Il feocromocitoma è un raro tumore della ghiandola surrenale. Dato che questo tumore è spesso sintomatico e nasconde un potenziale maligno, la resezione chirurgica tramite surrenectomia rimane la migliore possibilità per il paziente di sopravvivere e curare a lungo termine [1-3].
La surrenectomia mininvasiva (SMI) è diventata più popolare negli ultimi anni ed è attualmente raccomandata dai gruppi di consenso per diverse patologie surrenali, quando fattibile e sicura [2,3]. Le linee guida di pratica clinica della Endocrine Society raccomandano la SMI per tumori piccoli (<6 cm) e non invasivi, in cui vi è un basso rischio di rottura e margine positivo [4].
I sostenitori della SMI citano una durata ridotta della degenza postoperatoria, una ridotta perdita di sangue e una diminuzione della morbilità rispetto all’approccio aperto [5-8]. Ad oggi, la maggior parte dei dati SMI provengono da studi condotti da singole istituzioni e sono limitati dalla piccola dimensione del campione o includono una varietà di patologie surrenali [5,6,9-16].
Rispetto ad altri tumori surrenalici, i feocromocitomi sono più difficili da resecare in modo minimamente invasivo, poiché sono spesso più grandi al momento della diagnosi e sono tumori altamente vascolarizzati [13,17,18].
Nonostante la sicurezza della SMI per i presunti feocromocitomi benigni e altri tumori benigni del surrene, ci sono pochi dati che analizzano specificamente gli esiti nei feocromocitomi maligni. Attualmente, la surrenectomia aperta è raccomandata per i pazienti con sospetto feocromocitoma maligno [4,19]. Dato che negli Stati Uniti vengono diagnosticati ogni anno solo da 100 a 200 casi di feocromocitoma maligno [20], non è chiaro se la SMI sia appropriata.
Il feocromocitoma viene diagnosticato con una combinazione di sintomi tipici, test biochimici e imaging [1,4].
I rapporti hanno stabilito che le grandi dimensioni del tumore siano un indicatore di natura maligna, sebbene ciò non sia ampiamente accettato [13,21].
A parte visualizzare la presenza di invasione locale, o di malattia metastatica a distanza, sull’imaging preoperatorio, designare un feocromocitoma come maligno prima della surrenectomia rimane difficile. Spesso, la diagnosi di tumore maligno non viene determinata fino all’esame istopatologico, ma la certezza della diagnosi è ancora difficile [22]. Pertanto, i chirurghi possono eseguire la SMI senza sospettare feocromocitomi maligni.
In questo studio, il National Cancer Database (NCDB) è stato utilizzato per analizzare gli esiti postoperatori tra i pazienti sottoposti a surrenectomia per feocromocitoma maligno, stratificati per approccio chirurgico.
L’outcome primario era la sopravvivenza globale. Gli esiti secondari includevano: esiti postoperatori a breve termine, come il tasso di margine positivo e la durata della degenza ospedaliera, tra gli altri. Gli autori hanno ipotizzato che la SMI per il feocromocitoma maligno potrebbe essere associata a migliori esiti a breve termine, ma forse a una minore efficacia oncologica.
| Metodi |
> Garanzie istituzionali
Il comitato di revisione istituzionale del Cleveland Medical Center degli ospedali universitari ha ritenuto esente da revisione questa analisi retrospettiva di un set di dati pubblici non identificati.
> Origine dei dati
L’NCDB è un database nazionale gestito congiuntamente dall’American College of Surgeons e dall’American Cancer Society. Questo database riceve informazioni sui pazienti dagli ospedali accreditati dalla Commission on Cancer in tutti gli Stati Uniti e contiene informazioni anonime su circa il 70% di tutti i nuovi tumori maligni diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti.
L’accuratezza dei dati riportati, le analisi statistiche eseguite e le conclusioni tratte non sono monitorate o verificate dall’American College of Surgeons , né dall’American Cancer Society . Il dizionario dei dati del file utente del partecipante all’NCDB contiene le definizioni delle variabili utilizzate nel presente studio [23].
> Coorte di pazienti
I pazienti adulti con diagnosi di feocromocitoma sottoposti a surrenectomia sono stati identificati tra il 2010 e il 2016, utilizzando il codice 8700 della Classificazione internazionale delle malattie in oncologia (terza edizione). Tutti i feocromocitomi inclusi nell’NCDB sono classificati come invasivi (codice di comportamento NCDB 3). Questo periodo di studio è stato scelto perché l’approccio chirurgico non è stato registrato nel NCDB prima del 2010.
> Mostra
I pazienti sottoposti a surrenectomia sono stati stratificati in base all’approccio chirurgico iniziale: surrenectomia aperta (AS) o SMI. Sono state incluse sia la surrenectomia laparoscopica che quella robotica.
> Risultati
L’outcome primario era la sopravvivenza globale, definita come il numero di mesi tra la data della diagnosi e la data della morte o dell’ultimo follow-up del paziente. Gli esiti specifici della malattia non possono essere valutati utilizzando l’NCDB. I dati riguardanti la recidiva o la causa della morte non vengono acquisiti.
Gli esiti secondari includevano: presenza di margine di resezione positivo (sì/no), conversione alla procedura aperta (sì/no), durata della degenza (continua), riammissione ospedaliera non pianificata entro 30 giorni dall’intervento (sì/no) e mortalità postoperatoria. a 30/90 giorni (sì/no).
> Analisi statistica
I confronti statistici tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon per le variabili continue e il test c2 di Pearson o il test esatto di Fisher per le variabili categoriali, a seconda dei casi. Le caratteristiche demografiche e cliniche sono descritte utilizzando la mediana e l’intervallo o l’intervallo interquartile per le variabili continue e la frequenza e le percentuali per le variabili categoriali.
È stata utilizzata l’analisi di regressione logistica per determinare se esistesse un’associazione tra caratteristiche cliniche/demografiche e approccio chirurgico (SMI vs SA). Per stimare la sopravvivenza è stato utilizzato il metodo Kaplan Meier, confrontato con il log-rank test.
Per analizzare la sopravvivenza globale è stato utilizzato il modello di regressione multivariabile dei rischi proporzionali di Cox. L’NCDB non include dati di sopravvivenza per i pazienti diagnosticati nel 2016, quindi tali pazienti non sono stati inclusi nelle analisi di sopravvivenza. Per le analisi statistiche è stato utilizzato il software StataSE, v16.0 (Stata Corp, LLC, College Station, TX). Il valore AP < 0,05 è stato utilizzato per indicare la significatività statistica.
| Risultati |
> Dati demografici e clinici
In questa analisi sono stati inclusi un totale di 276 pazienti: 140 (50,7%) sono stati sottoposti a SA e 136 (49,3%) sono stati sottoposti a SMI. Una percentuale maggiore di pazienti bianchi è stata sottoposta a SMI (77,9% vs 68,6%; P = 0,029) rispetto a SA. Altrimenti, le caratteristiche demografiche erano simili tra i gruppi.
I tumori erano più grandi nei pazienti sottoposti a SA, rispetto a SMI (8,2 vs 4,7 cm; P < 0,01). Una percentuale maggiore di tumori ≥ 6 cm è stata sottoposta a SA pianificata, rispetto a SMI (69,6% vs 25,1%; P < 0,01). Non c’era differenza nella lateralità. Delle SMI, 22 (16,2%) sono state eseguite tramite robotica e 114 (83,8%) sono state eseguite tramite laparoscopia.
> Fattori associati alla surrenectomia mini-invasiva
È stata eseguita una regressione logistica multivariata per determinare se eventuali fattori demografici o clinici fossero associati alla SMI, rispetto alla SA. C’era una tendenza verso una maggiore probabilità di SMI tra i pazienti bianchi rispetto ai neri/altre razze (odds ratio [OR] = 1,89; P = 0,065).
Altri fattori demografici non erano associati all’approccio chirurgico. La lateralità non era associata alla SMI, ma l’aumento delle dimensioni del tumore era associato a una diminuzione della probabilità di eseguire la SMI (≥ 6 cm vs < 6 cm: OR = 0,23; P < 0,001).
> Risultati postoperatori a breve termine
Dei pazienti sottoposti a SMI, 16 (11,6%) hanno richiesto la conversione alla chirurgia a cielo aperto. Si è verificato un aumento della conversione all’aumentare delle dimensioni del tumore (< 6 cm vs ≥ 6 cm: 9,2% vs 17,0%; P = 0,182): ma non ha raggiunto la significatività statistica.
I tassi di margine positivo, riammissione non pianificata e mortalità a 30/90 giorni erano simili tra SMI e SA. Non è stata riscontrata alcuna differenza nella positività del margine quando sono state confrontate le surrenectomie laparoscopiche e robotiche (13,3% vs 15,8%; P = 0,723).
Allo stesso modo, non è stata riscontrata alcuna differenza nel tasso di margine positivo in base all’approccio iniziale, quando stratificato per dimensione del tumore (<6 o ≥6 cm). La durata media della degenza è stata doppia dopo SA, rispetto a SMI (6 vs 3 giorni; P < 0,001).
È stata eseguita un’analisi di sottogruppi degli esiti a breve termine tra i pazienti con feocromocitoma maligno ≥ 6 cm, sulla base dell’approccio chirurgico. Il tasso di mortalità postoperatoria a 90 giorni era simile tra SA e SMI (6,4% vs 8,3%; P = 0,324), così come il tasso di margini positivi (15,6% vs 7,9%; P = 0,392) e riammissioni non pianificate (5,4% contro 4,3%; P = 0,774). La durata del ricovero è stata più lunga dopo SA rispetto a SMI (6 vs 4 giorni; P = 0,002).
> Analisi della sopravvivenza
La sopravvivenza globale dei pazienti era simile tra i 2 approcci chirurgici ( P = 0,226). Anche i tassi di sopravvivenza a 5 anni erano simili tra SA (74,3%) e SMI (79,1%). Non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza in base all’approccio chirurgico tra tumori < 6 cm o ≥ 6 cm.
Utilizzando la regressione multivariabile del rischio, l’approccio chirurgico non ha avuto un impatto sulla sopravvivenza globale (SMI vs SA: hazard ratio [HR] = 1,169; P = 0,667), se aggiustato per età, sesso, razza, tipo di assicurazione, tipo di istituzione sanitaria , Indice di comorbidità di Charlson-Deyo, lateralità e dimensione del tumore. L’aumento delle dimensioni del tumore era associato a una sopravvivenza peggiore (≥ 6 cm vs < 6 cm: ORR = 2,343; P = 0,024).
| Discussione |
La resezione chirurgica del feocromocitoma maligno è associata a un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto alla gestione non operatoria [24,25].
A causa della rarità di questa malattia, i dati sugli esiti postoperatori sono scarsi e spesso limitati a studi in singole istituzioni o che includono casi non maligni.
Utilizzando un database nazionale, gli autori dimostrano che i risultati a breve e lungo termine dopo la surrenectomia per feocromocitoma maligno sono simili tra l’approccio aperto e quello mini-invasivo alla surrenectomia. Questi dati sono importanti perché la surrenectomia è spesso l’unica modalità terapeutica nei pazienti con feocromocitoma maligno resecabile [1] e suggeriscono che la SMI può essere appropriata per pazienti selezionati.
La SMI per il feocromocitoma è stata descritta per la prima volta nel 1992 [26]. Da allora, numerosi studi hanno analizzato gli esiti postoperatori a breve termine [5-8,16,27,28]. Un aspetto critico della surrenectomia per il feocromocitoma maligno è la resezione completa, mantenendo una capsula tumorale completa (cioè una resezione con margine negativo).
A questo punto, le linee guida di pratica clinica della Endocrine Society raccomandano che i tumori ≥ 6 cm, o quelli con evidenza di invasione locale, siano sottoposti a SA, per ridurre il rischio di rottura del tumore e diminuire il tasso di resezioni incomplete [4]. . Tuttavia, piccoli studi hanno valutato la sicurezza della SMI nel feocromocitoma ≥ 6 cm [13,29,30].
Nel presente studio non è stata identificata alcuna associazione tra l’approccio chirurgico iniziale e la positività del margine di resezione, anche tra i tumori più grandi. La SMI sembra essere un’opzione ragionevole per i pazienti con feocromocitoma maligno <6 cm.
Da notare che nella presente analisi la dimensione del campione di pazienti sottoposti a SMI per feocromocitoma maligno ≥ 6 cm era limitata. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se le resezioni minimamente invasive sono appropriate per i feocromocitomi maligni più grandi.
La durata della degenza dopo SA è stata doppia rispetto a quella della SMI in questa analisi (6 vs 3 giorni), che è simile ai rapporti precedenti [27,31]. È interessante notare che uno studio sulle SMI presso 2 centri medici accademici ha mostrato che quasi il 50% delle SMI sono state eseguite in pazienti ambulatoriali, inclusi alcuni pazienti con feocromocitomi ( n = 14; 6,9% della popolazione in studio) [16].
Tra i pazienti ricoverati con SMI, la durata media della degenza è stata di circa 1 giorno, ovvero 2 giorni in meno rispetto al presente studio. Questa discrepanza è probabilmente multifattoriale.
Nella presente analisi, circa l’11% dei pazienti sottoposti a SMI completa (cioè che non hanno richiesto conversione) hanno avuto una durata di degenza ≥ 10 giorni. Ciò potrebbe essere un indicatore di complicanze postoperatorie e probabilmente ha influito sulla durata media della degenza.
Inoltre, la durata della degenza riportata negli studi precedentemente menzionati includeva molteplici patologie surrenali e non solo feocromocitomi. La cura perioperatoria dei pazienti con feocromocitoma può includere la gestione di cambiamenti emodinamici impegnativi [32], che possono richiedere la permanenza del paziente in ospedale per diversi giorni.
La presente analisi ha anche dimostrato che i pazienti con feocromocitoma maligno sottoposti a surrenectomia avevano una sopravvivenza globale a 5 anni del 76%, indipendentemente dall’approccio chirurgico.
Per quanto a conoscenza degli autori, questa scoperta è nuova. Come affermato in precedenza, la classificazione preoperatoria del feocromocitoma come maligno è impegnativa [22]. Pertanto, i feocromocitomi presumibilmente benigni che sono stati resecati mediante SMI possono essere maligni nel referto patologico finale.
I dati di questo studio sono rassicuranti in quanto la sopravvivenza globale tra SA e SMI è simile quando si controlla la dimensione del tumore, la lateralità e altre variabili clinico-demografiche. Al contrario, l’aumento delle dimensioni del tumore era associato a una scarsa sopravvivenza. Nel loro insieme, questi dati suggeriscono che la SMI può essere un approccio accettabile per i piccoli feocromocitomi maligni (<6 cm), ma si dovrebbe prestare maggiore attenzione alla SA pianificata per i tumori più grandi.
Infine, è stata identificata una tendenza verso una minore probabilità di SMI nei pazienti non bianchi, quando si controllavano altre caratteristiche demografiche e cliniche. Entro i limiti dell’NCDB, non c’erano variabili identificabili che potessero spiegare questa differenza. Una recente analisi del database nazionale ha dimostrato che tra 1141 surrenectomie per diverse condizioni patologiche, il 23% erano appartenenti a minoranze (cioè razza non bianca), simile al presente studio [33].
I pazienti di minoranza hanno maggiori probabilità di essere trattati da un chirurgo a basso volume e hanno maggiori probabilità di manifestare complicanze postoperatorie [33]. Non vi era alcuna differenza nell’approccio chirurgico in base alla razza nel rapporto precedentemente menzionato; tuttavia, l’87,5% di tutte le surrenectomie erano minimamente invasive [33].
Altri rapporti hanno anche dimostrato che le razze minoritarie avevano maggiori probabilità di ricevere cure da chirurghi a basso volume [34] e meno probabilità di sottoporsi a surrenectomia per carcinoma surrenale corticale [35] o metastasectomia per metastasi surrenaliche. [36].
Questi studi sembrano sostenere un tema comune: esistono disparità razziali nel trattamento chirurgico delle patologie surrenaliche. Gli sforzi futuri dovrebbero mirare a garantire che tutti i pazienti con patologia surrenalica abbiano accesso a cure di alta qualità.
Nonostante l’utilizzo di un campione di grandi dimensioni, il presente studio presenta numerose limitazioni. Forse la cosa più importante è che l’NCDB non include dati di stadiazione clinica o patologica (stadio TNM) per i pazienti con feocromocitoma maligno. Allo stesso modo, gli autori non hanno avuto accesso alle immagini in sezione trasversale, quindi importanti dati preoperatori (ad esempio, invasione locale, linfoadenectomia) non hanno potuto essere inclusi nelle analisi.
La dimensione del tumore è stata utilizzata come surrogato del carico di malattia. Tutti i feocromocitomi rilevati nel NCDB sono considerati maligni; tuttavia, il set di dati non cattura le caratteristiche istopatologiche, oltre all’invasività, associate alla malignità [22]. Pertanto, è possibile che nell’analisi siano stati inclusi casi non maligni. Tuttavia, gli autori ritengono che ciò imiti fedelmente la realtà clinica.
La conferma preoperatoria del feocromocitoma maligno in pazienti senza invasione locale o malattia metastatica (simile alla presente coorte) è impegnativa. È stata prestata attenzione ad escludere i pazienti con malattia metastatica documentata, al fine di inserire questa analisi esattamente nel contesto dei pazienti con malattia localizzata sottoposti a intervento chirurgico.
Gli autori ritengono che questi dati siano rassicuranti in quanto anche se un feocromocitoma veniva asportato con SMI e determinato come maligno all’esame patologico, i risultati postoperatori erano simili a quelli della SA pianificata.
I dati sulla recidiva non vengono registrati, quindi l’analisi degli esiti a lungo termine è limitata alla sopravvivenza globale. Inoltre non vi erano dettagli operativi specifici riguardanti l’approccio (transperitoneale o retroperitoneale); pertanto, la coorte chirurgica utilizzata in questo studio rappresenta probabilmente un campione eterogeneo. Allo stesso modo, le cause della conversione (ad esempio problemi emodinamici, perdita di sangue, aderenze, sospetta rottura della capsula, ecc.) non sono disponibili.
Non erano inoltre disponibili informazioni sul motivo per cui è stato selezionato un particolare approccio chirurgico (ad esempio, preferenza del chirurgo, risorse ospedaliere, fattori del paziente, ecc.). Le comorbidità dettagliate dei pazienti non sono state registrate, quindi il punteggio Charlson-Deyo è stato utilizzato come marker surrogato.
L’NCDB riceve dati solo da ospedali accreditati dalla Commissione sul cancro , pertanto i risultati di questo lavoro potrebbero non essere applicabili a tutti i centri sanitari negli Stati Uniti. Nonostante queste limitazioni, questi dati suggeriscono che il feocromocitoma maligno può essere trattato con SMI in pazienti opportunamente selezionati, come quelli con tumori <6 cm.
In conclusione, i pazienti con feocromocitomi maligni possono ottenere una sopravvivenza prolungata con la surrenectomia.
La SMI è associata ad una riduzione della durata della degenza ospedaliera e altri esiti a breve e lungo termine sono paragonabili alla SA per feocromocitomi maligni <6 cm. Per i tumori ≥ 6 cm, questa analisi non ha identificato un rischio statisticamente significativo per la SMI, rispetto alla SA, ma non è possibile formulare raccomandazioni robuste riguardo alla SMI a causa della dimensione limitata del campione di questa coorte.
