| Einführung |
Muttermilch enthält zusätzlich zu ihren Makro- und Mikronährstoffen verschiedene bioaktive Substanzen, darunter Hormone, Immunglobuline, Enzyme und Wachstumsfaktoren.1
Es wurde vermutet, dass Muttermilch ein Kommunikationsmittel zwischen dem mütterlichen und dem kindlichen Immunsystem ist2 und nicht nur passiven Schutz, sondern auch direkte aktive Immunmodulation bietet.3
Muttermilch schützt Neugeborene vor Krankheitserregern, indem sie direkt auf mehrere physiologische Systeme einwirkt. Bioaktive und immunologische Faktoren regulieren das Immun-, Stoffwechsel- und mikrobiologische System des Babys.4
Es gibt Hinweise darauf, dass das Stillen Säuglinge aller sozioökonomischen Gruppen in einem Dosis-/Dauer-Wirkungs-Muster schützender Wirkungen schützt.4,5,6 Diese Übersicht fasst die Immunkomponenten und immunologischen Eigenschaften der Muttermilch zusammen und bietet einen Überblick über ihre möglichen Auswirkungen auf Neugeborene Bevölkerung.
> Postnatale immunologische Anpassung
Im Uterus zeigt der Fötus eine Toleranz gegenüber Endotoxinen und verfügt über eine privilegierte Immunität.7 Während der Wehen passt sich die vorwiegend T-Helfer-2-Reaktion des Fötus an ein „erwachseneres“ Immunmuster mit einer verstärkten proinflammatorischen Reaktion an.7, 8
Da während der Milchfütterung auf enterale mikrobielle Antigene gestoßen wird, entwickelt sich das intestinale Immunsystem des Säuglings schnell.2 Die wirksame Aktivierung des Immunsystems wird sorgfältig mit der Toleranz abgewogen, die erforderlich ist, um die Kolonisierung der kommensalen Mikrobiota beim Neugeborenen zu ermöglichen. 8
Es besteht nach wie vor eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, was teilweise auf das unausgereifte Immunsystem des Neugeborenen und auch auf die Notwendigkeit zurückzuführen ist, eine übermäßige Entzündungsreaktion auf die postnatale Umgebung zu vermeiden. Diese fehlregulierte Entzündung ist bei Frühgeborenen noch stärker ausgeprägt. 7
Eine anhaltende Entzündungsreaktion wurde mit abnormalen neurologischen Entwicklungsergebnissen bei Frühgeborenen in Verbindung gebracht.7,9 Beispiele hierfür sind ungünstige neurologische Folgen nach Sepsis, nekrotisierende Enterokolitis (NEC) und sogar Infektionen mit Koagulase-negativen Staphylokokken (NEC) (früher angenommen, dass dies der Fall ist). Hautkommentare, die eine Kontamination der Blutprobe verursachten).7
Es wurde festgestellt, dass Muttermilch vor einer durch CoNS10 verursachten Spätsepsis schützt. Die Inzidenz periventrikulärer Leukomalazie, einer Ursache für neurologische Entwicklungsstörungen, ist bei gestillten Säuglingen potenziell geringer als bei Säuglingen, die mit Säuglingsnahrung ernährt werden. elf
> Immunologische Eigenschaften
Die immunologischen und nichtimmunologischen Inhaltsstoffe in der Muttermilch fördern die Entwicklung des Immunsystems des Säuglings und regulieren gleichzeitig das Gleichgewicht zwischen Toleranz und Entzündungsreaktion.
Alle immunologischen Bestandteile der Muttermilch, mit Ausnahme des Immunglobulins (Ig) G, sind im Kolostrum in höheren Konzentrationen vorhanden als in der reifen Milch.12
Die Interaktion dieser bioaktiven Komponenten mit dem Darmmikrobiom schwächt Entzündungsreaktionen bei Babys und verbessert die Darmgesundheit. 13
> Immunglobuline
In der frühen postnatalen Phase ist das intestinale Immunsystem des Neugeborenen noch unreif und beruht auf passiv erworbenen mütterlichen Antikörpern, insbesondere sekretorischem Immunglobulin A (sIgA). 13 Bei Frühgeborenen ist Muttermilch im ersten Monat nach der Geburt die Hauptquelle für sIgA.14
IgG- und IgM-Antikörper sind auch in der Muttermilch vorhanden und schützen den Säugling, liegen jedoch in viel geringeren Konzentrationen vor.12 Die Produktion von sIgA im Darm des Säuglings wird durch die Darmmikrobiota allmählich stimuliert, was mit einer Verringerung von sIgA einhergeht in der Muttermilch.2 sIgA trägt zur Regulierung der Toleranz gegenüber der Immunantwort im Darm des Säuglings bei. 2
> Zytokine
Zytokine sind pluripotente Polypeptide, die das Immunsystem modulieren, indem sie an spezifische zelluläre Rezeptoren binden.3 Obwohl die Brustdrüse die Hauptquelle dieser Zytokine ist, sind Leukozyten in der Muttermilch in der Lage, selbstständig Zytokine zu produzieren.2, 3
Sie können in zwei Gruppen eingeteilt werden: solche, die vor Infektionen schützen, indem sie Entzündungen fördern, und solche, die diese verringern.15 Es wird angenommen, dass sie die Verzögerung der Reifung des neonatalen Immunsystems überwinden, indem sie die Immunaktivität stimulieren, wenn sie die Darmbarriere des Säuglings überwinden .15
Der Zytokingehalt der Muttermilch wird durch verschiedene Stillstadien, das Gestationsalter, Infektionen, die ethnische Zugehörigkeit, die Ernährung und das Rauchen beeinflusst.16 Von Adipozyten abgeleitete Zytokine, Adipokine, üben langfristig metabolische Programmiereffekte aus, indem sie Gewicht und fettfreie Körpermasse verändern Kleinkinder.17
> Wachstumsfaktoren und Hormone
Muttermilch enthält viele Hormone und Wachstumsfaktoren, darunter Lactoferrin, epidermalen Wachstumsfaktor, Nukleotide, Insulin, Prolaktin, Cortisol, Schilddrüsenhormone, Leptin und Erythropoetin.1,2,13,15.18
Muttermilch ist die Hauptquelle des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) und des heparinbindenden EGF-ähnlichen Wachstumsfaktors, die für die Regeneration und Reparatur des Darmepithels von entscheidender Bedeutung sind.19
Frühgeborene Milch enthält höhere Mengen an EGF als termingeborene Milch, was teilweise erklären könnte, warum Muttermilch in dieser Population eine schützende Wirkung gegen NEC hat.19 Menschliche Milchstammzellen setzen den Wachstumsfaktor von Hepatozyten frei, der die Organogenese beim Säugling fördert.20
> Lactoferrin
Lactoferrin ist das wichtigste Molkenprotein in der Milch aller Säugetiere und eine Schlüsselkomponente der angeborenen Reaktion von Säugetieren auf Infektionen.
Lactoferrin hat eine breite antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung und verfügt über präbiotische Eigenschaften, die eine enterale Umgebung für das Wachstum nützlicher Bakterien schaffen und die Besiedlung durch pathogene Arten reduzieren.21
Es ist nicht bekannt, warum endogenes Lactoferrin in der Muttermilch andere Wirkungen hat als eine exogene Lactoferrin-Supplementierung bei Säuglingen. Allerdings verringert die Ergänzung mit Rinderlactoferrin weder die Mortalität noch die signifikante Morbidität bei Frühgeborenen.22,23
Lactoferrin entfaltet zusammen mit Lysozym eine antibakterielle Wirkung, indem es die Außenwände von Bakterien abbaut. 13
> Nukleotide und Fettsäuren
Obwohl diese relativ kleine Anteile der Muttermilch ausmachen, wird berichtet, dass sowohl Nukleotide als auch Fettsäuren zur Immunentwicklung des Neugeborenen beitragen.
Nukleotide haben in Tiermodellen positive Auswirkungen auf die Schleimhautimmunität und können die Aktivierung von Makrophagen durch die Produktion immunmodulatorischer Faktoren ermöglichen.2
> Extrazelluläre Zellen und Vesikel
Muttermilch enthält lebende Zellen, darunter aus menschlicher Muttermilch gewonnene Stammzellen (hBSCs), epitheliale Vorläuferzellen, reife Epithelzellen und Leukozyten.24, 25
Der Hauptzellbestandteil der reifen Milch besteht aus Zellen epithelialer Natur, die aus der Brustdrüse stammen, insbesondere Laktozyten und Myoepithelzellen.24
In reifer Milch machen Leukozyten etwa 2 % des Zellbestandteils aus. Im Gegensatz dazu machen Leukozyten bis zu 70 % der zellulären Komponente im Kolostrum aus24 und bis zu 94 % als Reaktion auf eine Infektion des Säuglings oder der Mutter.12, 26 Die Zusammensetzung der Leukozyten je nach Subtyp variiert, aber Makrophagen und Neutrophile machen einen größeren Anteil aus Anteil als Lymphozyten.2
Es wird angenommen, dass Leukozyten eine aktive Immunität vermitteln und die Immunkompetenz des Säuglings durch Phagozytose, Sekretion von Zytokinen und Immunglobulinen sowie die Präsentation von Antigenen entwickeln und außerdem die Brustdrüse vor Infektionen schützen.2, 12, 27
Die Leukozyten-Immunmodulation erfolgt im Magen-Darm-Trakt des Säuglings und entfernt in anderen Geweben nach der Übertragung in den systemischen Kreislauf des Säuglings.12,26 Es ist unklar, warum die Raten symptomatischer Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus und dem Cytomegalievirus bei ausschließlich gestillten Säuglingen sehr niedrig sind. auch bei infizierten Müttern.12
Eine Hypothese ist, dass das Vorhandensein antiviraler Wirkstoffe in der Muttermilch Schutz und virologische Kontrolle bietet.28 Es ist unklar, wie Infektionen im Kindesalter zu einem Anstieg des Leukozytengehalts der Muttermilch führen.
Eine lokale Immunantwort kann aus einem umgekehrten Milchfluss während der Fütterung resultieren, der Säuglingsspeichel enthält.12,29 Dies kann zu einem dynamischen Bakterienkreislauf innerhalb der Mutter-Kind-Dyade führen und die dynamische und vielfältige Bakterienpopulation in der Muttermilch und beim Säugling beeinflussen Mikrobiom.1, 29
In Tiermodellen wurden Muttermilchstammzellen im Blut und Gehirn milchgebender Nachkommen nachgewiesen und im Gehirn in neuronale und gliale Zelltypen differenziert.30 Während der Schwangerschaft und Stillzeit regenerieren hBScs aktiv die Brustdrüse.12 Zusätzlich zu den Zellen Extrazelluläre Vesikel sind in der Muttermilch nachweisbar und tragen Exosomen und Proteine, die eine Rolle bei der Zellsignalisierung spielen.1
> Glykobiom der Muttermilch
Milchglykane umfassen menschliche Milcholigosaccharide (HMOs), Glykoproteine und Glykolipide, die zusammen das Milchglykobiom bilden.
HMOs modulieren aktiv die Darmmikrobiota und bieten Schutz vor Infektionskrankheiten, indem sie als Präbiotika fungieren, die das Wachstum nützlicher Bakterien selektieren.31 Eine solche Gattung ist Bifidobacterium, die häufig bei gestillten Säuglingen beobachtet wird.32 HMOs mit geringer Masse sind reichlich vorhanden zu Beginn des Laktationszyklus und werden bevorzugt von Stämmen des Bifidobacterium longum subsp. Infantis verzehrt. 32
Lösliche Milch-Oligosaccharide sind in großen Mengen in der Muttermilch vorhanden (5 bis 23 g/l) und stellen nach Laktose und Lipiden den drittgrößten festen Bestandteil dar.33 Die Zusammensetzung von HMO variiert zwischen den Müttern und wird teilweise durch den Genotyp des mütterlichen Sekretors bestimmt (FUT2) 34 Es wird geschätzt, dass zwischen 20 % und 25 % der Bevölkerung homozygot für das nicht-sekretorische Allel sind; die restlichen 75 % bis 80 % sind Sekretoren.35
Die Muttermilch sekretierender Mütter enthält fucosyliertes α1-2, das in der Milch nicht sekretierender Mütter fast vollständig fehlt.34, 35 Es wird angenommen, dass der sekretorische Zustand der Mutter über die Darmmikrobiota das Immunsystem des Säuglings beeinflusst. .4, 32 Darüber hinaus ist der sekretorische Status von Frühgeborenen selbst mit dem Überleben verbunden. 36
Ein Teil der HMOs wird aus dem Darm des Säuglings in den Kreislauf aufgenommen und mit dem Urin ausgeschieden. 37 Es wird angenommen, dass HMOs das Darmmikrobiom des Säuglings direkt beeinflussen, indem sie die Adhäsion pathogener Bakterien reduzieren und wie Präbiotika als Nahrungsquelle für das Mikrobiom selbst dienen, da sie vom Säugling weitgehend unverdaut bleiben.1, 34
Sialylierte Oligosaccharide verbessern bekanntermaßen die Barrierefunktion des Darms und verbessern möglicherweise die Nährstoffaufnahme.38
Bei 6 Monate alten, sehr kleinen Säuglingen wurde festgestellt, dass entsprechende Muttermilchproben geringere Mengen an sialylierten HMOs aufwiesen.38 Präklinische Modelle haben auf einen mikrobiotaabhängigen Kausalzusammenhang zwischen sialylierten Oligosacchariden aus Rindermilch und positiven Auswirkungen auf das Wachstum hingewiesen, da solche Effekte nicht vorhanden waren in einem keimfreien Tiermodell beobachtet. 38
| Aufbau des Darmmikrobioms |
Die früheste Quelle für Darmbesiedler bei Säuglingen ist die mütterliche Mikrobiota, die während der Geburt, beim Stillen und durch Hautkontakt übertragen wird.39 Schätzungen zufolge nehmen gestillte Babys täglich etwa 800.000 Bakterien über die Muttermilch auf. 1
Es wird angenommen, dass das neugeborene Darmmikrobiom, also die gesamte Population von Darmmikroorganismen einschließlich Bakterien, Viren und Parasiten, durch die synergistische Wechselwirkung zwischen dem kindlichen Darmmikrobiom, menschlichen Milchmikroben und HMOs beeinflusst wird. 1, 39
Die Darmmikrobiota kann als Stoffwechselorgan betrachtet werden, dessen Aktivität durch bioaktive Bestandteile der Muttermilch moduliert wird. Es ist für die Modulation des kindlichen Immunsystems durch diese Stoffwechselaktivität verantwortlich.4
Ein unreifes Darmmikrobiom, Dysbiose genannt , wird mit Antibiotika-Exposition, Kaiserschnitt-Entbindungen, Säuglingsnahrung und Durchfallerkrankungen in Verbindung gebracht.39
In den ersten Wochen nach der Geburt machen Enterobacerien den größten Anteil des Mikrobioms aus, gefolgt von einer Phase dynamischer Veränderungen in der Mikrobiota, die empfindlich auf die Nahrungsquelle reagiert.39 Muttermilch führt zu einer größeren Diversität sowohl im Mikrobiom als auch in der Muttermilch Glykobiom.32, 39
Nützliche Bifidobacterium-Arten dominieren aufgrund mehrerer Mechanismen: HMOs fungieren als Lockrezeptoren an epithelialen Bindungsstellen, um die Kolonisierung von Krankheitserregern zu verhindern und Bifidobacterium zu fördern; Durch die Proteolyse des Milchproteins K-Casein entsteht ein weiterer Lockrezeptor, das Glykomakropeptid; Proteolyse von Lactoferrin erzeugt antimikrobielles Lactoferricin; und Zytokine und Igs A vermitteln den Tod von Krankheitserregern.4 Im Alter von 2 Jahren ist das Darmmikrobiom sehr vielfältig und ähnelt dem eines Erwachsenen.39
| Gesunde Immunhirnachse |
Der Stress-Mikrobiom-Immunitätsweg ist nach wie vor kaum verstanden. In Mausmodellen führen Stressereignisse während der Schwangerschaft und Milchfütterung zu veränderten Darmmikrobiota bei den Nachkommen.
Babys von Müttern mit Depressionen haben trotz Stillen niedrigere IgA-Werte im Stuhl.40
Die Ursache hierfür ist unbekannt. Allerdings kommt es bei Säuglingen, die während der Schwangerschaft einer hohen mütterlichen Belastung ausgesetzt sind, im frühen Leben zu einem Rückgang der Milchsäurebakterien.41 Solche Bakterien stimulieren die IgA-Produktion im Darm und verbessern die Integrität der Darmschleimhaut. 42
| Klinische Implikationen |
> Darmentzündung
NEC ist ein Beispiel für eine extreme Darmentzündung. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass es sich bei NEC um einen multifaktoriellen Prozess handelt, der aus einem unreifen Immunsystem des Neugeborenen, einer Veränderung des Mikrobioms mit anschließendem Überwachstum pathogener Bakterien und einer übertriebenen Entzündungsreaktion besteht, die zu einer Nekrose des Darms führt.43, 44, 45, 46 NEC betrifft hauptsächlich sehr Frühgeborene.47
Obwohl die Raten international variieren, wird geschätzt, dass NEC bei bis zu 7 % der Neugeborenen vor der 32. Schwangerschaftswoche und bei bis zu 22 % der Babys mit extrem niedrigem Geburtsgewicht auftritt.48
Obwohl nicht vollständig geklärt, geht man davon aus, dass der NEC-Weg bei Frühgeborenen das Ergebnis einer erhöhten Darmunreife, einer mikrobiellen Dysbiose, eines unreifen Immunsystems und einer unkontrollierten Entzündungskaskade ist.43, 45, 46
Einige Autoren haben vorgeschlagen, dass NEC bei reifen Neugeborenen einen anderen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismus hat.49 Ein veränderter mesenterialer Blutfluss mit möglicher hypoxisch-ischämischer Reperfusionsschädigung sowie die Ernährung mit nichtmenschlicher Milch sind mögliche prädisponierende Faktoren für die Entwicklung von NEC. bei termingerechten Neugeborenen.50, 51
Der Begriff NEC wird mit angeborenen Herzfehlern, perinataler Hypoxie, Hypotonie, Sepsis, Atemwegserkrankungen und dem neonatalen Abstinenzsyndrom in Verbindung gebracht. 50, 51, 52 NEC ist mit unerwünschten Folgen verbunden, darunter Mortalität, Infektionen, schlechtes Wachstum, Darmversagen und neurologische Entwicklungsverzögerungen.53 Mehr Babys überleben extreme Frühgeburten, was zu einem Anstieg der Zahl der Babys führt, bei denen das Risiko besteht, an NEC zu erkranken. 53
Es ist nicht klar, warum gestillte Säuglinge ein geringeres NEC-Risiko haben, 54, 55, 56, 57, wobei ein dosisabhängiger Zusammenhang zwischen der Fütterung von Muttermilch und einem geringeren NEC-Risiko besteht. 55, 58, 59
Höhere Anteile der Muttermilchaufnahme gehen mit einer geringeren Darmentzündung einher. 60 Eine Verringerung der Sepsisrate wurde bei Säuglingen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht beobachtet, bei Säuglingen, die im ersten Monat nach der Geburt mindestens 50 ml/kg Muttermilch pro Tag erhielten.59
Es wird angenommen, dass Muttermilch im Vergleich zu Säuglingsnahrung aus Rindermilch das NEC-Risiko verringert, indem sie den Magen-pH-Wert senkt und die Darmmotilität verbessert.14 Es wird angenommen, dass die Immunreifung durch IgAs, Lactoferrin und HMOs beschleunigt wird, was zu einer Verringerung der mikrobiellen Dysbiose führt. 14
IgA in der Muttermilch schützt nachweislich vor der Entwicklung von NEC bei Frühgeborenen.14 Insgesamt ist dieser Schutz wahrscheinlich das Ergebnis mehrerer bioaktiver Komponenten, die Entzündungen abschwächen, insbesondere bei Frühgeborenen.13, 14, 46, 61
Mehrere Cochrane-Reviews zu Säuglingsernährungsmethoden und deren Zusammenhang mit NEC umfassten Säuglinge, die Muttermilch erhielten. Die Verwendung von Säuglingsnahrung im Vergleich zu gespendeter Muttermilch zur Ernährung von Frühgeborenen oder Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht wurde in 12 abgeschlossenen Studien mit 1.871 Säuglingen evaluiert.
Die Autoren schlugen vor, dass die Fütterung mit Säuglingsnahrung das Risiko, an NEC zu erkranken, fast verdoppelt.56 Die Inzidenz von NEC bei reifen Neugeborenen kann reduziert werden, indem Säuglinge mit dem höchsten Risiko identifiziert werden und, wenn möglich, auf die Fütterung mit Muttermilch zurückgegriffen wird. 51
> Atopische Erkrankung
Stillen scheint Säuglinge vor der Entwicklung atopischer Erkrankungen zu schützen, insbesondere bei Säuglingen mit atopischer Familienanamnese.62 Stillen bietet Schutz vor atopischer Dermatitis, Keuchen/Asthma, allergischer Rhinitis und Kuhmilcheiweißallergie. . 2, 16, 62
Um allergische Erkrankungen zu reduzieren, wird ausschließliches Stillen bis zum Alter von 4 Monaten empfohlen. 63 Obwohl der Mechanismus unklar ist, sind hohe IgA-, bestimmte Zytokin- und HMO-Spiegel mit einem antiallergischen Schutz bei Säuglingen verbunden, möglicherweise durch die Entwicklung des Mikrobioms.2, 16
Auch der Schutz vor allergischen Erkrankungen kann durch diese immunstimulierenden bioaktiven Bestandteile in der Muttermilch verstärkt werden. (sechzehn)
| Abschluss |
Muttermilch ist eine äußerst komplexe Mischung interagierender Komponenten, deren Zusammensetzung zwischen stillenden Müttern und während der Stillzeit variiert. Unser Verständnis der Wirkung der einzelnen Komponenten steckt noch in den Kinderschuhen.
Der Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der Muttermilch und der anschließenden neonatalen Immunmodulation und Mikrobiota ist weiterhin unklar. Stillen hat weitreichende klinische Auswirkungen, von denen viele noch nicht vollständig verstanden sind.
Es wird zunehmend davon ausgegangen, dass die Ausbildung des Immunsystems des Neugeborenen durch Muttermilch entscheidende lebenslange Auswirkungen auf Krankheitsmuster bei Erwachsenen hat.
