| Caso clinico |
Una donna sui vent’anni, senza storia personale o familiare di malattie mentali, si è presentata dal suo medico di famiglia con ansia e cattivo umore. Il suo stressante congedo per malattia dal lavoro non le ha dato sollievo.
Nel corso di 5 settimane, il suo umore, il suo appetito e il suo sonno sono rapidamente peggiorati. Ha avuto gravi attacchi di panico e, successivamente, un’allucinazione uditiva, in almeno un’occasione.
La mirtazapina e lo zopiclone non hanno apportato alcun beneficio immediato, per cui è stata indirizzata d’urgenza al servizio di salute mentale. A casa sua il suo comportamento era seriamente disturbato. Mostrò una rapida alternanza tra rabbia e un curioso silenzio. Parlava con voci strane, a volte con contenuti assurdi. Di tanto in tanto, e in modo casuale, iniziava a cantare. Si accovacciò ripetutamente e si morse il labbro. Ha seguito i suoi genitori in casa sua, temendo che venisse loro fatto del male.
In momenti diversi si lamentava di avere "mal di testa" e gambe "fiacche". Dato il grave deterioramento della sua salute mentale, è stata ricoverata d’urgenza in ospedale. Al momento del suo ricovero, aveva un’anamnesi completa e test di routine e la proteina C-reattiva, che erano normali .
Nella stanza sembrava profondamente depressa, con un linguaggio estremamente povero e indiscernibile. A volte sembrava terribilmente ipervigile o perplessa. Presentava mutismo, sguardi stereotipati e gesti suggestivi di catatonia. Il suo giudizio sociale era influenzato e le mancava l’intuizione. Aveva direttamente bisogno di cure intensive, soprattutto per quanto riguarda l’igiene e l’abbigliamento, il che implica una grave disfunzione cognitiva.
La diagnosi iniziale era un episodio depressivo grave con sintomi di episodi psicotici, sottolineando l’importanza del suo umore gravemente depresso che precedeva il comportamento disorganizzato, l’impoverimento del linguaggio e il ritardo psicomotorio. Nelle 4 settimane di ricovero in ospedale ha ricevuto venlafaxina, olanzapina (a basse dosi) e lorazepam (per la catatonia), il suo umore è parzialmente migliorato.
Dopo alcuni giorni senza incidenti, è stata dimessa dall’ospedale, con la collaborazione del padre. Tuttavia, la revisione clinica pochi giorni dopo ha confermato il peggioramento cognitivo, una diminuzione delle capacità motorie, sia fini che grossolane, e movimenti involontari delle mani.
Data l’insorgenza di nuovi deficit neurologici focali, sono stati prescritti esami del sangue per rilevare l’encefalite autoimmune (AD). Il ritrovamento nel siero di anticorpi contro il recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR) ha portato al ricovero urgente nel Servizio di Neurologia, dove è stato avviato il trattamento per una probabile encefalite anti-NMDAR .
L’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) ha rilevato anche anticorpi NMDAR, confermando la diagnosi. In particolare, i risultati della risonanza magnetica della testa (MRI) e dell’EEG (EEG) erano normali.
L’encefalite è progredita, nonostante il trattamento con steroidi e immunoglobuline per via endovenosa, provocando fluttuazioni della coscienza e instabilità autonomica per 1-2 settimane. È stato quindi iniziato il trattamento con rituximab , con una risposta graduale, marcata e prolungata.
Le immagini escludevano la presenza di teratoma ovarico e di altri tumori. Un anno dopo l’inizio della malattia, la guarigione della paziente continuò a casa sua.
| encefalite autoimmune |
L’AD si riferisce all’infiammazione del cervello mediata da autoanticorpi. Si manifesta con un pattern di sintomi psichiatrici e/o neurologici, dipendenti da specifici autoanticorpi.
| Segnali di allarme per sospetta encefalite autoimmune in pazienti con psicosi |
(a) Prodromo infettivo (b) Mal di testa grave di nuova insorgenza o cambiamento clinicamente significativo nel modello di mal di testa (c) Progressione rapida (d) Risposta avversa agli antipsicotici o presenza di sindrome neurolettica maligna (e) Risposta insufficiente agli antipsicotici (f) Disturbo del movimento (ad esempio catatonia o discinesia) (g) Malattia neurologica focale (h) Diminuzione della coscienza (i) Disturbo autonomo (j) Afasia, mutismo o disartria (k) Sequestri (l) Presenza di tumore o storia di un tumore recente. (m) Iponatremia (non spiegata dagli effetti collaterali dei farmaci) (n) Altre malattie autoimmuni (p. es., lupus eritematoso sistemico, malattia autoimmune della tiroide) (o) Parassiti |
Il numero di autoanticorpi noti che sono patologicamente implicati nei casi di AD aumenta ogni anno, man mano che vengono fatte nuove scoperte, come le proteine del complesso autoanticorpale del canale del potassio anti-tensione-dipendente (VGKC) LGI1 e CASPR2, AMPA e GABAB. Tuttavia, il tipo più comune di AD, e quello più frequentemente associato a sintomi psichiatrici all’esordio, è l’encefalite anti-NMDAR.
| Encefalite anti-NMDAR |
> Fisiopatologia
Nell’encefalite anti-NMDAR, l’azione degli autoanticorpi immunoglobulina G (IgG) specifici per la subunità GluN1 del recettore del glutammato NMDA determina un’ipofunzione glutammatergica generale. Ciò provoca l’interruzione dell’attività della rete corticale e sottocorticale, anche in assenza di notevoli lesioni neuronali strutturali.
Talvolta il fattore scatenante di questi autoanticorpi può essere un teratoma ovarico o infezioni (p. es., herpes simplex); Tuttavia, nella maggior parte dei casi, l’eziologia rimane poco chiara.
> Epidemiologia
I gruppi demografici più comunemente colpiti dall’encefalite anti-NMDAR sono le femmine adolescenti e i giovani adulti (mediana 21 anni; rapporto femmine/maschi 8:2). È una condizione rara, con un’incidenza stimata di soli 1,5 casi per milione all’anno. Tuttavia, 1 caso su 5 nel Regno Unito e 4 su 5 negli Stati Uniti presentavano sintomi psichiatrici. Pertanto, è importante che gli psichiatri che lavorano in tutti i contesti siano consapevoli di questa malattia.
> Presentazione
Inizialmente, nella maggior parte dei casi, è presente una fase prodromica aspecifica di sintomi simil-influenzali (mal di testa, febbre, vomito, diarrea, sintomi delle vie respiratorie superiori e del tratto digestivo). Nel giro di diversi giorni compare un ampio spettro di sintomi psichiatrici. Ciò motiva il contatto iniziale con gli operatori sanitari.
Questa fase è molto variabile e dura da 1 a 2 settimane. È caratterizzato da una significativa psicopatologia in relazione al comportamento, alla psicosi, all’umore, alla catatonia e al sonno, con la complessità della presentazione psichiatrica. Questa è una caratteristica coerente e distintiva dell’encefalite anti-NMDAR.
I 3 sintomi psichiatrici più comuni che si presentano sono:
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- In un terzo dei casi i sintomi principali sono quelli legati all’umore: ansia, instabilità dell’umore, depressione e mania.
- La perdita di memoria anterograda è considerata una caratteristica distintiva, ma è spesso mascherata da altri sintomi.
Successivamente, si sviluppa un chiaro disturbo neurologico caratteristico (con crisi tonico-cloniche generalizzate o complesse parziali), discinesia e disturbi del movimento (ad esempio, discinesia orofacciale e coreoatetosi), grave disfunzione cognitiva, instabilità autonomica (ad esempio, fluttuazioni della frequenza cardiaca, della termoregolazione e del sangue). pressione), ipoventilazione centrale, coscienza fluttuante o coma.
Data la sostanziale sovrapposizione dell’età tipica di esordio con i sintomi psichiatrici primari dell’encefalite anti-NMDAR (come il primo episodio di psicosi/schizofrenia e disturbo bipolare), è importante avere un alto indice di sospetto, fin dall’inizio. La diagnosi tempestiva è particolarmente importante perché il trattamento può modificare il decorso della malattia.
(Sotto, il testo in inglese per poter correlare l’acronimo con il menmotécnico. Nella tabella seguente, il testo in spagnolo.)
| Mnemonico CERCA per NMDAR-A" per indizi diagnostici che suggeriscono una possibile encefalite anti-NMDAR |
RICERCA per NMDAR-A: ( a) Disfunzione del sonno (tipicamente insonnia all’esordio della malattia) (b) Eccitazione, disinibizione o comportamento maniacale alternato a comportamento depressivo (c) Agitazione o aggressione (d) Esordio rapido (i sintomi si sviluppano improvvisamente in giorni o settimane, mentre nella psicosi acuta di solito c’è una storia di precedenti cambiamenti comportamentali) (e) Predominanza di bambini e giovani adulti (età media all’esordio di 21 anni; rapporto femmine:maschi di 8:2) (f) Anamnesi di malattia psichiatrica assente (g) Catatonia fluttuante (periodi di catatonia alternati a estrema agitazione) (h) Sintomi psicotici negativi e positivi alla presentazione (i) Deficit di memoria (j) Diminuzione della produzione verbale o mutismo (k) Intolleranza ai farmaci antipsicotici (l) Escludere la sindrome neurolettica maligna (m) Anticorpi e test paraclinici aggiuntivi (elettroencefalogramma, risonanza magnetica o test degli anticorpi nel liquido cerebrospinale) (gli anticorpi NMDAR sono sempre presenti nel liquido cerebrospinale) |
| Il mnemonico "SEARCH For NMDAR-A" per indizi diagnostici che suggeriscono una possibile encefalite anti-NMDAR-A |
RICERCA per NMDAR-A: (CERCA per NMDAR-A) (a) Disfunzione del sonno (tipicamente insonnia all’esordio della malattia) (b) Eccitazione, disinibizione o comportamento maniacale si alternano a comportamento depressivo (c) Agitazione o aggressione (d) Insorgenza rapida (i sintomi si sviluppano improvvisamente nell’arco di giorni o settimane, mentre nella psicosi acuta di solito c’è una storia di precedenti cambiamenti comportamentali) (e) Predominanza di bambini e giovani adulti (età media di inizio di 21 anni; rapporto donne:uomini di 8:2) (f) Assenza di storia di malattie psichiatriche (g) Catatonia fluttuante (periodi di catatonia alternati a estrema agitazione) (h) Sintomi psicotici negativi e positivi alla presentazione (i) Deficit di memoria (j) Diminuzione della produzione verbale o mutismo (k) Intolleranza ai farmaci antipsicotici (l) Escludere la sindrome neurolettica maligna (m) Anticorpi e test paraclinici aggiuntivi (EEG, MRI o anticorpi nel liquido cerebrospinale) (gli anticorpi NMDAR sono sempre presenti nel liquido cerebrospinale) |
| Test degli anticorpi anti-MDAR |
Una volta presa in considerazione la diagnosi differenziale dell’encefalite anti-NMDAR, l’indagine prioritaria dovrebbe essere la rilevazione degli anticorpi NMDAR nel siero.
In pratica, ciò può essere facilmente ottenuto in contesti di salute mentale, semplicemente prelevando il sangue in una provetta di colore giallo/oro (provetta con separazione del siero; SST). Per i test gold standard, è necessario ottenere contemporaneamente anche un campione di liquido cerebrospinale; Tuttavia, la puntura richiede il ricovero del paziente, per questo motivo il test viene solitamente eseguito in una fase successiva.
È importante sottolineare che i tassi di sieropositività degli anticorpi anti-NMDAR (di tutte le classi Ig che mirano a GluN1, comprese le IgG) negli individui sani sono sorprendentemente alti,> 10%. Inoltre, i tassi di sieropositività negli individui sani non sono significativamente diversi dai tassi negli individui affetti.
Si ritiene che i principali fattori determinanti nello sviluppo della malattia siano: la permeabilità della barriera ematoencefalica e l’attivazione della produzione di anticorpi intratecali. Pertanto, in pratica, un risultato sieropositivo, anche in un paziente con psicosi, non equivale automaticamente alla diagnosi di encefalite anti-NMDAR. Questo inconveniente implica la necessità di ulteriori ricerche e studi su liquido cerebrospinale, EEG, risonanza magnetica e opinioni specialistiche.
Nella maggior parte dei casi di encefalite anti-NMDAR, sia il siero che il liquido cerebrospinale presentano anticorpi NMDAR rilevabili. Tuttavia, almeno 1 caso su 10 è sieronegativo , ma con liquido cerebrospinale positivo. Pertanto, indipendentemente dal risultato del siero, quando esiste un elevato sospetto clinico, è giustificata una puntura lombare .
Altri reperti nel liquido cerebrospinale che supportano la diagnosi di encefalite anti-NMDAR sono la pleiocitosi linfocitaria, una concentrazione proteica leggermente elevata e la presenza di bande oligoclonali, limitate al liquido cerebrospinale (che indicano la sintesi intratecale di IgG). Va tenuto presente che a volte è difficile eseguire una puntura lombare o una risonanza magnetica in un paziente agitato con sintomi psicotici.
In questi casi l’intervento dello psichiatra può fornire la cornice giuridica all’intero processo di ricerca. Il personale infermieristico deve avere esperienza nella gestione di questi pazienti. La diagnosi precoce e il trattamento con immunoterapia, indipendentemente dalla specialità del medico curante, sono di grande importanza, dati gli enormi benefici di questa pratica.
Attualmente, il test degli anticorpi nei laboratori di riferimento è l’unica opzione in molti contesti e può richiedere tempi di risposta di diverse settimane.
In futuro, l’accessibilità ai test aumenterà man mano che i laboratori locali svilupperanno le loro capacità di testare gli anticorpi neuronali più comunemente implicati nell’encefalite autoimmune. Il ritardo nell’ottenimento dei risultati di laboratorio non dovrebbe posticipare l’inizio del trattamento, se il livello di sospetto di encefalite auto-NMDAR o di lesione organica è elevato.
| Altre indagini |
I risultati degli esami del sangue di routine (compresa la proteina C-reattiva e la conta dei globuli bianchi) sono spesso normali , così come lo sono la fase REM e l’EEG. A volte, le neuroimmagini possono mostrare alterazioni lievi e transitorie (non specifiche) nella sostanza bianca di qualsiasi area del cervello (67-89% dei casi).
Rispetto alla RM, la TC della testa fornisce meno dettagli per l’individuazione di eventuali anomalie infiammatorie del sistema nervoso centrale, che possono essere osservate nell’encefalite autoimmune, e pertanto è preferibile la RM. Tuttavia, essendo un approccio ampio e rapido, la TC rimane utile per escludere gravi patologie del sistema nervoso centrale, come lesioni occupanti spazio ed emorragia intracranica.
I risultati dell’EEG sono anomali nel 90% dei casi di encefalite anti-NMDAR, ma sono generalmente aspecifici (attività focale lenta o diffusa, disorganizzata o epilettica). Tuttavia, si suggerisce che un modello di “pennello delta estremo” sia una caratteristica unica dell’encefalite anti-NMDAR.
Pertanto, è importante che i risultati normali di queste indagini, o anche di qualcuna di esse (esami del sangue di routine, TC, risonanza magnetica ed EEG), non escludano una possibile diagnosi di encefalite anti-NMDAR. Ciò rafforza l’importanza diagnostica dei test anticorpali nel siero e nel liquido cerebrospinale nei casi sospetti.
Nei casi confermati di encefalite anti-NMDAR, è necessario eseguire l’imaging dell’intero corpo per rilevare i tumori . Nello specifico, il teratoma ovarico dovrebbe essere ricercato nelle donne adolescenti e giovani adulte, utilizzando l’ecografia. e risonanza magnetica del bacino.
| Diagnosi |
È importante sottolineare che i tassi di sieropositività degli anticorpi anti-NMDAR (di tutte le classi Ig che mirano a GluN1, comprese le IgG) negli individui sani sono sorprendentemente alti,> 10%. Inoltre, i tassi di sieropositività negli individui sani non sono significativamente diversi dai tassi negli individui affetti.
Si ritiene che la permeabilità della barriera ematoencefalica e l’attivazione della produzione di anticorpi intratecali siano i principali fattori che determinano lo sviluppo della malattia. Pertanto, in pratica, un risultato sieropositivo anche in un paziente con psicosi non equivale automaticamente alla diagnosi di encefalite anti-NMDAR. Ciò significa che sono giustificate ulteriori indagini, come minimo con analisi del liquido cerebrospinale, EEG e risonanza magnetica della testa, oltre alle cure specialistiche.
Nella maggior parte dei casi di encefalite anti-NMDAR, sia il siero che il liquido cerebrospinale presentano anticorpi NMDAR rilevabili. Tuttavia, almeno 1 caso su 10 è sieronegativo ma positivo al liquido cerebrospinale. Pertanto, indipendentemente dal risultato del siero, nei casi di elevato sospetto clinico, è indicato il test del liquido cerebrospinale.
Altri reperti nel liquido cerebrospinale che supportano la diagnosi di encefalite anti-NMDAR sono: pleiocitosi linfocitaria, concentrazione proteica leggermente elevata e presenza di bande oligoclonali limitate al liquido cerebrospinale (che indicano la sintesi intratecale di IgG).
Occorre tenere conto di alcuni problemi pratici. Ad esempio, eseguire una risonanza magnetica o una puntura lombare su un paziente agitato con sintomi psicotici può essere molto difficile e talvolta richiede un’intensa sedazione o addirittura un’anestesia generale.
Gli psichiatri possono aiutare garantendo il quadro giuridico relativo alle questioni di detenzione, capacità e consenso. Il personale infermieristico deve essere preparato a ottimizzare l’assistenza.
Gli enormi vantaggi della diagnosi precoce e dell’avvio dell’immunoterapia giustificano l’inizio del trattamento quando i risultati dei test non sono ancora noti. Attualmente, il test degli anticorpi nei laboratori di riferimento è l’unica opzione in molti contesti e potrebbe richiedere un’attesa di diverse settimane per una risposta.
In futuro, l’accessibilità ai test aumenterà man mano che i laboratori locali svilupperanno le proprie capacità di test per gli anticorpi neuronali più comunemente implicati nell’encefalite autoimmune.
| Criteri diagnostici |
I criteri clinici per l’encefalite anti-NMDAR probabile e certa sono stati sviluppati dal consenso degli esperti nel 2016. Fino ad ora, il trattamento dell’encefalite anti-NMDAR si è basato sul consenso degli esperti.
- In generale, il trattamento precoce e aggressivo fornisce risultati migliori. Il trattamento di prima linea è solitamente costituito da corticosteroidi ad alte dosi (inizialmente per via endovenosa e poi per via orale) e immunoglobuline per via endovenosa.
- Se la risposta è insufficiente (tipicamente osservata nel 50% dei casi), come terapia di seconda linea è indicato il rituximab (un trattamento con anticorpi monoclonali diretti contro le cellule B, che riduce quindi la produzione di anticorpi). .
- La ciclofosfamide è riservata come terapia aggiuntiva per i casi refrattari.
- Oltre a questo trattamento, se viene riscontrato un tumore (ad esempio, teratoma ovarico), è necessario rimuoverlo chirurgicamente.
| Gestione del comportamento acuto |
Può essere effettuata una consultazione con la neuropsichiatria per un consiglio riguardante la gestione sintomatica dell’agitazione o della psicosi. La base sarà garantire la sicurezza dei pazienti e l’assistenza infermieristica specializzata. La detenzione e il trattamento possono essere effettuati ai sensi della legislazione attuale sulla salute mentale.
È necessario prestare cautela riguardo all’uso di farmaci psicotropi, poiché ciò potrebbe complicare la fluttuazione del quadro clinico.
Ad esempio, le benzodiazepine possono esacerbare la depressione respiratoria e la compromissione della coscienza. D’altra parte, nell’encefalite anti-NMDAR potrebbe esserci un’associazione tra antipsicotici e sindrome neurolettica maligna .
In generale, questi rischi devono essere bilanciati con il potenziale beneficio di alleviare il disagio e i comportamenti pericolosi. Se il paziente sta utilizzando antipsicotici, è meglio interromperli gradualmente una volta che l’encefalite è sotto controllo per ridurre il rischio di effetti collaterali metabolici (aggravati dagli steroidi).
| Previsione |
Esiste uno strumento prognostico predittivo convalidato, il punteggio dello stato funzionale di un anno dell’encefalite anti-NMDAR . Questa scala ha 5 categorie, a seconda della gravità della prognosi:
1) Ricovero in terapia intensiva.
2) Ritardo terapeutico > 4 settimane.
3) Mancanza di miglioramento clinico in 4 settimane.
4) RM anormale.
5) Pleiocitosi >20 cellule/μL nel liquido cerebrospinale. Dopo la guarigione acuta dall’encefalite anti-NMDAR, è consigliabile trasferire il paziente in un centro specializzato in riabilitazione neurologica.
Si raccomanda un follow-up con valutazioni neurocognitive ripetute. Con un trattamento da 18 a 24 mesi, 8 pazienti su 10 guariscono gradualmente ma in modo significativo. I deficit prolungati possono includere disfunzione esecutiva, impulsività, disinibizione e disturbi del sonno. I pazienti di solito hanno pochi ricordi della loro malattia.
Esiste un rischio di recidiva nell’arco di 2 anni del 12%, soprattutto nei casi non associati a un tumore alla presentazione; la maggior parte è di natura meno grave rispetto alla malattia indice.
Le recidive richiedono un trattamento aggiuntivo con l’immunoterapia.
In particolare, un quarto delle ricadute si presenta con soli sintomi psichiatrici. Pertanto, gli psichiatri dovrebbero prestare attenzione a questo fatto quando si prendono cura di una persona con una storia medica di encefalite anti-NMDAR.
| Riflessioni sul caso presentato |
Retrospettivamente, il paziente presentava molti dei segni di encefalite autoimmune e quasi tutti gli indizi diagnostici "SEARCH cor NMDAR-A" erano presenti. Ciò sottolinea l’importanza di rendere gli psichiatri consapevoli delle caratteristiche suggestive della malattia. encefalite anti-NMDAR, per consentirne il riconoscimento precoce.
Inoltre, questo caso dimostra l’importanza di un’indagine specialistica completa e sistematica, comprendente il test degli anticorpi nel siero/CSF, nei casi sospetti di encefalite anti-NMDAR. In questo caso, i risultati dell’EEG e della risonanza magnetica corrispondevano ad uno stadio avanzato di encefalite.
La vera diagnosi è stata rivelata solo dai test sugli anticorpi nel siero e nel liquido cerebrospinale. Infine, i medici devono essere consapevoli del rischio di perdere la diagnosi perché questa è mascherata dalla condizione psichiatrica e coesistono segni fisici. È necessario essere pronti a difendere i propri pazienti per garantire che ricevano cure mediche adeguate.
| Conclusione |
In generale, l’encefalite anti-NMDAR si presenta inizialmente con una complessa costellazione di sintomi psichiatrici, con esordio acuto come agitazione, psicosi e catatonia.
Come nel caso descritto, i pazienti possono prima consultare il Servizio di Psichiatria. Pertanto, gli psichiatri hanno un ruolo cruciale nel riconoscimento precoce dell’encefalite anti-NMDAR e devono avere familiarità con le caratteristiche della malattia, sia fisiche (stato neurologico) che mentali.
Il sospetto clinico dovrebbe innescare una discussione precoce con il neurologo e l’indicazione di test sierologici (e, idealmente, liquido cerebrospinale) per gli anticorpi NMDAR. Il lavoro collaborativo aiuta con la diagnosi precoce e l’immunoterapia tempestiva, con conseguenti risultati migliori a lungo termine.
In futuro, lo screening di routine per gli autoanticorpi nei pazienti che presentano sintomi psichiatrici potrebbe diventare una pratica comune e sono in corso studi per valutare il potenziale ruolo dell’immunoterapia nella pratica psichiatrica.
