Al momento della stampa su The Lancet Infectious Diseases , in tutto il mondo venivano studiati più di 300 casi probabili di epatite acuta in bambini precedentemente sani. La maggior parte dei casi è stata segnalata nel Regno Unito (163 al 3 maggio), ma un numero minore di casi è stato segnalato in 20 paesi. Il 5 maggio, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno annunciato che stavano indagando su 109 casi di epatite pediatrica di causa sconosciuta segnalati negli ultimi 7 mesi in 25 stati e territori. Finora, più di 20 bambini hanno avuto bisogno di trapianti di fegato e molti sono morti. Sono in corso ricerche per identificare una causa, ma le cause più comuni di epatite acuta nei bambini, compresi i virus dell’epatite A–E, sono state escluse.
Gli adenovirus sono diventati il fulcro delle indagini poiché un numero considerevole di casi (circa il 70%, secondo la conferenza stampa dell’OMS del 10 maggio) è risultato positivo . Gli adenovirus sono patogeni comuni che tipicamente causano lievi sintomi respiratori, sebbene in passato siano stati implicati nell’epatite nei bambini immunocompromessi e, più recentemente, in un adulto immunocompetente.
Sono state proposte diverse ipotesi su come la patogenesi degli adenovirus potrebbe essere cambiata fino a causare l’epatite in bambini altrimenti sani. Questi includono che un deficit immunitario nei bambini a causa della mancanza di esposizione ad agenti patogeni durante la pandemia di COVID-19 li ha resi più suscettibili all’infezione da adenovirus e agli esiti più rari dell’infezione. In alternativa, come osservato per altri virus respiratori, l’allentamento delle restrizioni pandemiche avrebbe potuto portare a un’ondata massiccia di infezioni da adenovirus, consentendo di rilevare un esito più raro dell’infezione. Un’altra ipotesi è che un’infezione o una coinfezione pregressa (con SARS-CoV-2 o un patogeno alternativo), o l’esposizione a una tossina, un farmaco o un fattore ambientale, abbiano alterato la risposta dell’ospite all’infezione da adenovirus.
In alternativa, quello che stiamo vedendo è un nuovo adenovirus capace di causare gravi malattie al fegato nei bambini.
Il principale sospettato è l’adenovirus sottotipo 41 . Un rapporto tecnico del 6 maggio della UK Health Security Agency (UKHSA) ha riferito che tutti i 18 casi nel Regno Unito sottoposti a tipizzazione dell’adenovirus avevano il sottotipo 41. Allo stesso modo, Baker e colleghi hanno riferito che cinque bambini con epatite di causa sconosciuta identificati in un ospedale pediatrico in L’Alabama tra ottobre 2021 e febbraio 2022 presentava adenovirus sottotipo 41 alla tipizzazione.
Non tutti sono convinti dell’ipotesi dell’adenovirus. L’adenovirus sottotipo 41 è stato precedentemente collegato solo a sintomi gastrointestinali da lievi a moderati. Non tutti i bambini sono risultati positivi all’adenovirus, quelli che sono risultati positivi lo hanno spesso fatto solo nel sangue intero (i campioni di fegato e plasma sono stati in gran parte negativi ) e le concentrazioni di sangue intero erano basse, il che impedisce l’esecuzione del sequenziamento completo del genoma. per caratterizzare meglio il virus e gli eventuali cambiamenti genomici che potrebbero spiegare questo nuovo fenomeno. Gli adenovirus sono una causa comune di infezione e pertanto possono rappresentare un reperto occasionale ; Uno studio caso-controllo in corso nel Regno Unito cerca di affrontare questo problema.
Sono allo studio altre cause infettive, compreso il ruolo della SARS-CoV-2. Nel Regno Unito, una diminuzione delle segnalazioni di nuovi casi di epatite pediatrica di causa sconosciuta nelle 2 settimane fino al 6 maggio ha coinciso con una diminuzione dei casi di SARS-CoV-2. Tuttavia, l’UKHSA ha avvertito dei ritardi nella segnalazione dei casi di epatite, affermando che nuovi casi vengono ancora registrati in Scozia e molti casi in Inghilterra sono in attesa di triage. Inoltre, pochi dei casi finora segnalati sono risultati positivi all’infezione da SARS-CoV-2. Non è chiaro quanto estensivamente sia stata indagata l’infezione passata; L’UKHSA ha riferito che erano in corso indagini sierologiche e Baker e i suoi colleghi hanno riferito che nessuno dei bambini in Alabama aveva una storia documentata di infezione da SARS-CoV-2.
Molta attenzione viene prestata alle cause dell’epidemia. Le teorie del complotto abbondano sui social media, con alcuni casi che attribuiscono ai vaccini COVID-19. Tuttavia, i vaccini contro il COVID-19 sono stati categoricamente esclusi , poiché la maggior parte dei bambini affetti da epatite inspiegabile sono troppo piccoli per ricevere un vaccino contro il COVID-19. Se da un lato è importante identificare la causa sottostante, considerando lo stato di salute dei bambini e che il trapianto di fegato è possibile solo in centri altamente specializzati, è anche importante concentrarsi sull’identificazione precoce dei casi e trovare trattamenti efficaci che possano arrestarne la progressione. della malattia.
Epatite acuta grave nei bambini: indagare sui superantigeni SARS-CoV-2
Petter Brodin, Moshe Arditi
The Lancet IGastroenterologia ed Epatologia
DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00166-2
Recentemente sono stati segnalati casi di bambini affetti da una grave forma acuta di epatite nel Regno Unito, in Europa, negli Stati Uniti, in Israele e in Giappone. La maggior parte dei pazienti presenta sintomi gastrointestinali che poi progrediscono in ittero e, in alcuni casi, in insufficienza epatica acuta. Finora non sono state trovate esposizioni ambientali comuni e un agente infettivo rimane la causa più plausibile. In questi pazienti non sono stati riscontrati virus dell’epatite A, B, C, D ed E , ma nel Regno Unito nel 72% dei bambini con epatite acuta grave sottoposti al test per un adenovirus è stato rilevato un adenovirus e su 18 casi sottotipizzati nel gruppo Regno Unito, tutti sono stati identificati come adenovirus 41F. Questo non è un sottotipo raro e colpisce prevalentemente i bambini piccoli e i pazienti immunocompromessi. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, non è stato precedentemente segnalato che l’adenovirus 41F causi un’epatite acuta grave.
SARS -CoV-2 è stato identificato nel 18% dei casi segnalati nel Regno Unito e in 11 (11%) dei 97 casi in Inghilterra con dati disponibili risultati positivi per SARS-CoV-2 al momento del ricovero; Altri tre casi erano risultati positivi nelle 8 settimane precedenti il ricovero. È probabile che i test sierologici in corso rivelino un numero maggiore di bambini con epatite acuta grave e infezione da SARS-CoV-2 precedente o attuale.
È stato riferito che undici dei 12 pazienti israeliani avevano avuto il Covid-19 negli ultimi mesi e la maggior parte dei casi di epatite segnalati riguardavano pazienti troppo giovani per poter beneficiare dei vaccini contro il Covid-19.
L’infezione da SARS-CoV-2 può portare alla formazione di un serbatoio virale . La persistenza virale di SARS-CoV-2 nel tratto gastrointestinale può portare al rilascio ripetuto di proteine virali attraverso l’epitelio intestinale, portando all’attivazione immunitaria. Tale attivazione immunitaria ripetuta potrebbe essere mediata da un superantigene all’interno della proteina spike SARS-CoV-2 che assomiglia all’enterotossina B stafilococcica, innescando un’attivazione ampia e non specifica delle cellule T. Questa attivazione delle cellule immunitarie mediata dal superantigene è stata proposta come meccanismo causale della sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini.
È stata segnalata epatite acuta in bambini con sindrome infiammatoria multisistemica, ma la coinfezione con altri virus non è stata studiata. Abbiamo ipotizzato che i casi recentemente segnalati di epatite acuta grave nei bambini potrebbero essere una conseguenza dell’infezione da adenovirus con trofismo intestinale in bambini precedentemente infetti da SARS-CoV-2 e portatori di serbatoi virali.
Nei topi , l’infezione da adenovirus si sensibilizza al successivo shock tossico mediato dall’enterotossina B stafilococcica, che porta a insufficienza epatica e morte. Questo risultato è stato spiegato dal bias immunitario di tipo 1 indotto dall’adenovirus, che, dopo la successiva somministrazione di enterotossina stafilococcica B, ha portato a una produzione eccessiva di IFN-γ e all’apoptosi degli epatociti mediata da IFN-γ.
Tradotto alla situazione attuale, suggeriamo che la persistenza di SARS-CoV-2 nelle feci, l’asimmetria del recettore delle cellule T e la sovraregolazione dell’IFN-γ siano studiati nei bambini con epatite acuta, perché ciò potrebbe fornire la prova di un SARS-CoV-2 meccanismo del superantigene in un ospite sensibilizzato con adenovirus-41F. Se si riscontra evidenza di attivazione immunitaria mediata dal superantigene, si dovrebbero prendere in considerazione terapie immunomodulatorie nei bambini con epatite acuta grave.
