| 1. Introduzione |
> 1.1. Breve storia della scoperta di farmaci per i disturbi neuropsichiatrici
L’umanità utilizza da millenni sostanze psicoattive sia per svago che per alleviare la sofferenza.
Il primo neurolettico, la clorpromazina , fu introdotto nel 1952, seguito poco dopo dal primo antidepressivo triciclico, l’imipramina. Nel 1949 la Classificazione Statistica Internazionale delle Malattie (ICD) incluse per la prima volta una sezione sui disturbi mentali mentre il DSM-1 (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali) emerse per classificare accuratamente i disturbi psichiatrici. Questi progressi portarono a grandi miglioramenti nella percezione e nel trattamento dei disturbi mentali, ma né la classificazione né il trattamento erano basati sulla comprensione della causa biologica.
È importante ricordare che la maggior parte delle condizioni di salute mentale vengono ancora classificate, diagnosticate e trattate esclusivamente sulla base dei sintomi osservati. È ormai riconosciuto che molte malattie neuropsichiatriche condividono sintomi, rendendo difficile la comprensione dei meccanismi fisiopatologici.
Questa mancanza di comprensione delle cause fisiopatologiche fondamentali dei disturbi neuropsichiatrici è uno dei motivi del rallentamento nello sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento di queste condizioni.
L’emergere di nuovi modi per misurare l’attività cerebrale (ad esempio, la risonanza magnetica funzionale (fMRI), che registra il flusso sanguigno nelle aree funzionali del cervello, o l’elettroencefalogramma (EEG) per valutare i potenziali evocati del cervello) sta aprendo la porta a lo sviluppo di nuove ipotesi basate sulla comprensione del disturbo dei sistemi cerebrali e dei circuiti neurali in diverse condizioni di salute mentale.
Questa può essere la base di una nosologia migliorata per descrivere, classificare e diagnosticare i disturbi, guidare la prescrizione, stimolare la scoperta di nuovi farmaci, identificare e migliorare le categorie normative e aumentare l’efficacia degli studi clinici.
> 1.2. L’iniziativa RDOC
Alla luce delle limitazioni di cui sopra, nel 2009, l’Istituto Nazionale di Salute Mentale (NIMH) ha proposto un nuovo sistema di classificazione della ricerca: Criterion Domain of Research (CDoI). Lo spirito del CDoI è che i problemi complessi non possono essere risolti con soluzioni semplici e che i diversi livelli di complessità devono essere scomposti dai geni al comportamento, alle esperienze soggettive o persino ai paradigmi.
Questa classificazione si basa su dimensioni comportamentali osservabili e misure neurobiologiche per identificare componenti fondamentali che possono abbracciare più disturbi. Il quadro CDoI integra molti diversi livelli di dati al fine di classificare un disturbo mentale in base alla fisiopatologia e collegarlo più precisamente agli interventi per un dato individuo.
È chiaro che una serie di modalità di trattamento, compresi trattamenti farmaceutici e psicosociali o comportamentali, nonché dispositivi medici, hanno dimostrato di essere efficaci in un’ampia gamma di disturbi (ad esempio, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina per migliorare l’umore). dell’umore in molti disturbi categorici diversi o benzodiazepine per l’ansia in una varietà di disturbi DSM o ICD).
Il CDoI propone di concentrarsi su un problema clinico definendolo come un dominio o un costrutto (ad esempio, l’isolamento sociale) indipendentemente dalla diagnosi del DSM/ICD e arruolando i pazienti in studi clinici basati su ? nei deficit di quel meccanismo e non nella diagnosi DSM/ICD.
> 1.3. Progressi tecnici
Poiché vi è una crescente preoccupazione filosofica nel tentativo di “modellare” disturbi complessi come la schizofrenia e la depressione, l’avvento di tecnologie che consentono il monitoraggio fisiologico ad alta risoluzione offre un potenziale approccio alternativo. Questi approcci includono l’elettrofisiologia, l’imaging di strutture e funzioni e la neurochimica.
Pertanto, se si utilizzano tali tecniche e parametri, è possibile effettuare una descrizione quantitativa delle anomalie di aspetti specifici di un particolare disturbo. Alcuni esempi dei progressi osservati includono una migliore comprensione dell’applicazione delle tecnologie transgeniche, che inducono stati di malattie neurodegenerative utilizzando proteine, farmaci e trigger optogenetici clinicamente identici.
I progressi dell’ultimo decennio nella ricerca clinica sulla salute mentale sono numerosi:
1. In primo luogo, le tecniche di imaging cerebrale come la risonanza magnetica strutturale o funzionale (sRMI o fRMI) e l’EEG vengono ampiamente applicate. Ciò ci ha permesso di esaminare la struttura e l’attività del cervello per comprendere meglio il ruolo del cervello in condizioni e interventi che alterano la salute mentale.
2. In secondo luogo, l’approccio della biologia dei sistemi è diventato applicabile alla ricerca clinica sulla salute mentale. Ciò consente un’esplorazione più approfondita dei modelli di espressione genica, dell’epigenetica, della metabolomica e della proteomica e delle loro interazioni su scala più ampia, nonché della loro relazione con le condizioni di salute mentale.
3. In terzo luogo, l’applicazione della tecnologia e-Health e mHealth è un’altra innovazione tecnica con un potenziale impatto. Consente alle persone di essere seguite sia passivamente che attivamente nel tempo attraverso valutazioni ambulatoriali dell’impatto della routine sulla vita quotidiana e di monitorare i modelli dei sintomi individuali di salute mentale, nonché le alterazioni nell’attività sociale e fisica.
L’applicazione di queste nuove metodiche cliniche può generare “big data” nel campo della neuropsichiatria. L’approccio basato sui dati è un campo emergente nelle neuroscienze computazionali che cerca di identificare caratteristiche specifiche dei disturbi tra grandi dimensioni multimodali di dati.
Tecniche emergenti, come quelle che stimano modelli normativi per le mappature tra biologia e comportamento, possono fornire nuovi modi per analizzare l’eterogeneità delle malattie neuropsichiatriche sottostanti.
| 2. Dalla biologia quantitativa alla neuropsichiatria |
>2.1. Schema concettuale dell’approccio
L’attuale schema di classificazione dei disturbi neuropsichiatrici separa ciascuna malattia in categorie diagnostiche non sovrapposte che, pur fornendo una base per la gestione clinica, non descrivono la neurobiologia sottostante che dà origine ai sintomi individuali.
La capacità di collegare questi sintomi con la neurobiologia sottostante fornirebbe ai pazienti una migliore comprensione delle complessità della loro malattia, facilitandone la gestione. La principale difficoltà nel costruire diagnosi biologicamente valide è la mancanza di biomarcatori oggettivi.
Ciò si basa in parte sulla nozione di sovrapposizione eziologica tra disturbi psichiatrici e neurodegenerativi, ed è meglio descritta come domini di disturbi incrociati piuttosto che come categorie separabili.
>2.2. Implementazione nel progetto PRISM
Il progetto PRISM (Psychiatric Ratings Using Intermediate Stratified Markers) è stato fondato per sviluppare un approccio biologico quantitativo alla comprensione e classificazione delle malattie neuropsichiatriche per accelerare la scoperta e lo sviluppo di trattamenti migliori.
In PRISM, i pazienti con una varietà di sintomi neuropsichiatrici vengono valutati utilizzando varie piattaforme analitiche per analizzare i dati attuali per sindromi eterogenee in gruppi omogenei. Inoltre, viene sviluppata una comprensione più profonda della biologia quantitativa del ritiro sociale utilizzando dati clinici di pazienti con schizofrenia (ZZ), depressione maggiore (MD) e malattia di Alzheimer (AD).
> 23. Aree chiave per l’implementazione del PRISM
La sfida del progetto PRISM è stata quella di identificare una dimensione target che soddisfacesse una serie di criteri di ammissibilità. Sebbene lo spettro dei disturbi neuropsichiatrici sia eterogeneo, essi condividono largamente l’espressione di sintomi negativi, in particolare il ritiro sociale. Infatti, è uno dei primi indicatori di disturbi psichiatrici e neurologici emergenti.
Sebbene l’isolamento sociale sia un comportamento complesso che può essere modulato da diversi fattori, prove crescenti suggeriscono che potrebbe anche essere, almeno in parte, un tratto comportamentale con uno specifico substrato biologico sottostante.
Una sindrome psichiatrica caratterizzata da puro isolamento sociale (comportamento giovanile di ritiro sociale o "Hikikomori") è stata recentemente descritta come guadagnando crescente attenzione perché sembra essere più comune di quanto si pensasse in precedenza e non sembra essere limitata a culture specifiche.
Il ritiro sociale è il risultato finale di un’ampia serie di processi ed è sensibile ai deficit di dominio più basilari.
Pertanto, dopo un’attenta analisi, l’attenzione, la memoria di lavoro e l’elaborazione sensoriale sono stati identificati come potenziali fattori confondenti per la variabilità dell’isolamento sociale. È interessante notare che questi sono anche deficit cognitivi condivisi nei pazienti con EZ, AD e DM che contribuiscono al comportamento interpersonale.
Le anomalie nella memoria di lavoro, nell’attenzione e nell’elaborazione sensoriale sono simili in tutti i gruppi diagnostici e costituiscono un complemento ideale per determinare un modello causale di ritiro sociale. Infatti, dati recenti suggeriscono che il comportamento interpersonale potrebbe essere previsto dalla velocità di elaborazione, dall’attenzione e dalla memoria di lavoro, insieme alle funzioni esecutive e ai sintomi depressivi e negativi.
È interessante notare che gli effetti dell’attenzione, della memoria di lavoro e della velocità di elaborazione sembrano essere mediati dai loro effetti sulla competenza sociale. Pertanto, si può ipotizzare che questi deficit cognitivi inducano carenze nella competenza sociale del paziente che alla fine si traducono in un elevato ritiro sociale.
Se si potessero progettare e sviluppare biomarcatori basati su fenotipi quantitativi che condividono una base neurobiologica comune, seguirà lo sviluppo di test e trattamenti preclinici migliorati.
| 3. Prospettive future |
La validità prognostica, biologica e terapeutica delle diagnosi psichiatriche è da moderata a scarsa a seconda della diagnosi specifica. Non costituiscono entità separate come in altri campi medici. Ciò compromette la ricerca sui determinanti biologici e sull’individualizzazione dei trattamenti, che ha guidato lo sviluppo dell’iniziativa CDoI. Questa prospettiva ha suscitato interesse negli ultimi anni con l’obiettivo di identificare costrutti clinici e biologici cross-diagnostici.
La classificazione classica basata sulle indicazioni dei farmaci psicotropi in antidepressivi, antipsicotici, ansiolitici, ipnotici e stabilizzatori dell’umore non è più quella più appropriata per i trattamenti attuali.
La quetiapina esemplifica questa limitazione: è un ipnotico a basse dosi (<100 mg), un antidepressivo a dosi intermedie (150-300 mg), uno stabilizzatore dell’umore a 300-600 mg e un antipsicotico a dosi più elevate. La nomenclatura basata sulle neuroscienze segue questa linea definendo i composti in base al loro meccanismo d’azione e al loro profilo di efficacia approvato per tutte le diagnosi o condizioni.
I bisogni medici non soddisfatti in psichiatria rimangono elevati. Si stanno dedicando risorse alla ricerca di un trattamento modificante per i disturbi neuropsichiatrici. Tuttavia, un trattamento efficace dovrebbe idealmente prevenire piuttosto che invertire gli effetti della malattia e, in tal caso, almeno una, se non due, generazioni di pazienti neuropsichiatrici continueranno a richiedere un trattamento per alleviare sintomi come l’isolamento sociale.
Tuttavia, nonostante le esigenze mediche insoddisfatte, negli ultimi decenni la scoperta di farmaci per il trattamento di questi disturbi è stata in gran parte infruttuosa. Popolazioni di studio eterogenee rispetto alla causa della malattia e all’eziologia diluiscono i segnali di efficacia e mascherano l’esito positivo.
Il nuovo approccio di PRISM richiede una “riclassificazione delle malattie in base alla loro causa principale”. Ciò contribuirà ad affrontare i “bisogni terapeutici non soddisfatti” che rappresentano un obiettivo chiave di questo progetto.
Uno dei risultati attesi è identificare le basi neurobiologiche dei sintomi condivisi tra diverse malattie determinando la base neurobiologica dell’isolamento sociale e dei deficit cognitivi, fornendo un’analisi delle plausibili relazioni causa-effetto nell’AD e nella schizofrenia.
Alla fine fornirà obiettivi rilevanti per nuovi trattamenti che ampliano i confini delle malattie esistenti sia in psichiatria che in neurologia. Inoltre, fornirà biomarcatori in grado di colmare il divario tra letture precliniche e risultati finali, facilitando la traduzione dei risultati preclinici in test clinici. PRISM affronterà questi obiettivi combinando la nuova tecnologia con le più recenti tecniche di imaging per fornire collegamenti tra dati del mondo reale, sintomi e neurobiologia.
Infine, PRISM fornirà una rete di studi clinici multicentrici per supportare lo sviluppo di farmaci con dati affidabili e riproducibili.
In sintesi, il progetto introduce un approccio sistematico senza precedenti per collegare i sintomi rilevanti delle condizioni neurodegenerative e psichiatriche con dimensioni biologiche quantificabili.
In questo senso, è veramente integrativo, poiché copre tutte le fasi del ciclo di sviluppo dei farmaci, dalla scoperta iniziale del farmaco alla registrazione e all’accesso al mercato, ovvero all’accettazione normativa dei farmaci appena identificati.
In questo modo, il progetto apre la strada verso un cambiamento di paradigma per la scoperta e lo sviluppo di farmaci in neuropsichiatria e ha il potenziale per fungere da modello per approcci guidati da CDoI, con rapida adozione e accettazione da parte della comunità scientifica.
