Nel Regno Unito, circa il 90% delle persone con diabete ha il diabete di tipo 2 (T2D), circa l’8% ha il diabete di tipo 1 (T1D) e quasi il 2% ha altre forme di diabete.
- Il T1D si presenta generalmente in pazienti giovani e magri, con sintomi marcati di poliuria, polidipsia, perdita di peso e chetoacidosi diabetica (DKA).
- Il T2D di solito colpisce le persone anziane e in sovrappeso e generalmente vengono inizialmente trattate con farmaci per via orale .
- MODY: Quando la presentazione è atipica, dovrebbero essere prese in considerazione altre forme di diabete, ad esempio il diabete giovanile ad esordio nell’età adulta (MODY) in una persona giovane e magra con lieve iperglicemia e una forte storia familiare. del diabete diagnosticato in età precoce.
- LADA: negli adulti magri di mezza età con iperglicemia, dovrebbe essere preso in considerazione il diabete autoimmune (LADA). Se il paziente non è bianco ed è sovrappeso, si deve sospettare un diabete a tendenza DKA.
| Classificazione eziologica del diabete mellito | |
| Diabete gestazionale | |
| Difetti genetici nella funzione delle cellule β | Diabete neonatale transitorio Diabete neonatale permanente Mutazioni del DNA mitocondriale |
| Difetti genetici nell’azione dell’insulina | Resistenza all’insulina di tipo A Leprecaunismo Sindrome di Rabson-Mendenhall Diabete lipoatrofico |
| Malattia del pancreas esocrino | Pancreatite Trauma/pancreatectomia Neoplasia Fibrosi cistica Emocromatosi Pancreatopatia fibrocalcolare |
| Endocrinopatie | Acromegalia Sindrome di Cushing Glucagonoma Feocromocitoma Ipertiroidismo Somatostatinoma |
| farmaco-indotta | Pentamidina Acido nicotinico Glucocorticoidi Ormone tiroideo Diazossido Agonisti beta-adrenergici Tiazidici Interferone gamma Immunoterapia, ecc. |
| Infezioni | Rubella congenita Citomegalovirus |
| Forme rare di diabete immunomediato | Anticorpi anti-recettore dell’insulina |
| Altre sindromi genetiche associate al diabete | Sindrome di Down Sindrome di Klinefelter Sindrome di Turner Sindrome di Wolfram Atassia di Friedreich Corea di Huntington Sindrome di Laurence-Moon-Biedl Distrofia miotonica Porfiria Sindrome di Prader-Willi |
| Diabete di mezza età nei giovani |
Il MODY è un gruppo di disordini monogenici delle cellule β, noti anche come diabete monogenico .
È caratterizzata da esordio precoce (solitamente <25 anni), trasmissione autosomica dominante, assenza di marcatori autoimmuni, assenza di resistenza all’insulina e indipendenza dall’insulina.
Si stima che rappresenti dall’1% al 2% dei pazienti con diagnosi di diabete e, nel Regno Unito, la prevalenza del MODY è stimata in 108 casi/milione. Tuttavia, questa potrebbe essere una sottostima significativa e queste cifre non sono considerate accurate finché non vengono eseguiti studi di screening nella popolazione generale. Le mutazioni più comuni sono il fattore nucleare 1 alfa degli epatociti (HNF1α; 52%), glucochinasi (GCK; 32%) e HNF4α (10%).
>Gene del fattore nucleare 1-alfa dell’epatocita
Precedentemente chiamate MODY3, le mutazioni nel gene HNF1α sul cromosoma 3 sono associate a un progressivo difetto nella secrezione di insulina. Tali mutazioni determinano anche una bassa soglia renale per il glucosio e pertanto i portatori di queste mutazioni presentano glicosuria.
Le persone con MODY HNF-1 possono sviluppare complicanze micro e macrovascolari, come osservato nel T1D e nel T2D, e sono ad aumentato rischio di mortalità cardiovascolare. Sono estremamente sensibili alle sulfaniluree, con le quali spesso mantengono un eccellente controllo glicemico per anni, sebbene alcuni pazienti alla fine richiedano la terapia con insulina.
>Gene della glucochinasi
Precedentemente chiamato MODY2, il gene GCK è situato sul cromosoma 7. Questa mutazione determina una soglia più elevata per il glucosio stimolato dalla secrezione di insulina. La secrezione di insulina rimane regolata e, pertanto, l’iperglicemia è solitamente lieve e stabile. I pazienti sono asintomatici e l’iperglicemia si riscontra spesso incidentalmente o durante la gravidanza. Non si osservano complicanze microvascolari legate al diabete.
Non esistono studi ampi che valutino gli effetti macrovascolari a lungo termine, ma i portatori della mutazione GCK sembrano avere profili di rischio cardiovascolare. Non è necessario alcun trattamento al di fuori della gravidanza. Durante la gravidanza, le donne vengono attentamente monitorate e occasionalmente viene utilizzata l’insulina, ma se il feto è macrosomico, il cardine del trattamento è il parto precoce.
> Gene del fattore nucleare 4 alfa dell’epatocita
Precedentemente noto come MODY1, il gene HNF4α si trova sul cromosoma 20 ed è espresso sia nelle cellule β del fegato che del pancreas. La sua funzione è quella di regolare positivamente l’attività dell’HNF1α ed è quindi similmente associata ad una risposta anomala della secrezione di insulina al glucosio. A differenza di HNF1α, i portatori della mutazione HNF4α hanno una soglia glicemica renale normale. Similmente all’HNF1α, i pazienti possono sviluppare complicanze micro e macrovascolari; e sono anche estremamente sensibili alle sulfaniluree.
| Ricerca |
I medici dovrebbero sospettare MODY se i pazienti sono giovani, hanno una forte storia familiare di diabete diagnosticato in giovane età (<30 anni), non hanno caratteristiche suggestive di insulino-resistenza e non sono insulino-dipendenti .
Questi accertamenti sono utili per favorire la diagnosi, quando vi è il sospetto clinico: profilo autoanticorpale negativo (autoanticorpi citoplasmatici delle cellule insulari (ICA), autoanticorpi antidecarbossilasi dell’acido glutammico (GAD65), autoanticorpi associati all’insulinoma 2 (IA2), autoanticorpi trasportatori di zinco-8 [ZnT8 ]) e livelli sufficienti di peptide C, rispetto ai livelli di glucosio nel sangue accoppiati.
La proteina C-reattiva ad alta sensibilità, che è sotto il controllo trascrizionale di HNF1α, è inferiore nei pazienti con mutazioni HNF1α. Dato il suo costo e la sua disponibilità modesti, potrebbe essere utilizzato come biomarcatore per identificare quelli con HNF1α MODY. Importante è anche il rapporto creatinina/peptide C urinario, come strumento pratico per i pazienti ambulatoriali nei quali è necessario differenziare tra MODY HNF1α e MODY HNF4α e T1D con più di 5 anni di evoluzione.
Esiste un calcolatore di probabilità MODY online, che può aiutare a quantificare il sospetto clinico di MODY, e può essere trovato su: www.diabetesgenes.org. In definitiva, la diagnosi viene effettuata attraverso test genetici. I medici dovrebbero rivolgersi a un diabetologo o a un genetista clinico. Il modulo per il test genetico MODY è disponibile anche sul sito web corrispondente.
| Diabete autoimmune latente negli adulti |
Il LADA è una condizione eterogenea che condivide le caratteristiche del T1D e del T2D. Tipicamente si presenta come T2D ma è associato alla progressione verso la terapia insulinica precoce. È dibattuto se il LADA sia un’entità distinta o semplicemente parte dello spettro del T1D.
Gli studi suggeriscono che la LADA rappresenta dal 2% al 12% dei casi che compaiono in età adulta. Rispetto al T2D, le persone con LADA tendono ad essere più giovani, più magre e ad avere una storia personale o familiare di malattie autoimmuni.
Le caratteristiche della sindrome metabolica tendono ad essere presenti con una frequenza simile o maggiore nella LADA rispetto al T1D.
Presenta una notevole eterogeneità e talvolta il suo fenotipo e le sue caratteristiche sono indistinguibili dal T1D o dal T2D. Si riteneva che il LADA fosse una presentazione più insidiosa del T1D ma, a differenza del tipico T1D, non si presenta in modo acuto con DKA o come emergenza diabetica con fabbisogno di insulina.
In genere si manifesta dopo i 30 anni, indipendentemente dal livello di insulina assunto al momento della diagnosi. da più di 6 mesi e presenza di autoanticorpi positivi per il diabete.
Un’analisi dei pazienti arruolati nello studio UKPDS non ha mostrato differenze significative negli esiti cardiovascolari rispetto ai pazienti con T2DM, dopo aggiustamento per i fattori confondenti.
È stato inoltre osservato che i pazienti con LADA avevano un rischio maggiore di complicanze microvascolari rispetto ai pazienti con T2D, secondario al peggiore controllo glicemico. Pertanto, l’ottimizzazione del controllo glicemico e la prevenzione secondaria delle complicanze diabetiche dovrebbero rappresentare un aspetto importante nella gestione della LADA.
| Ricerca |
Come accennato, la positività agli autoanticorpi è una caratteristica della LADA, di cui l’anticorpo GAD65 è il più sensibile. Fino al 90% dei pazienti con LADA hanno autoanticorpi positivi.
Pertanto, l’anticorpo GAD65 è un buon anticorpo di screening e se c’è ancora un forte sospetto di LADA in un paziente GAD65 negativo, dovrebbero essere testati altri autoanticorpi del diabete. Il peptide C, come indicatore della produzione endogena di insulina, è un utile aiuto alla gestione. Con LADA, i pazienti tendono a presentarsi a un livello basso ma ancora rilevabile.
| Trattamento |
Il trattamento LADA mira a preservare la capacità di secrezione di insulina, iniziando con l’insulina quando appropriato e attuando la prevenzione secondaria standard delle complicanze diabetiche.
Le sulfoniluree possono accelerare il declino dei livelli di peptide C e non sono raccomandate per il trattamento della LADA. Una recente dichiarazione di consenso di un gruppo internazionale di esperti suggerisce l’uso del peptide C per guidare la gestione della LADA.
I livelli di peptide C devono essere misurati contemporaneamente alla glicemia e devono essere compresi tra 13,30 mg/ml e 130 mg/ml. Se i livelli di peptide C sono <900 mg/ml, si raccomanda un regime insulinico multiplo e il paziente deve essere trattato come T1D. Se i livelli di peptide C sono compresi tra 900 mg/ml e 2.120 mg/ml, il paziente deve essere trattato come T2D, evitando l’uso di sulfaniluree.
I livelli di C-peptide devono essere ripetuti ogni 6 mesi. Se i livelli sono > 2.120 mg/ml, verrà trattato come T2D e le misurazioni verranno ripetute quando si noterà un deterioramento del controllo del glucosio.
| Diabete incline alla chetosi |
Il diabete a tendenza chetosica è caratterizzato da DKA in pazienti che non soddisfano le caratteristiche tipiche del T1D. Dopo il trattamento iniziale con insulina e il miglioramento del controllo glicemico, si osserva spesso un marcato miglioramento della funzione delle cellule β, consentendo l’interruzione della terapia insulinica entro pochi mesi. In questi pazienti si osserva una riduzione acuta della secrezione e dell’azione dell’insulina, a causa della tossicità del glucosio sulle cellule β.
Il trattamento con insulina può migliorare l’iperglicemia e la funzione delle cellule β e quindi far cessare la necessità di un’ulteriore terapia insulinica entro pochi mesi.
Questo è più comunemente osservato nelle persone di etnia non bianca, in particolare neri o afro-caraibici, con una forte predominanza maschile, una forte storia familiare, età avanzata e indice di massa corporea più elevato. Esiste anche un legame tra il deficit di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (una condizione comune negli uomini dell’Africa occidentale) e il diabete incline alla chetosi.
È importante riconoscere questa entità clinica poiché la continuazione non necessaria della terapia insulinica potrebbe causare un maggiore aumento di peso, ipoglicemia e un impatto sulla qualità della vita. D’altra parte, una diagnosi errata di questi pazienti con T2D potrebbe trascurare l’importanza del controllo dei chetoni quando sono alterati.
| Investigazioni e gestione |
La DKA deve essere trattata secondo i protocolli DKA e tutti i pazienti devono essere dimessi con insulina. Dopo la dimissione, il team del diabete dovrebbe seguire i pazienti, rivalutare la funzione delle cellule β con misurazioni del peptide C e valutare l’autoimmunità. Devono avere un profilo autoanticorpale negativo.
In genere, i livelli di peptide C sono bassi al momento della DKA e aumentano nell’arco di poche settimane o mesi. Nella maggior parte dei pazienti con una quantità di peptide C sufficiente rispetto al livello di glucosio, l’insulina può essere interrotta in sicurezza. Possono essere ben controllati con la dieta o con metformina per alcuni anni, ma possono avere recidive con la DKA. I pazienti con peptide C insufficiente rispetto al livello di glucosio corrispondente devono continuare la terapia con insulina.
| Cause secondarie del diabete |
Ci sono molte cause secondarie. Sebbene siano molto meno comuni, è importante riconoscerli in modo che la malattia primaria possa essere diagnosticata con la tomografia computerizzata (TC) se è presente un T2D di nuova insorgenza nelle persone anziane, con marcata perdita di peso, anoressia, dolore addominale o caratteristiche di insufficienza esocrina.
> Cancro al pancreas
Il cancro al pancreas può raramente presentarsi con iperglicemia a causa della disfunzione pancreatica causata dal cancro. Considerare lo screening per il cancro del pancreas mediante TC se si tratta di una recente insorgenza di T2D in un paziente anziano con marcata perdita di peso, anoressia, dolore addominale o manifestazioni di pancreas esocrino.
> Emocromatosi
L’emocromatosi può presentarsi con iperglicemia dovuta al ferro depositato nel pancreas. Dovrebbe esserci il sospetto clinico se sono presenti iperpigmentazione cutanea, artralgia, ipogonadismo o caratteristiche di malattia epatica. Gli esami di laboratorio che possono essere associati all’emocromatosi includono funzionalità epatica anormale inspiegabile, elevata ferritina sierica ed elevata saturazione della transferrina. La diagnosi sarà confermata dal test di mutazione del gene HFE. Il trattamento del diabete nell’emocromatosi è simile a quello del T2D e talvolta può anche essere migliorato con il salasso.
Conclusione Il diabete è una condizione comune e colpisce un’ampia percentuale di persone che vediamo nella pratica clinica. Sebbene il medico di medicina generale abbia familiarità con le manifestazioni del T2D e del T1D, è importante considerare altre forme rare di diabete e, se la presentazione è atipica, si dovrebbero sospettare altre forme di diabete e l’équipe specialistica dovrebbe essere consultata in una fase iniziale. |
