La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è un disturbo comune che colpisce circa l’11% della popolazione mondiale.
Questo disturbo funzionale intestinale è definito dalla presenza di dolore addominale ricorrente associato alla defecazione o ad un cambiamento delle abitudini intestinali. Una diagnosi positiva di IBS viene effettuata sulla base dell’anamnesi dei sintomi utilizzando i criteri di Roma IV, con una necessità minima di test diagnostici.
Sulla base di questi criteri, i pazienti con IBS possono essere raggruppati in uno dei quattro sottotipi: IBS con costipazione predominante, IBS con diarrea predominante (IBS-D), IBS mista, dove i modelli di feci variano dalla stitichezza alla diarrea, o IBS. Non qualificato. L’IBS-D rappresenta circa un terzo di tutti i casi. Oltre ai sintomi principali dell’IBS-D, che includono diarrea e dolore addominale, ci sono molti altri sintomi, tra cui l’urgenza fecale e il gonfiore.
I pazienti con IBS riferiscono un impatto significativo sulla produttività lavorativa, sulla gestione del tempo e sulla partecipazione alle attività sociali a causa dei loro sintomi. L’IBS è anche associato a condizioni di comorbidità come ansia, stress e depressione.
Si ritiene che la patogenesi dell’IBS sia multifattoriale e coinvolga, tra gli altri fattori, ipersensibilità viscerale, motilità intestinale anormale e disregolazione dell’asse intestino-cervello. I potenziali fattori eziologici più recenti includono la disbiosi della microflora intestinale e la proliferazione batterica dell’intestino tenue (SIBO), che può anche causare dolore o disagio addominale, gonfiore, flatulenza e feci molli.
È stato dimostrato che il trattamento antibiotico allevia i sintomi associati alla SBID e all’IBS, inclusi dolore addominale, gonfiore e diarrea. La SBID viene spesso diagnosticata utilizzando il test dell’idrogeno esalato, per il quale attualmente manca una standardizzazione sia nei substrati utilizzati che nella preparazione e nelle prestazioni del test, portando a variabilità nell’incidenza segnalata della condizione.
Attualmente, le opzioni terapeutiche sono limitate per i pazienti affetti da IBS-D e la natura eterogenea di questa condizione rappresenta una sfida nella gestione dell’ampia gamma di sintomi osservati. Le linee guida recentemente pubblicate dalla Canadian Association of Gastroenterology (ACG) evidenziano che i pazienti con IBS possono trarre beneficio da un approccio personalizzato e su più fronti, comprese modifiche della dieta e terapie psicologiche e farmacologiche.
L’obiettivo di questa revisione è descrivere le opzioni terapeutiche disponibili e future per l’IBS-D in Canada, con particolare attenzione a eluxadolina e rifaximina, due recenti aggiunte all’armamentario dell’IBS-D.
| Revisione delle opzioni di trattamento |
Il trattamento dei sintomi dell’IBS-D comporta modifiche dello stile di vita e della dieta, terapie da banco e prescrizione di farmaci. Non esiste un protocollo di trattamento standard per l’IBS-D. Molti regimi terapeutici sono associati a un controllo inadeguato dei sintomi dell’IBS, che può portare a un cambiamento del trattamento, all’interruzione o all’uso di terapie concomitanti.
| Modifiche dello stile di vita/dieta |
Le modifiche allo stile di vita che possono migliorare i sintomi dell’IBS includono l’esercizio fisico, la riduzione dello stress e la risoluzione dei problemi del sonno. Le modifiche dietetiche includono l’integrazione di fibre solubili e la restrizione di oligosaccaridi, disaccaridi, monosaccaridi e polioli fermentabili (OFDMP).
Una meta-analisi ha rilevato che una dieta a basso contenuto di OFDMP era associata a una riduzione dei sintomi globali dell’IBS rispetto a una dieta di controllo. Tuttavia, poiché i dettagli di una dieta a basso contenuto di OFDMP sono facilmente disponibili su Internet, la maggior parte di questi studi sono stati classificati come in cieco. Nei due studi ritenuti con livelli adeguati di cieco, la dieta a basso contenuto di OFDMP non ha mostrato alcun beneficio rispetto a una dieta alternativa.
| Terapie esistenti |
> Terapie psicologiche. L’IBS-D è associato ad un elevato carico di malattia e ad una bassa qualità della vita, che possono essere affrontati con interventi psicologici. L’invio al trattamento psicologico può essere raccomandato come parte di un approccio multidisciplinare alla gestione dei sintomi dell’IBS. Le prove suggeriscono che le terapie psicologiche, in particolare le terapie cognitivo comportamentali e l’ipnoterapia, possono essere efficaci nel trattamento dei sintomi dell’IBS.
> Terapie senza prescrizione. Le terapie da banco per il trattamento dell’IBS-D includono loperamide, probiotici e olio di menta piperita. La loperamide riduce il transito del colon, l’urgenza e la consistenza delle feci nei pazienti con IBS. Tuttavia, la qualità complessiva delle prove sull’uso della loperamide nel trattamento dell’IBS è “molto bassa”. Le linee guida ACG suggeriscono inoltre che, sebbene la loperamide sia un efficace antidiarroico, non ci sono prove sufficienti per raccomandarla per alleviare i sintomi complessivi dell’IBS.
I probiotici sono microrganismi vivi che possono fornire benefici per la salute. I probiotici sembrano efficaci nel ridurre i punteggi globali dei sintomi dell’IBS o i punteggi del dolore addominale, del gonfiore e della flatulenza, sebbene anche la qualità delle prove sia considerata “bassa”, in particolare a causa della significativa eterogeneità tra gli studi e l’uso dei probiotici. diversi probiotici tra gli studi.
L’olio di menta piperita è un intervento relativamente a basso costo che ha dimostrato risultati costantemente favorevoli nel miglioramento dei sintomi dell’IBS e le linee guida ACG suggeriscono condizionatamente di offrire olio di menta piperita come opzione di trattamento.
| Terapie prescritte off-label |
Diverse terapie su prescrizione vengono utilizzate off-label per il trattamento dell’IBS-D, inclusi i sequestranti degli acidi biliari e gli antidepressivi triciclici. La diarrea degli acidi biliari può verificarsi fino a un terzo dei pazienti con IBS-D ed è stato segnalato che i sequestranti degli acidi biliari migliorano la consistenza delle feci.
Gli antidepressivi triciclici sono utilizzati anche off-label per trattare i sintomi dell’IBS-D e una recente meta-analisi ha dimostrato che possono rallentare il transito intestinale, migliorare i sintomi complessivi dell’IBS e ridurre il dolore. Le linee guida ACG raccomandano di offrire antidepressivi triciclici a basse dosi per migliorare i sintomi dell’IBS.
Gli antispastici sono utilizzati off-label nel trattamento dell’IBS sulla base della teoria che gli spasmi della muscolatura liscia nell’intestino possono contribuire ai sintomi dell’IBS, in particolare dolore addominale o crampi. Gli effetti dei singoli agenti sono difficili da interpretare dato il numero limitato di studi completati a causa del gran numero di antispastici disponibili.
| Terapie di prescrizione approvate |
Recentemente, in Canada, sono entrate nel mercato due nuove opzioni terapeutiche per il trattamento dell’IBS-D. Eluxadolina è un nuovo agonista dei recettori µ e κ degli oppioidi e un antagonista dei recettori δ degli oppioidi somministrato per via orale due volte al giorno alla dose di 100 mg. L’ACG ha formulato un suggerimento condizionale a favore di eluxadolina per il trattamento dei sintomi dell’IBS-D.
La rifaximina è un antibiotico ad ampio spettro minimamente assorbito derivato dalla rifamicina somministrata per via orale tre volte al giorno alla dose di 550 mg per un totale di 14 giorni. Le linee guida ACG recentemente aggiornate non forniscono raccomandazioni (né a favore né contro) l’offerta di un ciclo di terapia con rifaximina ai pazienti con IBS-D.
| Eluxadolina |
Prove di fase 2 e 3
Uno studio di fase 2 ha arruolato 807 pazienti che soddisfacevano i criteri Roma III per IBS-D e sono stati randomizzati a ricevere placebo o eluxadolina 5, 25, 100 o 200 mg due volte al giorno per 12 settimane. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con eluxadolina 25 mg o 200 mg ha soddisfatto i criteri di risposta compositi primari alla settimana 4 e alla settimana 12 rispetto al placebo. Dopo 12 settimane, i pazienti trattati con eluxadolina 100 mg o 200 mg hanno riportato miglioramenti maggiori nella frequenza delle feci, nell’urgenza, nei punteggi globali dei sintomi dell’IBS, nei punteggi di gravità dell’IBS, nel sollievo adeguato e nei punteggi della qualità della vita.
Due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo hanno incluso 2.428 pazienti con IBS-D che soddisfacevano i criteri di Roma III per ricevere placebo o eluxadolina 75 o 100 mg due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia di entrambi gli studi era un miglioramento simultaneo sia del dolore addominale che della consistenza delle feci, valutato a 12 e 26 settimane di trattamento. I dati hanno dimostrato che una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo eluxadolina aveva una risposta composita rispetto al gruppo placebo. I miglioramenti dei sintomi erano evidenti nella prima settimana di trattamento nei pazienti trattati con eluxadolina e si sono mantenuti per tutto il periodo di trattamento di 26 settimane.
Una percentuale significativamente più elevata di pazienti trattati con una delle due dosi di eluxadolina ha risposto in termini di consistenza delle feci alla settimana 12. Eluxadolina si è rivelata efficace anche in termini di numero di giorni senza urgenza, frequenza e gonfiore, con una riduzione significativa di questi risultati rispetto al placebo. Una percentuale maggiore di pazienti trattati con eluxadolina ha risposto ai sintomi complessivi dell’IBS e una percentuale significativamente maggiore di pazienti ha risposto adeguatamente al sollievo in entrambi gli studi clinici di fase 3. Eluxadolina ha dimostrato efficacia fin dalla prima settimana di trattamento e una risposta prolungata fino a 6 mesi.
| Sperimentazione di fase 4 |
L’efficacia e la sicurezza di eluxadolina sono state valutate in uno studio di fase 4 in pazienti affetti da IBS-D che riferivano un controllo inadeguato dei sintomi con una precedente loperamide. Una percentuale significativamente più elevata di pazienti con eluxadolina ha raggiunto l’endpoint composito primario di risposta rispetto al placebo.
| Sicurezza |
Eluxadolina è stata ben tollerata negli studi clinici. Gli eventi avversi (EA) più comuni sono stati costipazione, dolore addominale e nausea. La pancreatite è stato l’evento avverso grave (SAE) segnalato più frequentemente tra i pazienti trattati con eluxadolina; tuttavia, l’incidenza complessiva è stata bassa (0,4% dei pazienti trattati con eluxadolina).
Sono stati segnalati dieci eventi compatibili con spasmo dello sfintere di Oddi in pazienti trattati con eluxadolina e sette eventi di pancreatite, tutti definiti come lievi, e tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento. Nello studio di fase 4 non sono stati segnalati casi di spasmo dello sfintere di Oddi o di pancreatite. L’eluxadolina è controindicata nei pazienti senza colecisti o in coloro che consumano più di 3 bevande alcoliche al giorno. I pazienti devono evitare il consumo eccessivo di alcol durante il trattamento con eluxadolina.
È stato segnalato che eluxadolina interagisce con la ciclosporina, forti inibitori del CYP e farmaci che causano stitichezza. L’incidenza di eventi avversi potenzialmente correlati all’abuso (ad es. vertigini, affaticamento, ansia, ecc.) è stata simile tra il gruppo placebo, i gruppi di trattamento con eluxadolina 75 mg ed eluxadolina 100 mg e, utilizzando la scala soggettiva di astinenza da oppioidi, c’era evidenza minima di sintomi di astinenza e nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento in termini di punteggi di astinenza.
| Rifaximina |
Prove di fase 2 e 3
In uno studio clinico di fase 2, 87 pazienti che soddisfacevano i criteri Roma I per l’IBS sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere rifaximina 400 mg tre volte al giorno o placebo per 10 giorni e sono stati seguiti per 10 settimane dopo il trattamento. La rifaximina ha prodotto miglioramenti maggiori nei sintomi dell’IBS rispetto al placebo durante il follow-up di 10 settimane.
In 2 studi di fase 5 in doppio cieco, controllati con placebo, 1260 pazienti con IBS senza costipazione sono stati assegnati in modo casuale a rifaximina 550 mg o placebo tre volte al giorno per 2 settimane e sono stati seguiti successivamente per 10 settimane.
I dati aggregati dei due studi hanno dimostrato che un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina ha avuto un adeguato sollievo dai sintomi globali dell’IBS durante le prime 4 settimane dopo il trattamento e ha mantenuto questo sollievo per 2-12 settimane dopo il trattamento. Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo rifaximina ha avuto un adeguato sollievo dal gonfiore, una risposta al dolore addominale e una risposta alla consistenza delle feci.
Per valutare la necessità di un ritrattamento con rifaximina per una risposta a lungo termine, uno studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, della durata di 51 settimane ha arruolato pazienti con IBS senza costipazione. I pazienti che inizialmente hanno risposto e successivamente hanno manifestato una ricaduta dei sintomi dell’IBS-D sono entrati nella fase di trattamento in doppio cieco.
I pazienti sono stati randomizzati a ricevere due cicli di trattamento ripetuti con rifaximina 550 mg o placebo tre volte al giorno per 14 giorni e sono stati seguiti per 4 settimane dopo ciascun trattamento, con una fase di osservazione senza trattamento di 6 settimane tra i cicli di trattamento. trattamento. La percentuale di pazienti che hanno risposto durante la fase di trattamento in doppio cieco è stata significativamente più elevata con la rifaximina rispetto al placebo. Anche le proporzioni di pazienti che hanno risposto al dolore addominale, che hanno risposto alla prevenzione delle recidive e che hanno risposto in modo duraturo sono state significativamente più elevate con il trattamento con rifaximina rispetto al placebo.
| Sicurezza |
I tassi di eventi avversi osservati durante gli studi clinici sono stati complessivamente bassi e simili tra i gruppi rifaximina e placebo. Gli eventi avversi più comuni con il trattamento con rifaximina includevano mal di testa, infezioni del tratto respiratorio superiore e nausea. L’incidenza degli eventi avversi correlati al farmaco, degli SAE e degli eventi avversi correlati alle infezioni è stata simile tra il gruppo placebo e il gruppo rifaximina nello studio clinico combinato di fase 2 e fase 3. La rifaximina dimostra interazioni farmacologiche minime e sono note solo quelle che interagiscono in modo significativo con la ciclosporina.
| Considerazioni sulla resistenza agli antibiotici |
La rifaximina viene somministrata per via orale tre volte al giorno alla dose di 550 mg per un totale di 14 giorni, con un massimo di due ritrattamenti per i pazienti che manifestano recidiva dei sintomi. Il trattamento con rifaximina non ha mostrato alcuna associazione con resistenza agli antibiotici clinicamente rilevante.
Sebbene i dati indichino che la rifaximina è efficace nei pazienti con IBS-D e IBS mista, il meccanismo d’azione dei suoi benefici è in gran parte sconosciuto e richiede ulteriori indagini. Sebbene sia stato dimostrato che brevi cicli di rifaximina non causano resistenza agli antibiotici, le rifamicine sono importanti per il trattamento di infezioni gravi e l’uso di un antibiotico per trattare un disturbo comune senza comprenderne il meccanismo d’azione sta sollevando preoccupazioni.
| Conclusioni |
L’IBS è un disturbo gastrointestinale diffuso, che influisce in modo significativo sulla qualità della vita dei pazienti. La presentazione eterogenea e la patogenesi multifattoriale dell’IBS-D richiedono un approccio individualizzato al trattamento dei sintomi dell’IBS-D. Eluxadolina e rifaximina sono due nuovi trattamenti per adulti affetti da IBS-D che mostrano efficacia e sicurezza.
