L’acatisia è un effetto avverso comune del trattamento con antipsicotici, con un’incidenza dal 5 al 50% a seconda della durata del trattamento e del farmaco utilizzato.
Sebbene sia più comunemente osservato con gli antagonisti dei recettori della dopamina D2, può anche complicare il trattamento con altri farmaci psichiatrici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), la mirtazapina e gli antagonisti dei recettori della dopamina D2. trasportatore vescicolare delle monoammine 2 (VMAT2) che riduce la dopamina e altri neurotrasmettitori monoamminici.
L’acatisia è un effetto collaterale degli psicofarmaci, ma può verificarsi anche in seguito all’astinenza da oppioidi o stimolanti e raramente da trauma cranico o ictus. Viene descritta come un’intensa sensazione di irrequietezza interiore accompagnata dal bisogno di rimanere costantemente in movimento. Di solito è accompagnato da un’intensa disforia che peggiora quando si rimane volontariamente immobili.
Il meccanismo sottostante è l’inibizione della neurotrasmissione dopaminergica nella via nigrostriatale per eventi acuti, mentre la discinesia tardiva è stata attribuita alla sovraregolazione del recettore D2 e alla successiva ipersensibilità alla dopamina in seguito a un’esposizione prolungata agli antagonisti D2. Ha una forte componente soggettiva e può provocare disagio significativo anche in assenza di sintomi motori tipici.
La pseudoacatisia è definita come la presenza di comportamenti tipici dell’acatisia in assenza della componente soggettiva. L’acatisia è considerata acuta se dura ≤ 3 mesi, cronica se dura ≥ 3 mesi e tardiva se si verifica dopo un trattamento a lungo termine.
Si verifica dopo ≥ 2 settimane dall’inizio del trattamento neurolettico o dall’aumento delle dosi di farmaci con una lunga emivita (aripirpazol, cariprazina). I farmaci che raggiungono concentrazioni terapeutiche dopo una singola dose (aloperidolo, risperidone) possono indurre acatisia entro poche ore dall’inizio del trattamento o dall’aggiustamento della dose. L’obiettivo di questo articolo è rivedere la presentazione, la fisiopatologia e la gestione dell’acatisia.
| Presentazione e diagnosi differenziale dell’acatisia |
La presentazione dell’acatisia è diversa da quella della sindrome delle gambe senza riposo (RLS), sebbene la fisiopatologia sia simile. La RLS si presenta come una sensazione di disagio alle gambe e un bisogno irrefrenabile di muoverle, che peggiora di notte e disturba il sonno.
L’acatisia colpisce tutto il corpo, è associata ad intensa disforia e sintomi costanti tutto il giorno.
Può dissiparsi completamente durante il sonno, anche se di solito ci sono risvegli frequenti. È comune con dosi elevate di alcuni neurolettici (aripiprazolo, aloperidolo, lurasidone).
L’acatisia può essere erroneamente diagnosticata come agitazione a seconda della condizione psichiatrica sottostante per la quale è stato inizialmente prescritto un farmaco. Nei pazienti cronicamente esposti ai neurolettici essa può essere mascherata da una sindrome extrapiramidale (EPS), per cui è importante indagare la componente soggettiva.
Una presentazione atipica può essere osservata in pazienti che sperimentano intensa irrequietezza mentre sono fisicamente incapaci di muoversi (a causa di disabilità preesistente o costrizione meccanica); è uno stato di tormento insondabile osservato quando un antipsicotico ad alta potenza (aloperidolo) viene somministrato in monoterapia per la gestione dell’agitazione acuta.
Qualsiasi sostanza antagonista del recettore D2 può causare acatisia, alcune più probabilmente di altre.
L’aloperidolo provoca acatisia insieme all’EPS a spettro completo, una proprietà che condivide con gli antipsicotici a potenza più elevata (flufenazina, trifluoperazina, flupentixolo, benperidolo, pimozide), mentre gli antipsicotici a potenza inferiore hanno maggiori probabilità di causare acatisia rispetto all’EPS quando somministrati. Usano dosi basse. Ciò è particolarmente importante per la levomepromazina, che viene utilizzata a basse dosi come sedativo, potenziatore degli analgesici oppioidi e per prevenire nausea e vomito indotti da oppioidi.
Nonostante le sue proprietà anticolinergiche, antiadrenergiche e antisertotonergiche, può causare acatisia che può essere erroneamente diagnosticata come delirio. Anche la clozapina e la quetiapina possono causarla, sebbene il rischio sia inferiore. L’antipsicotico che ha meno probabilità di indurre acatisia è l’iloperidone, che ha un’affinità estremamente elevata per i recettori adrenergici α1.
| Osservazioni sulla fisiopatologia dell’acatisia |
I meccanismi alla base dell’acatisia sono più complessi della semplice inibizione della segnalazione nigrostriziale mediata da D2 coinvolta in altre forme di EPS. I corpi dei neuroni dopaminergici coinvolti sono localizzati nell’area tegmentale ventrale, che proietta al sistema limbico attraverso il nucleo accumbens.
Vari modelli animali supportano l’ipotesi che gli antipsicotici inducano uno squilibrio tra la neurotrasmissione noradrenergica e quella dopaminergica. L’iperattivazione dei neuroni noradrenergici porta all’attivazione mediata dal recettore adrenergico b1 dell’amigdala e della corteccia del nucleo accumbens, con conseguente movimenti e intensa disforia.
In condizioni normali, sia la corteccia che il centro del nucleo accumbens sono innervati da neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale, che controllano il comportamento inibendo i neuroni GABAergici inibitori che proiettano al sistema limbico e alla corteccia, ma in presenza di antipsicotici il la corteccia diventa iperattiva. grazie alla sua innervazione noradrenergica.
Questa risposta può essere attenuata dagli antagonisti b1 o agonisti a2 come la clonidina, che riducono il rilascio di norepinefrina attivando autorecettori inibitori nei neuroni del locus coeruleus. Questo meccanismo potrebbe spiegare l’efficacia dei farmaci simpaticolitici come i beta-bloccanti e la clonidina nel trattamento dell’acatisia.
I neuroni nell’area tegmentale ventrale ricevono vie inibitorie serotoninergiche dal nucleo dorsale del rafe, il che spiega perché gli antagonisti 5-HT2A e 5-HT2C inducono il rilascio di dopamina nella via mesocorticolimbica. Questo potrebbe essere il meccanismo alla base dell’acatisia indotta da farmaci serotoninergici come gli SSRI, che può essere distinto dall’acatisia indotta dagli antagonisti D.
Sebbene l’incidenza dell’acatisia acuta sembri essere onnipresente con alcuni farmaci, l’intensità dei sintomi sembra diminuire nel tempo man mano che la condizione diventa cronica. Ciò spiegherebbe la bassa incidenza di acatisia negli studi crossover, poiché i pazienti con esposizione costante agli antipsicotici possono avere acatisia cronica stabile che non è significativamente influenzata dal passaggio ad un altro farmaco.
| Gestione clinica dell’acatisia |
Il primo passo nel trattamento dell’acatisia è identificare l’agente causale e, se possibile, interrompere immediatamente il trattamento.
Va considerato che l’acatisia, soprattutto come effetto avverso del trattamento antidepressivo, è associata al suicidio e all’aggressività. Qualsiasi antipsicotico prescritto off-label per aumentare il trattamento antidepressivo deve essere interrotto e deve essere offerto un trattamento farmacologico a breve termine per l’acatisia.
Nei casi in cui il trattamento con neurolettici è assolutamente indicato, si raccomanda di prescrivere antipsicotici alla dose più bassa che controlli bene i sintomi. Dosi elevate di neurolettici possono causare o esacerbare l’acatisia in chiunque, ma questa condizione aumenta con l’uso di agenti tipici ad alta potenza, con la rapida titolazione della dose, con l’età più giovane e con la mancanza di una precedente esposizione agli antipsicotici. Clozapina, quetiapina e iloperidone hanno meno probabilità di causare acatisia, sebbene possa verificarsi in alcuni pazienti.
Il trattamento di prima linea è il propranololo, un prototipo di β-bloccante non selettivo. È privo di attività simpatica intrinseca e viene prescritto a 40-120 mg al giorno. La sua azione non sembra essere dose-dipendente e la risposta è spesso parziale, nel qual caso può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose dell’agente causale o l’aggiunta di un altro farmaco per l’acatisia.
I farmaci anticolinergici (biperiden, trihexyphenidyl, benztropina, difenidramina) vengono utilizzati insieme agli antipsicotici per minimizzare i loro effetti avversi e migliorare l’aderenza al trattamento. Costituiscono il trattamento di prima linea dell’EPS e vengono prescritti insieme quando si utilizzano dosi elevate di agenti con un’alta probabilità di indurla (aloperidolo, flufenazina). Sono molto efficaci per la distonia acuta, ma meno per il parkinsonismo indotto dai neurolettici. Il suo beneficio nell’acatisia non è del tutto chiaro.
Gli antagonisti serotoninergici, in particolare la mirtazapina a basse dosi (7,5-15 mg/die) e il trazodone (50-100 mg/die), sono efficaci per l’acatisia indotta dai tipici antipsicotici con affinità trascurabile per i recettori 5-HT2A e 5-HT2A. HT2C.
L’antagonismo di questi recettori può attenuare l’acatisia promuovendo il rilascio di dopamina nella via mesocorticolimbica. L’acatisia è comunemente osservata con gli antipsicotici che saturano i recettori 5-HT2 in tutto il loro intervallo di dosaggio clinico, come risperidone, ziprasidone e olanzapina.
Le benzodiazepine rappresentano l’ultimo trattamento di prima linea per l’acatisia, poiché forniscono un importante sollievo sintomatico grazie alla loro azione sedativa e ansiolitica. Possono essere particolarmente utili per i pazienti con sintomi gravi che influenzano negativamente il sonno.
Potrebbe esserci un rischio di disinibizione paradossale negli adulti giovani e anziani, che diminuisce con l’uso di un antipsicotico. La dose appropriata più bassa deve essere utilizzata per la durata più breve possibile a causa del potenziale rischio di dipendenza fisica, deterioramento cognitivo e delirio.
Rapporti recenti suggeriscono che il gabapentin e il suo analogo gabapentin enacarbil possono essere efficaci nell’acatisia, oltre ad essere un trattamento di prima linea per la RLS. Anche il pregabalin può essere efficace.
Se ci fossero evidenze più solide a sostegno della loro efficacia, sarebbero raccomandati come trattamento di prima linea poiché sono più sicuri del propranololo e delle benzodiazepine, non hanno controindicazioni organiche, la dipendenza e le reazioni di astinenza sono lievi, non sono associate a disinibizione paradossa e Il suo potenziale di abuso è limitato. Poiché sono sicuri per l’uso a lungo termine, sono particolarmente interessanti per il trattamento dell’acatisia tardiva, sebbene possa essere necessario un trattamento prolungato ad alte dosi.
L’amantadina, un antagonista del NMDA indicato per gli stadi iniziali della malattia di Parkinson, dovrebbe essere considerata come un possibile trattamento aggiuntivo, sebbene la sua tossicità fisica e gli effetti psicotomimetici richiedano cautela. Gli agonisti della dopamina generalmente non sono indicati poiché possono esacerbare la psicosi.
I recettori D2 tendono ad essere sovraregolati dopo un’esposizione prolungata agli antipsicotici e ad altri antagonisti D2, e questo meccanismo compensatorio può favorire sia lo sviluppo di discinesia tardiva che una maggiore sensibilità agli effetti psicotomimetici degli agonisti della dopamina. Questa opzione può essere presa in considerazione se il problema neurolettico è stato interrotto e l’acatisia persiste nonostante il trattamento con farmaci di prima linea, nonostante il rischio sostanziale di psicosi da ipersensibilità.
Gli agonisti dei recettori mu degli oppioidi possono essere considerati come ultima risorsa nella gestione farmacologica dell’acatisia acuta e rappresentano un’opzione da considerare nei pazienti ospedalizzati o in case di cura che non rispondono adeguatamente ad altri trattamenti.
| Conclusioni |
L’acatisia è uno degli effetti avversi più comuni dei farmaci antipsicotici e quello che con maggiore probabilità è coinvolto nell’interruzione del trattamento e negli esiti clinici avversi.
Sebbene possa essere gestita con l’uso di altri farmaci, la soluzione migliore è solitamente quella di sospendere l’agente causale.
La sua gestione è impegnativa in quanto può persistere dopo la sospensione degli antipsicotici, richiedendo un trattamento prolungato per ottenere un sollievo sintomatico. Inoltre, a lungo termine, la sospensione improvvisa o addirittura graduale dell’antipsicotico presenta rischi significativi a causa della sovraregolazione dei recettori D2 e del rischio di psicosi di rimbalzo.
