| 1. Einleitung |
> 1.1. Kurze Geschichte der Arzneimittelentdeckung für neuropsychiatrische Erkrankungen
Die Menschheit nutzt seit Jahrtausenden psychoaktive Substanzen sowohl zur Erholung als auch zur Linderung von Leiden.
Das erste Neuroleptikum, Chlorpromazin , wurde 1952 eingeführt, kurz darauf folgte das erste trizyklische Antidepressivum Imipramin. Im Jahr 1949 enthielt die Internationale Statistische Klassifikation der Krankheiten (ICD) erstmals einen Abschnitt über psychische Störungen, während das DSM-1 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) zur genauen Klassifizierung psychiatrischer Störungen entstand. Diese Fortschritte führten zu großen Verbesserungen bei der Wahrnehmung und Behandlung psychischer Störungen, aber weder die Klassifizierung noch die Behandlung basierten auf einem Verständnis der biologischen Ursache.
Es ist wichtig zu bedenken, dass die meisten psychischen Erkrankungen immer noch ausschließlich auf der Grundlage der beobachteten Symptome klassifiziert, diagnostiziert und behandelt werden. Mittlerweile ist bekannt, dass viele neuropsychiatrische Erkrankungen gemeinsame Symptome aufweisen, was es schwierig macht, die pathophysiologischen Mechanismen zu verstehen.
Dieses mangelnde Verständnis der grundlegenden pathophysiologischen Ursachen neuropsychiatrischer Erkrankungen ist einer der Gründe für die Verlangsamung der Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung dieser Erkrankungen.
Das Aufkommen neuer Methoden zur Messung der Gehirnaktivität (z. B. funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT), die den Blutfluss zu Funktionsbereichen des Gehirns aufzeichnet, oder Elektroenzephalogramm (EEG) zur Bewertung evozierter Potenziale des Gehirns) öffnet die Tür dazu die Entwicklung neuer Hypothesen basierend auf dem Verständnis der Störung von Gehirnsystemen und neuronalen Schaltkreisen bei verschiedenen psychischen Erkrankungen.
Dies kann die Grundlage für eine verbesserte Nosologie sein, um Störungen zu beschreiben, zu klassifizieren und zu diagnostizieren, die Verschreibung zu leiten, die Entdeckung neuer Arzneimittel anzuregen, regulatorische Kategorien zu identifizieren und zu verbessern und die Wirksamkeit klinischer Studien zu steigern.
> 1.2. Die RDOC-Initiative
Angesichts der oben genannten Einschränkungen schlug das National Institute of Mental Health (NIMH) 2009 ein neues Forschungsklassifizierungssystem vor: Criterion Domain of Research (CDoI). Der Geist von CDoI besteht darin, dass komplexe Probleme nicht mit einfachen Lösungen gelöst werden können und dass verschiedene Ebenen der Komplexität von den Genen bis zum Verhalten, den subjektiven Erfahrungen oder sogar Paradigmen zerlegt werden müssen.
Diese Klassifizierung basiert auf beobachtbaren Verhaltensdimensionen und neurobiologischen Maßnahmen, um grundlegende Komponenten zu identifizieren, die mehrere Störungen umfassen können. Das CDoI-Framework integriert viele verschiedene Datenebenen, um eine psychische Störung anhand der Pathophysiologie zu klassifizieren und sie genauer mit Interventionen für eine bestimmte Person zu verknüpfen.
Es ist klar, dass sich eine Reihe von Behandlungsmodalitäten, darunter pharmazeutische und psychosoziale Behandlungen oder Verhaltenstherapien sowie medizinische Geräte, bei einem breiten Spektrum von Erkrankungen als wirksam erwiesen haben (z. B. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer zur Verbesserung der Stimmung). Stimmung bei vielen verschiedenen kategorialen Störungen oder Benzodiazepine gegen Angstzustände bei einer Vielzahl von DSM- oder ICD-Störungen).
Das CDoI schlägt vor, sich auf ein klinisches Problem zu konzentrieren, indem es unabhängig von der DSM/ICD-Diagnose als Domäne oder Konstrukt (z. B. soziale Isolation) definiert wird und Patienten in klinische Studien aufgenommen werden, die auf ? in den Defiziten dieses Mechanismus und nicht in der DSM/ICD-Diagnose.
> 1.3. Technische Fortschritte
Da die philosophische Besorgnis über den Versuch, komplexe Störungen wie Schizophrenie und Depression zu „modellieren“, zunimmt, bietet das Aufkommen von Technologien, die eine hochauflösende physiologische Überwachung ermöglichen, einen potenziellen alternativen Ansatz. Zu diesen Ansätzen gehören Elektrophysiologie, Struktur- und Funktionsbildgebung und Neurochemie.
Wenn solche Techniken und Parameter verwendet werden, kann daher eine quantitative Beschreibung der Anomalien spezifischer Aspekte einer bestimmten Störung erstellt werden. Zu den beobachteten Fortschritten gehört beispielsweise ein besseres Verständnis der Anwendung transgener Technologien, die neurodegenerative Krankheitszustände durch klinisch identische Proteine, Medikamente und optogenetische Auslöser auslösen.
Die Fortschritte des letzten Jahrzehnts in der klinischen Forschung im Bereich der psychischen Gesundheit sind zahlreich:
1. Erstens werden bildgebende Verfahren des Gehirns wie strukturelle oder funktionelle MRT (sRMI oder fRMI) und EEG weit verbreitet eingesetzt. Dies hat es uns ermöglicht, die Struktur und Aktivität des Gehirns zu untersuchen, um die Rolle des Gehirns bei Erkrankungen und Eingriffen, die die psychische Gesundheit verändern, besser zu verstehen.
2. Zweitens ist der systembiologische Ansatz auf die klinische Forschung im Bereich der psychischen Gesundheit anwendbar geworden. Dies ermöglicht eine tiefere Untersuchung von Genexpressionsmustern, Epigenetik, Metabolomik und Proteomik und ihren Wechselwirkungen auf breiterer Ebene sowie ihrer Beziehung zu psychischen Erkrankungen.
3. Drittens ist die Anwendung von E-Health- und mHealth-Technologie eine weitere technische Innovation mit potenziellen Auswirkungen. Es ermöglicht, Menschen im Laufe der Zeit sowohl passiv als auch aktiv durch ambulante Beurteilungen der Auswirkungen von Routinen auf das tägliche Leben zu begleiten und Muster individueller psychischer Gesundheitssymptome sowie Veränderungen in der sozialen und körperlichen Aktivität zu verfolgen.
Die Anwendung dieser neuen klinischen Methoden kann „Big Data“ im Bereich der Neuropsychiatrie generieren. Der datengesteuerte Ansatz ist ein aufstrebendes Gebiet der Computational Neuroscience, das darauf abzielt, spezifische Merkmale von Störungen anhand großer multimodaler Datendimensionen zu identifizieren.
Neue Techniken, beispielsweise solche, die normative Modelle für Zuordnungen zwischen Biologie und Verhalten schätzen, könnten neue Möglichkeiten zur Analyse der Heterogenität zugrunde liegender neuropsychiatrischer Erkrankungen bieten.
| 2. Von der quantitativen Biologie zur Neuropsychiatrie |
> 2.1. Konzeptioneller Abriss des Ansatzes
Das aktuelle Klassifizierungsschema für neuropsychiatrische Störungen unterteilt jede Krankheit in sich nicht überschneidende Diagnosekategorien, die zwar eine Grundlage für die klinische Behandlung bieten, jedoch nicht die zugrunde liegende Neurobiologie beschreiben, die zu einzelnen Symptomen führt.
Die Möglichkeit, diese Symptome mit der zugrunde liegenden Neurobiologie zu verknüpfen, würde Patienten ein besseres Verständnis für die Komplexität ihrer Krankheit vermitteln und deren Behandlung erleichtern. Die Hauptschwierigkeit bei der Erstellung biologisch gültiger Diagnosen ist das Fehlen objektiver Biomarker.
Dies basiert teilweise auf der Vorstellung einer ätiologischen Überschneidung zwischen psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen und lässt sich am besten als störungsübergreifende Domänen und nicht als trennbare Kategorien beschreiben.
> 2.2. Umsetzung im PRISM-Projekt
Das Projekt PRISM (Psychiatric Ratings Using Intermediate Stratified Markers) wurde gegründet, um einen quantitativen biologischen Ansatz zum Verständnis und zur Klassifizierung neuropsychiatrischer Erkrankungen zu entwickeln und so die Entdeckung und Entwicklung besserer Behandlungsmethoden zu beschleunigen.
In PRISM werden Patienten mit unterschiedlichen neuropsychiatrischen Symptomen mithilfe verschiedener Analyseplattformen evaluiert, um aktuelle Daten für heterogene Syndrome in homogenen Gruppen zu analysieren. Darüber hinaus wird ein tieferes Verständnis der quantitativen Biologie des sozialen Rückzugs anhand klinischer Daten von Patienten mit Schizophrenie (ZZ), schwerer Depression (MD) und Alzheimer-Krankheit (AD) entwickelt.
> 23. Schlüsselbereiche für die PRISM-Implementierung
Die Herausforderung des PRISM-Projekts bestand darin, eine Zieldimension zu identifizieren, die eine Reihe von Zulassungskriterien erfüllt. Obwohl das Spektrum neuropsychiatrischer Erkrankungen heterogen ist, äußern sie sich größtenteils in negativen Symptomen, insbesondere im sozialen Rückzug. Tatsächlich ist es einer der ersten Indikatoren für neu auftretende psychiatrische und neurologische Störungen.
Obwohl soziale Isolation ein komplexes Verhalten ist, das durch mehrere Faktoren moduliert werden kann, deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass es sich zumindest teilweise auch um ein Verhaltensmerkmal handeln könnte, dem ein spezifisches biologisches Substrat zugrunde liegt.
Kürzlich wurde beschrieben, dass ein psychiatrisches Syndrom, das durch reine soziale Isolation gekennzeichnet ist (juveniles soziales Rückzugsverhalten oder „Hikikomori“), zunehmend Aufmerksamkeit erregt, da es häufiger vorkommt als bisher angenommen und nicht auf bestimmte Kulturen beschränkt zu sein scheint.
Sozialer Rückzug ist das Endergebnis einer großen Reihe von Prozessen und reagiert empfindlich auf die grundlegendsten Domänendefizite.
Daher wurden nach sorgfältiger Analyse Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und sensorische Verarbeitung als potenzielle Störfaktoren für die Variabilität sozialer Isolation identifiziert. Interessanterweise handelt es sich dabei auch um gemeinsame kognitive Defizite bei Patienten mit EZ, AD und DM, die zum zwischenmenschlichen Verhalten beitragen.
Auffälligkeiten im Arbeitsgedächtnis, der Aufmerksamkeit und der sensorischen Verarbeitung sind in allen Diagnosegruppen ähnlich und stellen eine ideale Ergänzung zur Bestimmung eines Kausalmodells des sozialen Rückzugs dar. Tatsächlich deuten aktuelle Daten darauf hin, dass zwischenmenschliches Verhalten anhand von Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Arbeitsgedächtnis sowie exekutiven Funktionen sowie depressiven und negativen Symptomen vorhergesagt werden kann.
Interessanterweise scheinen die Auswirkungen von Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und Verarbeitungsgeschwindigkeit durch ihre Auswirkungen auf die soziale Kompetenz vermittelt zu werden. Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass diese kognitiven Defizite zu Defiziten in der sozialen Kompetenz des Patienten führen, die letztendlich zu einem starken sozialen Rückzug führen.
Wenn Biomarker entworfen und entwickelt werden könnten, die auf quantitativen Phänotypen basieren, die eine gemeinsame neurobiologische Grundlage haben, wird die Entwicklung verbesserter präklinischer Tests und Behandlungen folgen.
| 3. Zukunftsperspektiven |
Die prognostische, biologische und therapeutische Validität psychiatrischer Diagnosen ist je nach konkreter Diagnose mäßig bis schlecht. Sie stellen keine eigenständigen Einheiten wie in anderen medizinischen Bereichen dar. Dies untergräbt die Erforschung biologischer Determinanten und die Individualisierung von Behandlungen, die die Entwicklung der CDoI-Initiative vorangetrieben haben. Diese Perspektive hat in den letzten Jahren Interesse geweckt mit dem Ziel, kreuzdiagnostische klinische und biologische Konstrukte zu identifizieren.
Die klassische Einteilung nach Indikationen von Psychopharmaka in Antidepressiva, Antipsychotika, Anxiolytika, Hypnotika und Stimmungsstabilisatoren ist für aktuelle Behandlungen nicht mehr die geeignetste.
Quetiapin veranschaulicht diese Einschränkung: Es ist ein Hypnotikum in niedrigen Dosen (<100 mg), ein Antidepressivum in mittleren Dosen (150–300 mg), ein Stimmungsstabilisator bei 300–600 mg und ein Antipsychotikum in höheren Dosen. Die auf Neurowissenschaften basierende Nomenklatur folgt dieser Linie, indem sie Verbindungen anhand ihres Wirkmechanismus und ihres anerkannten Wirksamkeitsprofils für alle Diagnosen oder Erkrankungen definiert.
Der ungedeckte medizinische Bedarf in der Psychiatrie ist nach wie vor hoch. Es werden Ressourcen für die Suche nach einer modifizierenden Behandlung neuropsychiatrischer Störungen aufgewendet. Eine erfolgreiche Behandlung sollte jedoch im Idealfall die Auswirkungen der Krankheit verhindern und nicht rückgängig machen. Wenn dies der Fall ist, werden mindestens eine, wenn nicht sogar zwei Generationen neuropsychiatrischer Patienten weiterhin eine Behandlung zur Linderung von Symptomen wie sozialer Isolation benötigen.
Doch trotz des ungedeckten medizinischen Bedarfs blieb die Entdeckung von Arzneimitteln zur Behandlung dieser Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten weitgehend erfolglos. Heterogene Studienpopulationen im Hinblick auf Krankheitsursache und Ätiologie verwässern die Wirksamkeitssignale und verschleiern das positive Ergebnis.
Der neue Ansatz von PRISM fordert eine „Neuklassifizierung von Krankheiten basierend auf ihrer Grundursache“. Dies wird dazu beitragen, „ungedeckten therapeutischen Bedarf“ zu decken, was ein Hauptziel dieses Projekts ist.
Eines der erwarteten Ergebnisse besteht darin, die neurobiologischen Grundlagen von Symptomen zu identifizieren, die bei verschiedenen Krankheiten auftreten, indem die neurobiologischen Grundlagen sozialer Isolation und kognitiver Defizite bestimmt werden, was eine Analyse plausibler Ursache-Wirkungs-Beziehungen bei AD und Schizophrenie ermöglicht.
Es wird schließlich relevante Angriffspunkte für neue Behandlungen liefern, die die Grenzen bestehender Krankheiten sowohl in der Psychiatrie als auch in der Neurologie erweitern. Darüber hinaus werden Biomarker bereitgestellt, die in der Lage sind, die Lücke zwischen präklinischen Messwerten und Endergebnissen zu schließen und so die Umsetzung präklinischer Erkenntnisse in klinische Tests zu erleichtern. PRISM wird diese Ziele angehen, indem es neue Technologien mit den neuesten bildgebenden Verfahren kombiniert, um Verbindungen zwischen realen Daten, Symptomen und Neurobiologie herzustellen.
Schließlich wird PRISM ein multizentrisches Netzwerk für klinische Studien bereitstellen, um die Arzneimittelentwicklung mit zuverlässigen und reproduzierbaren Daten zu unterstützen.
Zusammenfassend stellt das Projekt einen beispiellosen systematischen Ansatz zur Verknüpfung relevanter Symptome bei neurodegenerativen und psychiatrischen Erkrankungen mit quantifizierbaren biologischen Dimensionen vor.
In diesem Sinne ist es wirklich integrativ und deckt alle Phasen des Arzneimittelentwicklungszyklus ab, von der frühen Arzneimittelentdeckung bis zur Registrierung und zum Marktzugang, dh der behördlichen Akzeptanz neu identifizierter Arzneimittel.
Auf diese Weise ebnet das Projekt den Weg für einen Paradigmenwechsel in der Arzneimittelforschung und -entwicklung in der Neuropsychiatrie und hat das Potenzial, als Modell für CDoI-gesteuerte Ansätze zu dienen, die von der wissenschaftlichen Gemeinschaft schnell übernommen und akzeptiert werden.
