| Principi generali |
Le anomalie pigmentarie congenite, o voglie pigmentate, si verificano a causa di cambiamenti genetici nella linea germinale con una presunta seconda tappa nella pelle colpita o di cambiamenti genetici somatici nel feto in via di sviluppo.
Possono presentarsi in varie distribuzioni lungo il corpo, incluse singole o multiple, focali o segmentali (che coinvolgono ampie sezioni del corpo) o curvilinee (ad esempio, lineari di Blaschko, che significa seguire le linee di Blaschko che rappresentano il percorso di migrazione dei cheratinociti). nell’utero) e unilaterale rispetto a bilaterale.
Precoci cambiamenti genetici somatici portano a un coinvolgimento cutaneo più diffuso e, se coinvolgono cellule progenitrici pluripotenti, a un rischio più elevato di intervento multisistemico.
Pertanto, le voglie multifocali ed estese possono essere più preoccupanti delle voglie focali e singole. Il modello e il tipo di voglia presente, nonché i risultati cutanei ed extracutanei associati, aiuteranno a guidare l’ulteriore valutazione e gestione.
| Mosaicismo dei pigmenti |
Il mosaicismo del pigmento descrive la coesistenza di 2 popolazioni geneticamente e fenotipicamente diverse di cellule pigmentate in un individuo. Questo termine descrive tipicamente estese chiazze ipo o iperpigmentate, i cui modelli archetipici sono stati identificati:
1) strette bande lineari di Blaschko;
2) ampie bande lineari di Blaschko;
3) motivo a scacchiera;
4) modello filloide (a forma di foglia);
5) disegno irregolare senza demarcazione della linea mediana;
6) modello di lateralizzazione; e
7) motivo a fascia.(1)
Il mosaicismo pigmentario può essere presente alla nascita o manifestarsi nei primi 2 anni di età. Un esteso mosaicismo pigmentario può essere limitato alla pelle o presentarsi insieme ad anomalie sistemiche.
Il fattore più importante nella valutazione del mosaicismo pigmentario è analizzare la presenza di anomalie neurologiche, oftalmologiche, muscoloscheletriche e cardiache nell’anamnesi e nell’esame clinico.
Non esiste un protocollo di screening standard per il mosaicismo pigmentario; La valutazione è guidata dai risultati clinici. Se il paziente presenta altre anomalie o segni di disturbi dello sviluppo neurologico o convulsioni, il paziente deve essere sottoposto a valutazione genetica. Sono state descritte anche malattie multisistemiche causate più comunemente da aberrazioni cromosomiche, microdelezioni e mutazioni.(1) Al contrario, i casi limitati alla pelle non richiedono ulteriori valutazioni.
Ipomelanosi di Ito è un termine storicamente utilizzato per descrivere un’estesa ipopigmentazione curvilinea associata ad anomalie extracutanee, comprese alterazioni neurologiche (90%), muscoloscheletriche (70%), oftalmologiche (25%) e cardiache (10%).(2)
Ipermelanosi nevoide lineare e a spirale è il termine storico utilizzato per descrivere un’iperpigmentazione estesa con anomalie sistemiche. Questi termini non sono preferiti poiché la maggior parte dei bambini con mosaicismo pigmentario sono neurologicamente normali e non hanno una sindrome genetica associata.
Esistono altri casi rari chiamati sindromi del mosaicismo pigmentario associati a geni specifici. Ad esempio, un fenotipo “tricolor cutis” (chiazze a spirale iper e ipopigmentate concomitanti) è stato recentemente descritto in 5 pazienti con megaloencefalia e mutazioni lungo la via di segnalazione della fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), la proteina chinasi B (PKB/AKT ) e bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR). Si chiama sindrome megaloencefalia-polimicrogiria-mosaicismo pigmentario ed è un sottoinsieme dello spettro di crescita eccessiva correlato a PIK3CA.(3)(4)
Il mosaicismo pigmentato deve essere distinto dagli estesi nevi epidermici, che si presentano come papule in rilievo, iperpigmentate o verrucose, rosate, ipercheratosiche o lisce che confluiscono in placche curvilinee.
I nevi epidermici possono essere sottili alla nascita e devono essere palpati per distinguerli dalle anomalie pigmentarie. Sono stati associati a diverse mutazioni nelle vie di segnalazione PI3K/AKT/mTOR e nel virus del sarcoma del ratto (Ras)/fibrosarcoma rapidamente accelerato (Raf)/proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK)/chinasi extracellulare regolata dal segnale (ERK). ), così come con i geni della cheratina.(5)
La sindrome del nevo epidermico descrive estesi nevi epidermici associati a malattie sistemiche che variano nella presentazione a seconda del gene coinvolto e, analogamente al mosaicismo pigmentario, possono anche essere associati ad anomalie neurologiche, oftalmologiche e muscoloscheletriche.(5)
| Nevo melanocitico congenito |
I nevi melanocitici congeniti (CNM) sono definiti come nevi melanocitici presenti alla nascita.
I NMC sono più comunemente classificati in base alla dimensione prevista dell’adulto come piccoli (<1,5 cm), medi (1,5–19 cm) e grandi (>20 cm), (6) con alcuni autori che includono una categoria di NMC. gigante (dimensione adulta prevista > 40 cm).
Nel neonato, una NMC grande/gigante (NMCGG) è una lesione che misura 6 cm o più sul corpo o 9 cm o più sul cuoio capelluto. (7) Altri schemi di classificazione tengono conto non solo delle dimensioni, ma anche del numero di lesioni satelliti e delle caratteristiche morfologiche del nevo. (8)
I NMC di piccole dimensioni sono riscontrati nell’1-2% della popolazione, hanno un basso rischio di malignità e non richiedono un monitoraggio di routine. Al contrario, gli NMCGG sono rari e si verificano in 1 neonato su 20.000. (9) I pazienti con NMCGG o NMC multipli pongono sfide gestionali derivate dal rischio di melanoma cutaneo e del sistema nervoso centrale (SNC), manifestazioni extracutanee (sindrome CMN) e dal carico psicosociale dovuto alla comparsa di nevi. e pertanto questi pazienti saranno al centro della discussione in questa sezione.
L’NMC deriva da mutazioni somatiche post-zigotiche in geni come NRAS ,(10) BRAF ,(11) e altre mutazioni più rare. La genotipizzazione NMCGG non è una pratica standard ma è diventata più importante dato il potenziale di trattamenti molecolarmente mirati per sintomi cutanei come dolore e prurito (12) o per la palliazione del melanoma del sistema nervoso centrale (13) con farmaci come trametinib, un inibitore. MEK. Attualmente, questi trattamenti sono sperimentali ma forniscono speranza per il futuro.
L’NMC può variare di colore dal rosa al marrone scuro e può localizzarsi ovunque sulla pelle. I piccoli NMC sono tipicamente macule o macchie omogenee di colore marrone chiaro o marrone scuro alla nascita. Al contrario, NMCGG può presentare placche spesse e ruvide o noduli profondi con colore omogeneo o variegato. L’ipertricosi (crescita eccessiva dei peli) può essere osservata alla nascita o svilupparsi durante l’infanzia.
Alcuni NMC, in particolare quelli del cuoio capelluto, possono schiarirsi spontaneamente nel tempo.(14)
Gli NMCGG sono comunemente associati a numerosi nevi “satelliti” più piccoli. Gli NMCGG sono distribuiti secondo schemi tipici (a "mantella", a "costume da bagno" o a "guanto da motociclista") (15) che in teoria riflettono la migrazione di una nuova popolazione di precursori melanocitici proposta che si forma al momento della gastrulazione. .(16) La NMC può essere associata a prurito e fragilità della pelle e nel neonato è necessario prestare particolare attenzione per evitare adesivi o sostanze irritanti sulla pelle del nevo.
I neonati con NMCGG o NMC multipli di qualsiasi dimensione dovrebbero essere indirizzati alla nascita a una gestione esperta da parte di specialisti con esperienza in NMC. I pazienti di questo gruppo possono presentare manifestazioni extracutanee che riflettono le prime mutazioni somatiche di una presunta cellula pluripotente che portano al fenotipo chiamato “sindrome NMC”. (17) Questi risultati extracutanei includono:
1) malattia neurologica congenita,
2) caratteristiche facciali tipiche,
3) sottosviluppo di grasso o muscolo nelle aree nevoidi e
4) alterazioni endocrinologiche.
Le malattie neurologiche congenite meritano una discussione speciale. Il termine melanosi neurocutanea è utilizzato in molte pubblicazioni per descrivere la presenza di lesioni melanocitiche nel parenchima cerebrale o nelle leptomeningi del cervello o del midollo spinale. Tuttavia, la melanosi neurocutanea è un termine non specifico che non distingue tra malattia benigna o maligna del sistema nervoso centrale.
I pazienti con malattie neurologiche congenite sono a rischio di melanoma del sistema nervoso centrale, che è universalmente fatale, così come di idrocefalo, ritardo dello sviluppo e convulsioni. Pertanto, i pazienti con NMCGG o 2 NMC di qualsiasi dimensione dovrebbero essere sottoposti a screening con risonanza magnetica (MRI) con gadolinio del cervello e del midollo spinale, idealmente prima dei 6 mesi di età prima che si verifichi la completa mielinizzazione. del cervello.
Se eseguita durante il periodo neonatale, la risonanza magnetica può essere ottenuta senza sedazione. Se la risonanza magnetica iniziale è normale, non è raccomandata un’ulteriore valutazione. Se la risonanza magnetica mostra anomalie, la gestione richiede una valutazione specializzata presso un centro con esperienza in NMC.(18)
Tutti i bambini affetti da NMCGG che presentano reperti neurologici nella tarda infanzia dovrebbero essere sottoposti a imaging per escludere il melanoma del sistema nervoso centrale.
Il melanoma cutaneo nell’NMCGG è raro e di solito si verifica nella prima infanzia. I melanomi in questo contesto si presentano più comunemente come un nodulo in rapida crescita che spesso si trova in profondità nel tessuto sottocutaneo del nevo.
Qualsiasi nodulo in rapida evoluzione in una NMC deve essere sottoposto a biopsia e i risultati istopatologici devono essere esaminati da patologi con esperienza nei nevi pediatrici.(18)(19)
L’attuale trattamento NMC si concentra principalmente sulla cura eccellente della pelle per mantenerne l’integrità e prevenire le infezioni. I pazienti spesso soffrono di prurito significativo, che può essere difficile da trattare. L’escissione profilattica non è efficace nel prevenire il melanoma e la rimozione dell’intero nevo è spesso irrealistica nell’NMCGG.
La decisione di sottoporsi ad un intervento chirurgico rispetto all’osservazione è articolata e dovrebbe essere guidata dall’aspettativa realistica del risultato estetico e dall’impatto di più interventi chirurgici sul bambino (20). In tutte queste discussioni, è eccezionalmente utile indirizzare i pazienti ai gruppi di intervento. supporto come Nevus Outreach (www.nevus.org). Come accennato in precedenza, le nuove terapie a bersaglio molecolare potrebbero cambiare il volto del trattamento NMCGG e sono attualmente oggetto di intense ricerche.
| Nevo spilus |
Il nevo spilus (NS), noto anche come nevo lentigginoso screziato, si riferisce a una chiazza marrone chiaro punteggiata da macule pigmentate (tipo maculare) o papule (tipo papulare).
Il tipo maculare tende ad essere più stabile nel tempo con un pattern di pigmentazione più uniforme, mentre il tipo papulare è più dinamico con diversi tipi di nevi che si sviluppano nel tempo in una configurazione casuale. (21) In quanto tale, alcuni autori hanno descritto i NS come “giardini melanocitici”. (22) La NS è un’anomalia congenita meno comune, presente nello 0,2%-2,2% della popolazione generale. (23)
Alcuni esperti ritengono che possa rappresentare un NMC attenuato. (22) La maggior parte dei NS non richiede ulteriore valutazione o monitoraggio di routine. Sebbene i NS in genere non siano problematici, sono stati segnalati casi di melanoma che si sviluppa all’interno di un NS, (23), quindi qualsiasi cambiamento rapido o lesione atipica richiede un’ulteriore valutazione.
Raramente, un NS di grandi dimensioni può rappresentare diversi rari disturbi neurocutanei e dovrebbe indurre a ulteriori esami per altre anomalie cutanee, neurologiche e muscoloscheletriche. La NS può essere una componente della facomatosi pigmentovascolare (discussa nella sezione sulla melanocitosi cutanea) o della facomatosi pigmentocheratotica, che comporta un ampio schema a scacchiera di NS con concomitante malformazione capillare ed estesi nevi epidermici lineari o nevi sebacei con o senza anomalie sistemiche.(24)
Una mutazione HRAS attivante (c.37G->C, p.Gly13Arg) è stata recentemente descritta in NS isolati e in 2 casi di facomatosi pigmentocheratosica,(24) supportando il concetto che i tempi della mutazione somatica nello sviluppo possono avere un grande impatto sull’esito clinico.
Esiste anche una sindrome del SN papulare recentemente descritta, in cui un grande SN a forma di blocco è associato ad anomalie neurologiche o scheletriche omolaterali, tra cui iperidrosi, neuropatia motoria e neuropatia sensoriale.(25) Se si sospetta una qualsiasi di queste sindromi, il paziente dovrebbero essere sottoposti ad una valutazione genetica.
| Macchie Café au lait e altre anomalie pigmentarie nella neurofibromatosi di tipo 1 |
Le macchie café au lait (MCL) sono molto comuni nella popolazione sana, colpiscono dal 2% al 3% dei neonati e circa un terzo dei bambini piccoli,(26) e sono più comuni negli individui dalla pelle più scura. .
Si presentano come chiazze iperpigmentate ben definite, con bordi lisci e regolari (MCL tipico) o con bordi frastagliati e irregolari (MCL atipico). La presenza di 3 o più LCM dovrebbe aumentare la preoccupazione per la neurofibromatosi di tipo 1 (NF1), soprattutto nei bambini di età inferiore a 1 anno.(27) D’altra parte, i LCM multipli destano meno preoccupazione nei bambini sani più grandi, poiché il 97% dei le persone con NF1 soddisferanno i criteri clinici entro l’età di 8 anni.(28)
NF1 si verifica a causa di mutazioni germinali inattivanti nel gene NF1 , che codifica per la proteina soppressore del tumore neurofibromina. NF1 può colpire quasi tutti i sistemi di organi, dando origine a numerose anomalie cutanee, neurologiche, oculari e scheletriche; tumori e neoplasie maligne quali gliomi ottici, rabdomiosarcoma, leucemia mielomonocitica giovanile e tumori maligni della guaina dei nervi periferici; disturbi dell’apprendimento e del comportamento e convulsioni; e vasculopatie, tra gli altri.(29)(30)
I pazienti affetti da NF1 dovrebbero essere seguiti da una clinica specializzata o da un medico esperto data la moltitudine di possibili complicanze; Sono state proposte linee guida per lo screening e il follow-up.(30)(31) La diagnosi si basa sui criteri di consenso del National Institutes of Health del 1988 per NF1, che richiedono la conformità con 2 risultati clinici e storici rilevanti.(32)
I MCL sono la prima manifestazione cutanea della NF1 e quindi è essenziale riconoscerli. La presenza di 6 o più MCL maggiori o uguali a 0,5 cm nel loro diametro maggiore nei pazienti in età prepuberale e maggiori o uguali a 1,5 cm negli individui postpuberali soddisfa 1 criterio diagnostico per NF1. Tuttavia, i MCL possono anche essere associati a diversi disturbi genetici rari, come patologie associate a RAS o disturbi con mutazioni lungo la via di segnalazione RAS/RAF/MEK/ERK.
I risultati clinici alla base delle diagnosi di NF1 sono dinamici e si sviluppano nel tempo. Ad esempio, lentiggini intertriginose o piccole macule marroni si sviluppano sotto l’ascella, nelle pieghe inguinali o sul collo più tardi nella prima infanzia, mentre i neurofibromi cutanei non si sviluppano fino alla tarda infanzia o all’adolescenza.
I test genetici nei pazienti con MCL multiplo possono portare a una diagnosi più precoce e più accurata rispetto ai criteri clinici(33) e pertanto i casi sospetti dovrebbero essere indirizzati tempestivamente per la valutazione genetica. L’identificazione precoce di NF1 consente l’implementazione del rilevamento di gliomi ottici e difficoltà di apprendimento.(31)
I MCL possono anche presentarsi con una distribuzione segmentale (a mosaico) a causa di mutazioni post-zigotiche in NF1 o SPRED1 . (26) Casi clinici hanno descritto NF1 completamente sviluppata nella prole di pazienti con NF1 segmentale, ma il rischio esatto in un particolare paziente non può essere determinato, (34) sebbene sia probabilmente basso.
I LCM segmentati giganti possono essere un reperto isolato o una componente della sindrome di McCune-Albright, che si verifica a causa di mutazioni post-zigotiche nel gene GNAS ed è caratterizzata da LCM grandi con bordi irregolari della “costa del Maine”, pubertà precoce (85% delle ragazze , 10%-15% dei ragazzi), anomalie testicolari nell’85% dei ragazzi, altre endocrinopatie e displasia fibrosa scheletrica, che possono portare a fratture e dolore osseo.(26)(35)
I neurofibromi plessiformi (PN), che soddisfano i criteri diagnostici per NF1, possono essere confusi con NMC o MCL.(36) I NP sono tumori congeniti cutanei o extracutanei che possono crescere e diventare sfiguranti o invalidanti e presentano un rischio fino al 10% di degenerazione a tumori maligni della guaina dei nervi periferici, in particolare delle NP interne. (37)
Tuttavia, questo rischio potrebbe essere una sovrastima determinata in gran parte da NP clinicamente evidenti prima della diffusa disponibilità della risonanza magnetica. Le NP cutanee sono spesso descritte come masse flaccide con la consistenza di un "sacchetto di vermi", ma possono assomigliare ai MCL quando sono più piatti e più pigmentati. Diversi indizi distinguono le NP dalle MCL.
Le NP sono più scure dei MCL circostanti, hanno bordi scarsamente definiti e sottili cambiamenti strutturali e ipertricosi sovrapposta, mentre i MCL sono completamente fluidi e potrebbero non essere rilevati con la sola palpazione.
Sono allo studio terapie multiple a bersaglio molecolare per ridurre la morbilità delle NP(38). Il farmaco selumetinib è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nell’aprile 2020 per i pazienti di età ≥ 2 anni con NF1 che presentano NP sintomatiche e inoperabili. .(39)
Altre anomalie pigmentarie potrebbero essere un indizio precoce di NF1. Il nevo anemico (AN) è un’anomalia congenita derivante dalla vasocostrizione cutanea locale costitutiva. La NA può essere un reperto isolato o può essere osservata in associazione con NF1 e meno frequentemente con altre patologie associate alla RAS.(40)
Clinicamente, la NA si presenta come un’intensa chiazza di "schizzi di vernice" con macule rotonde periferiche che non riescono a diventare eritematose con lo sfregamento, in contrasto con la pelle normale circostante, più comunemente localizzata sul petto. Le macule ipomelanotiche possono anche essere associate a NF1, sebbene la sclerosi tuberosa (TS) sia il prototipo del disturbo della macula ipomelanotica (MH).(41)
| Voglie (MH) e sclerosi tuberosa ( ET) |
L’MH è una voglia relativamente comune presente nel 4,7% della popolazione generale.(42)
Appaiono come macule o chiazze bianche piatte di diverse dimensioni e forme e sono benigne. Tuttavia, la presenza di 3 o più MH di diametro superiore a 3 mm dovrebbe sollevare preoccupazione per ET e soddisfare 1 dei principali criteri diagnostici per il disturbo (sono necessari ≥ 2 criteri maggiori).(43)
L’ET è una malattia neurocutanea causata da varianti patogene nei geni TSC1 o TSC2 coinvolti nella via di proliferazione delle cellule mTOR che portano ad amartomi o cisti multisistemiche, convulsioni e ritardo dello sviluppo. Le convulsioni possono essere presenti già dai 4 ai 6 mesi di età e le convulsioni infantili rappresentano un importante fattore di rischio per il ritardo dello sviluppo e il disturbo dello spettro autistico nei pazienti con ET.(44)
I farmaci antiepilettici preventivi possono migliorare i risultati cognitivi, quindi la diagnosi precoce è fondamentale.(44) Gli MH sono tra i primi indizi di ET, presenti nel 94% dei casi alla valutazione iniziale.(43) (Quattro. Cinque)
Gli MH "coriandoli" (molti MH più piccoli e sparsi) e la macula o macchia delle foglie di frassino (a forma di lancetta, conica a un’estremità) sono più specifici per ET (43) e dovrebbero richiedere ulteriori esami. I neonati sospettati di avere ET dovrebbero ricevere valutazioni genetiche, neurologiche e cardiologiche.
La risonanza magnetica cerebrale e l’ecocardiografia nei neonati possono facilitare la diagnosi quando la valutazione genetica non è disponibile e possono potenzialmente rivelare noduli subependimali, displasia corticale o rabdomiomi cardiaci, ciascuno dei quali soddisfa 1 criterio diagnostico principale.(43)(44)
La diagnosi differenziale dell’MH comprende il nevo depigmentoso, che tende ad essere più grande e solitario e non è associato a sindromi, e l’ipopigmentazione postinfiammatoria, che spesso è meno definita e può avere un bordo di iperpigmentazione e una storia nota di lesioni cutanee o infiammazione.
| Melanocitosi cutanea |
La melanocitosi cutanea (MD) è estremamente comune nei neonati neri e colpisce soprattutto i neonati asiatici (81%–100%) e neri (95,5%–96%), nonché una porzione significativa di neonati ispanici. (46,3%–70,1%) e una minoranza di bianchi (9,6%).(46) La MD riflette la ritenzione dei melanociti nel derma, che è più profondo della loro posizione tipica nello strato basale dell’epidermide. Durante lo sviluppo, i melanociti migrano dal neuroectoderma sul lato dorsale del corpo al lato ventrale.
Se i melanociti non migrano completamente o non vengono rimossi, rimangono nel derma. Ciò porta a macchie e macchie blu, blu-grigio o blu-verdi non ben definite senza alterazioni strutturali sovrastanti, tipicamente nella regione lombosacrale e che si estendono ai glutei.
Queste macchie svaniscono gradualmente durante l’infanzia. Altre posizioni comuni includono le spalle, le caviglie e la parte dorsale delle mani e dei piedi, dove hanno meno probabilità di sbiadire ma non causano problemi medici. È importante riconoscere che la MD classica è estremamente comune e benigna e garantire tranquillità alle famiglie. La MD non deve essere confusa con ematomi o traumi non accidentali.(47)
A differenza della MD classica, i sottotipi meno comuni possono occasionalmente essere associati a complicanze. Il nevo di Ota, o melanocitosi oculodermica, si riferisce alla MD con distribuzione perioculare, che spesso coinvolge la sclera, e si verifica più comunemente in pazienti di sesso femminile di origine asiatica.(48) Il nevo di Ota può essere trattato per un miglioramento estetico con laser ad alessandrite Q-switched.
Complicazioni rare includono melanoma e glaucoma cutanei, uveali e intracranici, sebbene il rischio esatto sia sconosciuto.(48) Qualsiasi cambiamento nell’aspetto del nevo, come lo sviluppo di papule o noduli o cambiamenti focali di colore, o nuove lesioni cutanee, oculari sintomi o neurologici dovrebbero portare a una valutazione tempestiva. Il nevo di Ito si riferisce ad un ampio segmento di MD che coinvolge la spalla. Sono stati pubblicati alcuni casi clinici di melanoma derivante da un nevo di Ito, quindi qualsiasi cambiamento nell’aspetto o nella struttura dovrebbe suggerire una tempestiva valutazione dermatologica.(49)
Raramente, la MD diffusa o atipica può essere associata a malattie genetiche, tra cui la facomatosi pigmentovascolare o le malattie da accumulo lisosomiale. La facomatosi pigmentovascolare si riferisce a sindromi con concomitanti anomalie pigmentate estese (MD, NS) e vascolari (macchie di vino di Porto, nevo anemico) con o senza complicanze sistemiche.
Le possibili complicanze comprendono anomalie muscoloscheletriche, neurologiche e oftalmologiche(50), pertanto i pazienti devono essere valutati di conseguenza.
Una MD estesa, che spesso coinvolge sedi atipiche come il corpo ventrale, è stata associata a disturbi da accumulo lisosomiale, tra cui la mucopolisaccaridosi di tipo 1 (cioè la sindrome di Hurler) e la gangliosidosi GM1.(51) In questi pazienti, la MD di solito diventa più estesa e scurisce nel tempo anziché svanire. Questi pazienti di solito si presentano a causa di degenerazione neurologica, epatosplenomegalia e altri segni dei disturbi di base piuttosto che a causa di reperti cutanei.
| Incontinentia pigmenti |
L’incontinentia pigmenti (IP) è una malattia dominante legata all’X associata a mutazioni nel gene IKBKG.(52) Colpisce prevalentemente pazienti di sesso femminile, poiché le mutazioni della linea germinale sono generalmente letali nei maschi XY. I pazienti maschi con IP riportati in letteratura generalmente presentano mutazioni post-zigotiche o genotipo XXY.(52)
Il gene IKBKG codifica l’attivazione del fattore nucleare-k B, la cui funzione normale è quella di proteggere dall’apoptosi mediata dal fattore di necrosi tumorale α.(53)(54) L’IP è associato ad anomalie multisistemiche e può causare ritardo dello sviluppo, convulsioni e cecità. La più grande coorte pediatrica fino ad oggi ha descritto anomalie extracutanee nei capelli (31%; più comunemente alopecia e struttura anomala), dentizione (50%; dentizione ritardata, denti conici, ipodontia), occhi (31%; problemi retinici, compreso il distacco) e disturbi nervosi. (26%; ritardo cognitivo, convulsioni).(53)
I neonati con sospetta IP dovrebbero essere valutati immediatamente dall’oftalmologia poiché un intervento precoce in quelli con anomalie retiniche può aiutare a prevenire il distacco della retina e la cecità. (55)
Le manifestazioni cutanee dell’IP possono essere il primo indizio per la diagnosi e presentarsi in 4 stadi caratteristici:
stadio 1 : vescicole su base eritematosa;
stadio 2: papule verrucose;
fase 3: chiazze iperpigmentate; e
stadio 4: papule atrofiche/ipopigmentate con annessi cutanei assenti (follicoli piliferi e ghiandole sudoripare). Queste fasi possono apparire in sequenza o insieme.
Lo stadio vescicolare può ricomparire spontaneamente o in risposta a febbre, malattie sistemiche o vaccini.(54) Mentre i reperti cutanei alla nascita e nel periodo neonatale sono tipicamente vescicolari e verrucosi, le strie iperpigmentate sono state raramente descritte come la prima manifestazione della pelle ,(56)probabilmente a causa del verificarsi prenatale delle fasi precedenti.
Inoltre, i bambini più grandi che si presentano per la valutazione potrebbero essere progrediti fino allo stadio di iperpigmentazione, quindi è importante ottenere un’anamnesi della progressione dei reperti cutanei. Anche un’anamnesi familiare di lesioni cutanee, dentatura anormale o aborti ricorrenti (di feti maschi) nella madre del paziente può supportare la diagnosi.
| Riepilogo |
È importante riconoscere le comuni voglie pigmentate e avere familiarità con le potenziali complicanze cutanee e sistemiche. NMCGG, NS e specifici sottotipi di MD sono associati a un lieve aumento del rischio di melanoma, sebbene il rischio esatto non sia noto. I pazienti affetti da NMCGG dovrebbero essere seguiti da un dermatologo a causa del rischio di melanoma.(18)(19)
Il mosaicismo pigmentario è occasionalmente associato ad anomalie neurologiche, oftalmologiche e muscoloscheletriche; La valutazione dovrebbe essere guidata dai risultati clinici. I pazienti con NMCGG o 2 NMC di qualsiasi dimensione dovrebbero essere sottoposti a RM del cervello e del midollo spinale, idealmente prima dei 6 mesi di età, per valutare il coinvolgimento neurale. Se i risultati della risonanza magnetica di base sono normali, non sono necessari ulteriori test. Se si riscontrano anomalie nella risonanza magnetica, la gestione richiede una valutazione specializzata presso un centro con esperienza in NMC.(18)
Tutti i bambini affetti da NMCGG che presentano reperti neurologici nella tarda infanzia dovrebbero essere sottoposti a imaging per escludere il melanoma del sistema nervoso centrale. La presenza di 3 o più MCL dovrebbe indurre il rilevamento di NF1. (27)
La presenza di 3 o più MH dovrebbe determinare la rapida individuazione di ET.(43) I reperti cutanei possono facilitare la diagnosi precoce di PI, che richiede una tempestiva valutazione da parte di oftalmologia e neurologia. NS e MD sono solitamente reperti benigni con rare associazioni sindromiche.
| Commento |
Le anomalie congenite del pigmento si verificano a causa di cambiamenti genetici nella linea germinale o di cambiamenti genetici somatici nel feto in via di sviluppo. Possono presentarsi con distribuzione diversificata in tutto il corpo, e in alcuni casi essere accompagnati da manifestazioni cutanee ed extracutanee che possono generare morbilità e influenzare la qualità della vita. Conoscere il modello e il tipo di voglia, nonché i risultati clinici associati, aiuterà nella pratica medica quotidiana a guidare la valutazione e la successiva gestione dei pazienti affetti.
