| 1. Introduction |
> 1.1. Bref historique de la découverte de médicaments pour les troubles neuropsychiatriques
L’humanité utilise des substances psychoactives depuis des millénaires à la fois pour se divertir et pour soulager ses souffrances.
Le premier neuroleptique, la chlorpromazine , a été introduit en 1952, suivi peu après par le premier antidépresseur tricyclique, l’imipramine. En 1949, la Classification statistique internationale des maladies (CIM) comprenait pour la première fois une section sur les troubles mentaux, tandis que le DSM-1 (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux) émergeait pour classer avec précision les troubles psychiatriques. Ces progrès ont conduit à de grandes améliorations dans la perception et le traitement des troubles mentaux, mais ni la classification ni le traitement ne reposaient sur une compréhension de la cause biologique.
Il est important de se rappeler que la plupart des problèmes de santé mentale sont encore classés, diagnostiqués et traités uniquement sur la base des symptômes observés. Il est désormais reconnu que de nombreuses maladies neuropsychiatriques partagent des symptômes, ce qui rend difficile la compréhension des mécanismes physiopathologiques.
Ce manque de compréhension des causes physiopathologiques fondamentales des troubles neuropsychiatriques est l’une des raisons du ralentissement du développement de nouveaux médicaments pour traiter ces affections.
L’émergence de nouveaux moyens de mesurer l’activité cérébrale (par exemple, l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), qui enregistre le flux sanguin vers les zones fonctionnelles du cerveau, ou l’électroencéphalogramme (EEG) pour évaluer les potentiels évoqués du cerveau) ouvre la porte à le développement de nouvelles hypothèses basées sur la compréhension de la perturbation des systèmes cérébraux et des circuits neuronaux dans différents problèmes de santé mentale.
Cela peut constituer la base d’une nosologie améliorée pour décrire, classer et diagnostiquer les troubles, guider la prescription, stimuler la découverte de nouveaux médicaments, identifier et améliorer les catégories réglementaires et accroître l’efficacité des essais cliniques.
> 1.2. L’initiative RDOC
Compte tenu des limites ci-dessus, en 2009, l’Institut national de la santé mentale (NIMH) a proposé un nouveau système de classification de la recherche : Criterion Domain of Research (CDoI). L’esprit du CDoI est que les problèmes complexes ne peuvent pas être résolus avec des solutions simples et que différents niveaux de complexité doivent être disséqués, depuis les gènes jusqu’au comportement, en passant par les expériences subjectives ou même les paradigmes.
Cette classification est basée sur des dimensions comportementales observables et des mesures neurobiologiques pour identifier les composants fondamentaux pouvant couvrir plusieurs troubles. Le cadre CDoI intègre de nombreux niveaux de données différents afin de classer un trouble mental en fonction de la physiopathologie et de le lier plus précisément aux interventions destinées à un individu donné.
Il est clair qu’un certain nombre de modalités de traitement, notamment les traitements pharmaceutiques et psychosociaux ou comportementaux, ainsi que les dispositifs médicaux, se sont révélés efficaces dans un large éventail de troubles (par exemple, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine pour améliorer l’humeur). humeur dans de nombreux troubles catégoriels différents ou benzodiazépines pour l’anxiété dans divers troubles du DSM ou de la CIM).
Le CDoI propose de se concentrer sur un problème clinique en le définissant comme un domaine ou un concept (par exemple, l’isolement social) indépendamment du diagnostic DSM/ICD et en recrutant des patients dans des essais cliniques basés sur ? dans les déficits de ce mécanisme et non dans le diagnostic DSM/ICD.
> 1.3. Avancées techniques
Alors que la tentative de « modéliser » des troubles complexes tels que la schizophrénie et la dépression suscite une préoccupation philosophique croissante, l’avènement des technologies permettant une surveillance physiologique à haute résolution offre une approche alternative potentielle. Ces approches comprennent l’électrophysiologie, l’imagerie structurelle et fonctionnelle et la neurochimie.
Par conséquent, si de telles techniques et paramètres sont utilisés, une description quantitative des anomalies d’aspects spécifiques d’un trouble particulier peut être réalisée. Parmi les exemples des progrès observés, citons une meilleure compréhension de l’application des technologies transgéniques, induisant des états pathologiques neurodégénératifs à l’aide de déclencheurs protéiques, médicamenteux et optogénétiques cliniquement identiques.
Les avancées de la dernière décennie en recherche clinique en santé mentale sont nombreuses :
1. Premièrement, les techniques d’imagerie cérébrale telles que l’IRM structurelle ou fonctionnelle (sRMI ou fRMI) et l’EEG sont largement appliquées. Cela nous a permis d’examiner la structure et l’activité du cerveau afin de mieux comprendre le rôle du cerveau dans les conditions et les interventions qui altèrent la santé mentale.
2. Deuxièmement, l’approche de la biologie systémique est devenue applicable à la recherche clinique en santé mentale. Cela permet une exploration plus approfondie des modèles d’expression génique, de l’épigénétique, de la métabolomique et de la protéomique, ainsi que de leurs interactions à une échelle plus large, ainsi que de leur relation avec les problèmes de santé mentale.
3. Troisièmement, l’application des technologies de cybersanté et de santé mobile constitue une autre innovation technique susceptible d’avoir un impact. Il permet aux personnes d’être suivies passivement et activement au fil du temps grâce à des évaluations ambulatoires de l’impact des routines sur la vie quotidienne et de suivre les schémas de symptômes individuels de santé mentale, ainsi que les modifications de l’activité sociale et physique.
L’application de ces nouvelles méthodes cliniques peut générer des « big data » dans le domaine de la neuropsychiatrie. L’approche basée sur les données est un domaine émergent en neurosciences computationnelles qui cherche à identifier les caractéristiques spécifiques des troubles parmi de grandes dimensions multimodales de données.
Les techniques émergentes, telles que celles qui estiment des modèles normatifs pour les correspondances entre la biologie et le comportement, peuvent offrir de nouvelles façons d’analyser l’hétérogénéité des maladies neuropsychiatriques sous-jacentes.
| 2. De la biologie quantitative à la neuropsychiatrie |
> 2.1. Aperçu conceptuel de l’approche
Le système de classification actuel des troubles neuropsychiatriques sépare chaque maladie en catégories diagnostiques qui ne se chevauchent pas et qui, tout en fournissant une base pour la prise en charge clinique, ne décrivent pas la neurobiologie sous-jacente à l’origine des symptômes individuels.
La capacité de relier ces symptômes à la neurobiologie sous-jacente permettrait aux patients de mieux comprendre les complexités de leur maladie, facilitant ainsi sa gestion. La principale difficulté dans l’élaboration de diagnostics biologiquement valides est le manque de biomarqueurs objectifs.
Ceci repose en partie sur la notion de chevauchement étiologique entre les troubles psychiatriques et neurodégénératifs, et est mieux décrit comme des domaines de troubles transversaux plutôt que comme des catégories séparables.
> 2.2. Implémentation dans le projet PRISM
Le projet PRISM (Psychiatric Ratings Using Intermediate Stratified Markers) a été fondé pour développer une approche biologique quantitative de la compréhension et de la classification des maladies neuropsychiatriques afin d’accélérer la découverte et le développement de meilleurs traitements.
Dans PRISM, les patients présentant divers symptômes neuropsychiatriques sont évalués à l’aide de diverses plates-formes analytiques pour analyser les données actuelles sur les syndromes hétérogènes dans des groupes homogènes. De plus, une compréhension plus approfondie de la biologie quantitative du retrait social est développée à l’aide de données cliniques provenant de patients atteints de schizophrénie (ZZ), de dépression majeure (MD) et de la maladie d’Alzheimer (MA).
> 23. Domaines clés pour la mise en œuvre de PRISM
Le défi du projet PRISM était d’identifier une dimension cible répondant à un ensemble de critères d’éligibilité. Bien que le spectre des troubles neuropsychiatriques soit hétérogène, ils partagent largement l’expression de symptômes négatifs, notamment le retrait social. En fait, c’est l’un des premiers indicateurs de troubles psychiatriques et neurologiques émergents.
Bien que l’isolement social soit un comportement complexe qui peut être modulé par plusieurs facteurs, de plus en plus de preuves suggèrent qu’il pourrait également s’agir, au moins en partie, d’un trait comportemental ayant un substrat biologique sous-jacent spécifique.
Un syndrome psychiatrique caractérisé par un pur isolement social (comportement de retrait social juvénile ou "Hikikomori") a récemment été décrit comme faisant l’objet d’une attention croissante car il semble plus courant qu’on ne le pensait auparavant et ne semble pas se limiter à des cultures spécifiques.
Le retrait social est le résultat final d’une large série de processus et est sensible aux déficits des domaines les plus fondamentaux.
Par conséquent, après une analyse minutieuse, l’attention, la mémoire de travail et le traitement sensoriel ont été identifiés comme des facteurs confondants potentiels pour la variabilité de l’isolement social. Il est intéressant de noter qu’il s’agit également de déficits cognitifs partagés chez les patients atteints d’EZ, de MA et de DM, qui contribuent au comportement interpersonnel.
Les anomalies de la mémoire de travail, de l’attention et du traitement sensoriel sont similaires dans tous les groupes de diagnostic et constituent un complément idéal pour déterminer un modèle causal de retrait social. En fait, des données récentes suggèrent que le comportement interpersonnel pourrait être prédit par la vitesse de traitement, l’attention et la mémoire de travail, ainsi que par les fonctions exécutives et les symptômes dépressifs et négatifs.
Il est intéressant de noter que les effets de l’attention, de la mémoire de travail et de la vitesse de traitement semblent être médiés par leurs effets sur la compétence sociale. Par conséquent, on peut émettre l’hypothèse que ces déficits cognitifs induisent des déficiences dans la compétence sociale du patient qui aboutissent finalement à un retrait social élevé.
Si des biomarqueurs basés sur des phénotypes quantitatifs partageant une base neurobiologique commune pouvaient être conçus et développés, le développement de tests et de traitements précliniques améliorés suivrait.
| 3. Perspectives d’avenir |
La validité pronostique, biologique et thérapeutique des diagnostics psychiatriques est modérée à mauvaise selon le diagnostic spécifique. Ils ne constituent pas des entités distinctes comme dans d’autres domaines médicaux. Cela mine la recherche sur les déterminants biologiques et l’individualisation des traitements, qui ont motivé le développement de l’initiative CDoI. Cette perspective a suscité un intérêt ces dernières années dans le but d’identifier des constructions cliniques et biologiques de diagnostic croisé.
La classification classique basée sur les indications des psychotropes en antidépresseurs, antipsychotiques, anxiolytiques, hypnotiques et stabilisateurs de l’humeur n’est plus la plus adaptée aux traitements actuels.
La quétiapine illustre cette limitation : c’est un hypnotique à faibles doses (<100 mg), un antidépresseur à doses intermédiaires (150 à 300 mg), un stabilisateur de l’humeur à 300 à 600 mg et un antipsychotique à doses plus élevées. La nomenclature basée sur les neurosciences suit cette ligne en définissant les composés par leur mécanisme d’action et leur profil d’efficacité approuvé pour tous les diagnostics ou conditions.
Les besoins médicaux non satisfaits en psychiatrie restent élevés. Des ressources sont consacrées à la recherche d’un traitement modificateur des troubles neuropsychiatriques. Cependant, un traitement efficace devrait idéalement prévenir plutôt qu’inverser les effets de la maladie, et si tel est le cas, au moins une, voire deux générations de patients neuropsychiatriques continueront à avoir besoin d’un traitement pour soulager des symptômes tels que l’isolement social.
Cependant, malgré les besoins médicaux non satisfaits, la découverte de médicaments pour le traitement de ces troubles a été largement infructueuse au cours des dernières décennies. Les populations d’essais hétérogènes en ce qui concerne la cause et l’étiologie de la maladie diluent les signaux d’efficacité et masquent les résultats positifs.
La nouvelle approche de PRISM appelle à une « reclassification des maladies en fonction de leur cause profonde ». Cela contribuera à répondre aux « besoins thérapeutiques non satisfaits », qui constituent un objectif clé de ce projet.
L’un des résultats attendus est d’identifier les fondements neurobiologiques des symptômes partagés entre différentes maladies en déterminant la base neurobiologique de l’isolement social et des déficits cognitifs, en fournissant une analyse des relations de cause à effet plausibles dans la MA et la schizophrénie.
À terme, cela fournira des cibles pertinentes pour de nouveaux traitements qui repousseront les limites des maladies existantes en psychiatrie et en neurologie. En outre, il fournira des biomarqueurs capables de combler le fossé entre les lectures précliniques et les résultats finaux, facilitant ainsi la traduction des résultats précliniques en tests cliniques. PRISM atteindra ces objectifs en combinant les nouvelles technologies avec les dernières techniques d’imagerie pour établir des liens entre les données du monde réel, les symptômes et la neurobiologie.
Enfin, PRISM fournira un réseau d’essais cliniques multicentriques pour soutenir le développement de médicaments avec des données fiables et reproductibles.
En résumé, le projet introduit une approche systématique sans précédent pour relier les symptômes pertinents des maladies neurodégénératives et psychiatriques à des dimensions biologiques quantifiables.
En ce sens, il est véritablement intégrateur, couvrant toutes les phases du cycle de développement d’un médicament, depuis la découverte précoce du médicament jusqu’à son enregistrement et son accès au marché, c’est-à-dire l’acceptation réglementaire des médicaments nouvellement identifiés.
De cette manière, le projet ouvre la voie à un changement de paradigme pour la découverte et le développement de médicaments en neuropsychiatrie et a le potentiel de servir de modèle pour les approches guidées par CDoI, avec une adoption et une acceptation rapides par la communauté scientifique.
