Il latte materno contiene varie sostanze bioattive tra cui ormoni, immunoglobuline, enzimi e fattori di crescita, oltre ai macro e micronutrienti.1
È stato suggerito che il latte materno sia un veicolo di comunicazione tra il sistema immunitario materno e quello infantile,2 fornendo non solo protezione passiva ma anche immunomodulazione attiva diretta.3
Il latte materno protegge i neonati dagli agenti patogeni attraverso un’azione diretta su molteplici sistemi fisiologici. Fattori bioattivi e immunologici regolano il sistema immunitario, metabolico e microbiologico del bambino.4
Le prove dimostrano che l’allattamento al seno protegge i bambini di tutti i gruppi socioeconomici secondo un modello di effetti protettivi dose/durata-risposta.4,5,6 Questa revisione riassume le componenti immunitarie e le proprietà immunologiche del latte materno e fornisce un aggiornamento sulle sue possibili implicazioni nell’allattamento al seno. popolazione.
> Adattamento immunologico postnatale
Nell’utero , il feto mostra tolleranza alle endotossine e ha un’immunità privilegiata.7 Durante il travaglio , la risposta prevalentemente T-helper 2 del feto si adatta a un modello immunitario più "adulto" con una maggiore risposta proinfiammatoria.7, 8
Poiché durante l’alimentazione con latte si incontrano antigeni microbici enterali , il sistema immunitario intestinale del neonato si sviluppa rapidamente.2 L’attivazione efficace del sistema immunitario è attentamente bilanciata con la tolleranza necessaria per consentire la colonizzazione del microbiota commensale nel neonato. 8
Permane una maggiore suscettibilità alle infezioni, in parte dovuta al sistema immunitario neonatale immaturo e anche alla necessità di evitare un’eccessiva risposta infiammatoria nell’ambiente postnatale. Questa infiammazione disregolata è ancora più pronunciata nei bambini prematuri. 7
Una risposta infiammatoria prolungata è stata implicata in esiti anormali dello sviluppo neurologico nei neonati prematuri.7,9 Esempi di ciò includono esiti neurologici avversi a seguito di sepsi, enterocolite necrotizzante (NEC) e persino infezioni da stafilococco coagulasi-negative (NEC) (in precedenza ritenute fossero commensali cutanei che hanno causato la contaminazione del campione di sangue).7
È stato scoperto che il latte materno protegge dalla sepsi a esordio tardivo causata da CoNS10. L’incidenza della leucomalacia periventricolare, causa di compromissione dello sviluppo neurologico, è potenzialmente inferiore nei neonati allattati al seno rispetto ai neonati allattati con latte artificiale. undici
> Proprietà immunologiche
Gli ingredienti immunitari e non immunitari presenti nel latte materno promuovono lo sviluppo del sistema immunitario del bambino regolando l’equilibrio tra tolleranza e risposta infiammatoria.
Tutti i componenti immunologici del latte materno, ad eccezione delle immunoglobuline (Ig) G, sono presenti in concentrazioni più elevate nel colostro rispetto al latte maturo.12
L’interazione tra questi componenti bioattivi con il microbioma intestinale attenua le risposte infiammatorie nei bambini e migliora la salute intestinale. 13
> Immunoglobuline
Nel primo periodo postnatale, il sistema immunitario intestinale neonatale è immaturo e fa affidamento su anticorpi materni acquisiti passivamente, in particolare sull’immunoglobulina secretoria A (sIgA). 13 Nei neonati prematuri, il latte materno è la fonte predominante di sIgA nel primo mese dopo la nascita.14
Gli anticorpi IgG e IgM sono presenti anche nel latte materno e forniscono protezione al neonato, ma sono presenti in concentrazioni molto inferiori.12 La produzione di sIgA da parte dell’intestino del neonato viene gradualmente stimolata dal microbiota intestinale, in coincidenza con una riduzione di sIgA. nel latte materno.2 La sIgA contribuisce alla regolazione della tolleranza alla risposta immunitaria nell’intestino del neonato. 2
> Citochine
Le citochine sono polipeptidi pluripotenti che modulano il sistema immunitario legandosi a specifici recettori cellulari.3 Sebbene la ghiandola mammaria sia la principale fonte di queste citochine, i leucociti nel latte materno sono in grado di produrre citochine in modo indipendente.2, 3
Possono essere divisi in 2 gruppi, quelli che proteggono dalle infezioni promuovendo l’infiammazione e quelli che la riducono.15 Si ritiene che superino il ritardo nella maturazione del sistema immunitario neonatale stimolando l’attività immunitaria mentre attraversano la barriera intestinale del neonato. .15
Il contenuto di citochine nel latte materno è influenzato dalle diverse fasi dell’allattamento al seno, dall’età gestazionale, dalle infezioni, dall’etnia, dalla dieta e dal fumo.16 Le citochine derivate dagli adipociti, le adipochine, esercitano effetti di programmazione metabolica a lungo termine modificando il peso e la massa corporea magra in neonati.17
> Fattori di crescita e ormoni
Il latte materno contiene molti ormoni e fattori di crescita tra cui lattoferrina, fattore di crescita epidermico, nucleotidi, insulina, prolattina, cortisolo, ormoni tiroidei, leptina ed eritropoietina.1,2,13,15.18
Il latte materno è la principale fonte di fattore di crescita epidermico (EGF) e di fattore di crescita simile all’EGF legante l’eparina, che sono cruciali nella rigenerazione e riparazione dell’epitelio intestinale.19
Il latte prematuro contiene livelli più elevati di EGF rispetto al latte a termine, il che potrebbe in parte spiegare perché il latte materno ha un effetto protettivo contro i NEC in questa popolazione.19 Le cellule staminali del latte umano rilasciano il fattore di crescita degli epatociti, che promuove l’organogenesi nel neonato.20
> Lattoferrina
La lattoferrina è la principale proteina del siero di latte contenuta in tutto il latte dei mammiferi ed è un componente chiave della risposta innata dei mammiferi alle infezioni.
La lattoferrina ha ampie azioni antimicrobiche e antinfiammatorie e ha proprietà prebiotiche, creando un ambiente enterico per la crescita di batteri benefici e riducendo la colonizzazione da parte di specie patogene.21
Non è noto il motivo per cui la lattoferrina endogena nel latte materno eserciti effetti diversi rispetto all’integrazione di lattoferrina esogena nei neonati. Tuttavia, l’integrazione di lattoferrina bovina non riduce la mortalità o la morbilità significativa nei neonati prematuri.22,23
La lattoferrina lavora insieme al lisozima per esercitare un effetto antibatterico degradando le pareti esterne dei batteri. 13
> Nucleotidi e acidi grassi
Sebbene questi costituiscano frazioni relativamente piccole del latte materno, è stato riportato che sia i nucleotidi che gli acidi grassi contribuiscono allo sviluppo immunitario neonatale.
I nucleotidi hanno effetti benefici sull’immunità delle mucose nei modelli animali e possono consentire l’attivazione dei macrofagi attraverso la produzione di fattori immunomodulatori.2
> Cellule e vescicole extracellulari
Il latte materno contiene cellule vive, comprese le cellule staminali umane derivate dal latte materno (hBSC), progenitori epiteliali, cellule epiteliali mature e leucociti.24, 25
La principale componente cellulare del latte maturo è costituita da cellule di natura epiteliale derivate dalla ghiandola mammaria, in particolare lattociti e cellule mioepiteliali.24
Nel latte maturo i leucociti rappresentano circa il 2% della componente cellulare. Al contrario, i leucociti comprendono fino al 70% della componente cellulare del colostro24 e fino al 94% in risposta a un’infezione del neonato o della madre.12, 26 La composizione dei leucociti in base al sottotipo varia, ma i macrofagi e i neutrofili costituiscono una quota maggiore proporzione rispetto ai linfociti.2
Si ritiene che i leucociti mediano l’immunità attiva e sviluppano l’immunocompetenza nel neonato mediante fagocitosi, secrezione di citochine e immunoglobuline e presentazione di antigeni, oltre a proteggere la ghiandola mammaria dalle infezioni.2, 12, 27
L’immunomodulazione dei leucociti avviene all’interno del tratto gastrointestinale del neonato e, a distanza, in altri tessuti dopo il trasferimento nella circolazione sistemica del neonato.12,26 Non è chiaro il motivo per cui i tassi di infezioni sintomatiche da virus dell’immunodeficienza umana e da citomegalovirus siano molto bassi nei neonati allattati esclusivamente al seno, anche con madri infette.12
Un’ipotesi è che la presenza di agenti antivirali nel latte materno fornisca protezione e controllo virologico.28 Non è chiaro come le infezioni infantili portino ad un aumento del contenuto di leucociti nel latte materno.
Una risposta immunitaria locale può derivare da un flusso invertito di latte durante l’alimentazione, contenente saliva infantile.12,29 Ciò può portare a un ciclo dinamico di batteri all’interno della diade madre-bambino, influenzando la popolazione batterica dinamica e diversificata presente nel latte materno e nel bambino. microbioma.1, 29
Nei modelli animali, le cellule staminali del latte materno sono state rilevate nel sangue e nel cervello della prole in allattamento e differenziate in tipi di cellule neuronali e gliali all’interno del cervello.30 Durante la gravidanza e l’allattamento, le hBSc rigenerano attivamente la ghiandola mammaria.12 Oltre alle cellule, vescicole extracellulari sono rilevabili nel latte materno e trasportano esosomi e proteine che svolgono un ruolo nella segnalazione cellulare.1
> Glicobioma del latte umano
I glicani del latte comprendono oligosaccaridi del latte umano (HMO), glicoproteine e glicolipidi, che insieme formano il glicobioma del latte.
Gli HMO modulano attivamente il microbiota intestinale e conferiscono protezione contro le malattie infettive agendo come prebiotici che selezionano per la crescita di batteri benefici.31 Uno di questi generi è Bifidobacterium, che viene comunemente osservato nei neonati allattati al seno.32 HMO di piccola massa, sono abbondanti a livello all’inizio del ciclo di allattamento e vengono consumati preferenzialmente da ceppi di Bifidobacterium longum subsp Infantis. 32
Gli oligosaccaridi solubili del latte sono presenti in grandi quantità nel latte materno (da 5 a 23 g/L) e sono il terzo componente solido più grande dopo il lattosio e i lipidi.33 La composizione degli HMO varia tra le madri ed è parzialmente determinata dal genotipo del secretore materno. (FUT2) 34 Si stima che tra il 20% e il 25% della popolazione sia omozigote per l’allele non secretivo; il restante 75%-80% sono secretori.35
Il latte materno delle madri secretrici contiene α1-2 fucosilati, che sono quasi completamente assenti nel latte delle madri non secernenti.34, 35 Si ritiene che lo stato secretorio materno influenzi il sistema immunitario del bambino attraverso il microbiota intestinale. .4, 32 Inoltre, lo stato secretorio degli stessi neonati prematuri è associato alla sopravvivenza. 36
Una parte degli HMO viene assorbita dall’intestino del bambino nella circolazione ed escreta nelle urine. 37 Si ritiene che gli HMO influenzino direttamente il microbioma intestinale del neonato riducendo l’adesione dei batteri patogeni e fungendo da fonte nutritiva, come i prebiotici, per il microbioma stesso perché rimangono in gran parte non digeriti dal neonato.1, 34
È noto che gli oligosaccaridi sialilati migliorano la funzione della barriera intestinale e potenzialmente migliorano l’assorbimento dei nutrienti.38
Nei neonati molto bassi di 6 mesi, è stato riscontrato che i campioni di latte materno corrispondenti contenevano quantità inferiori di HMO sialilati.38 I modelli preclinici hanno indicato una relazione causale microbiota-dipendente tra l’oligosaccaride sialilato del latte bovino e gli effetti benefici sulla crescita, poiché tali effetti non sono presenti. sulla crescita sono stati osservati in un modello animale privo di germi. 38
| Costituzione del microbioma intestinale |
La prima fonte di colonizzatori intestinali infantili è il microbiota materno, trasferito durante la nascita, l’allattamento al seno e il contatto con la pelle.39 Si stima che i bambini allattati al seno ingeriscano circa 800.000 batteri al giorno attraverso il latte materno. 1
Si ritiene che il microbioma intestinale neonatale, l’intera popolazione di microrganismi intestinali inclusi batteri, virus e parassiti, sia influenzato dall’interazione sinergica tra il microbioma intestinale infantile, i microbi del latte umano e gli HMO. 1, 39
Il microbiota intestinale può essere considerato un organo metabolico, la cui attività è modulata dai componenti bioattivi del latte materno. È responsabile della modulazione del sistema immunitario infantile attraverso questa attività metabolica.4
Un microbioma intestinale immaturo, chiamato disbiosi , è associato all’esposizione agli antibiotici, al parto cesareo, all’alimentazione artificiale e alle malattie diarroiche.39
Nelle prime settimane dopo la nascita, gli Enterobaceria costituiscono la percentuale maggiore del microbioma, seguito da un periodo di cambiamento dinamico nel microbiota, che è sensibile alla fonte di nutrimento.39 Il latte materno porta a una maggiore diversità sia nel microbioma che nel bambino. glicobioma.32, 39
Le specie benefiche di Bifidobacterium dominano come risultato di molteplici meccanismi: gli HMO funzionano come recettori esca nei siti di attacco epiteliale per prevenire la colonizzazione di agenti patogeni e promuovere il Bifidobacterium; La proteolisi della proteina del latte K-caseina produce un altro recettore esca, il glicomacropeptide; la proteolisi della lattoferrina produce lattoferricina antimicrobica; e le citochine e le Igs A mediano la morte degli agenti patogeni.4 A 2 anni di età, il microbioma intestinale è molto diversificato e simile a quello di un adulto.39
| Asse cerebrale immunitario sano |
Il percorso stress-microbioma-immunità rimane poco compreso. Nei modelli murini, eventi stressanti durante la gravidanza e l’allattamento portano ad un’alterazione del microbiota intestinale nella prole.
I bambini nati da madri depresse hanno IgA fecali inferiori, nonostante l’allattamento al seno.40
La causa di ciò è sconosciuta. Tuttavia, i bambini esposti ad elevato disagio materno durante la gravidanza mostrano una riduzione dei batteri dell’acido lattico nei primi anni di vita.41 Tali batteri stimolano la produzione di IgA intestinale e migliorano l’integrità del rivestimento intestinale. 42
| Implicazioni cliniche |
> Infiammazione intestinale
La NEC è un esempio di infiammazione intestinale estrema. Le prove attuali suggeriscono che la NEC è un processo multifattoriale costituito da un sistema immunitario neonatale immaturo, un’alterazione del microbioma con conseguente crescita eccessiva di batteri patogeni e una risposta infiammatoria esagerata che porta alla necrosi dell’intestino.43, 44, 45, 46 La NEC colpisce principalmente neonati molto prematuri.47
Sebbene i tassi varino a livello internazionale, si stima che la NEC si verifichi nel 7% dei neonati prima delle 32 settimane di gestazione completa e nel 22% dei bambini con peso alla nascita estremamente basso.48
Sebbene non del tutto compreso, si ritiene che il percorso NEC nei neonati prematuri sia il risultato di una maggiore immaturità intestinale, disbiosi microbica, di un sistema immunitario immaturo e di una cascata infiammatoria incontrollata.43, 45, 46
Alcuni autori hanno suggerito che la NEC nei neonati a termine abbia un diverso meccanismo fisiopatologico sottostante.49 L’alterazione del flusso sanguigno mesenterico con possibile danno da riperfusione ipossico-ischemica insieme all’alimentazione con latte non umano sono possibili fattori predisponenti allo sviluppo della NEC. nei neonati a termine.50, 51
Il termine NEC è associato a cardiopatie congenite, ipossia perinatale, ipotensione, sepsi, malattie respiratorie e sindrome di astinenza neonatale. 50, 51, 52 La NEC è associata a esiti avversi, tra cui mortalità, infezioni, scarsa crescita, insufficienza intestinale e ritardo dello sviluppo neurologico.53 Un numero maggiore di bambini sopravvive alla nascita pretermine estrema, portando ad un aumento del numero di bambini a rischio di sviluppare NEC. 53
Non è chiaro il motivo per cui i neonati allattati al seno abbiano un rischio ridotto di NEC, 54, 55, 56, 57 con un’associazione dose-correlata tra l’alimentazione con latte materno e un ridotto rischio di NEC. 55, 58, 59
Proporzioni più elevate di assunzione di latte materno sono associate a una ridotta infiammazione intestinale. 60 Una riduzione del tasso di sepsi è stata osservata nei neonati con peso alla nascita molto basso, nei neonati che avevano ricevuto almeno 50 ml/kg al giorno di latte materno nel primo mese dopo la nascita.59
Rispetto al latte artificiale bovino, si ritiene che il latte materno riduca il rischio di NEC abbassando il pH gastrico e migliorando la motilità intestinale.14 Si ritiene che la maturazione immunitaria sia aumentata da IgA, lattoferrina e HMO, con conseguente riduzione della disbiosi microbica. 14
È stato dimostrato che le IgA nel latte materno proteggono dallo sviluppo di NEC nei neonati prematuri.14 Nel complesso, questa protezione è probabilmente il risultato di molteplici componenti bioattivi che attenuano l’infiammazione, in particolare nei neonati pretermine.13, 14, 46, 61
Diverse revisioni Cochrane sui metodi di alimentazione infantile e sulla loro associazione con la NEC includevano neonati che ricevevano latte materno. L’uso del latte artificiale rispetto al latte materno donato per l’alimentazione di neonati prematuri o con basso peso alla nascita è stato valutato in 12 studi completati che hanno coinvolto 1.871 neonati.
Gli autori hanno suggerito che l’alimentazione artificiale raddoppia quasi il rischio di sviluppare NEC.56 L’incidenza della NEC nei neonati a termine può essere ridotta identificando i neonati a più alto rischio e utilizzando l’allattamento al seno quando possibile. 51
> Malattia atopica
Sembra che l’allattamento al seno protegga i neonati dallo sviluppo di malattie atopiche, in particolare nei neonati con una storia familiare di atopia.62 L’allattamento al seno offre protezione contro la dermatite atopica, il respiro sibilante/asma, la rinite allergica e l’allergia alle proteine del latte vaccino. . 2, 16, 62
Si consiglia l’allattamento esclusivo al seno fino ai 4 mesi di età per ridurre le malattie allergiche. 63 Sebbene il meccanismo non sia chiaro, alti livelli di IgA, alcune citochine e HMO sono associati alla protezione anti-allergia nei neonati, probabilmente attraverso lo sviluppo del microbioma.2, 16
La protezione contro le malattie allergiche può anche essere rafforzata da questi componenti bioattivi immunostimolanti presenti nel latte materno. (sedici)
| Conclusione |
Il latte materno è una miscela estremamente complessa di componenti interagenti, la cui composizione varia tra le madri che allattano e durante il periodo dell’allattamento. La nostra comprensione degli effetti di ciascun componente è ancora agli inizi.
L’interrelazione tra la composizione del latte umano e la successiva immunomodulazione neonatale e il microbiota rimane sfuggente. L’allattamento al seno ha implicazioni cliniche ad ampio raggio, molte delle quali non sono ancora del tutto comprese.
Si ritiene sempre più che l’educazione del sistema immunitario neonatale attraverso il latte materno abbia implicazioni critiche per tutta la vita sui modelli di malattia degli adulti.
