Eradikation von Helicobacter pylori zur Primärprävention von Magengeschwürblutungen bei älteren Patienten, denen in der Grundversorgung Aspirin verschrieben wurde (HEAT): eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
Hintergrund
Magengeschwüre bei Patienten, die Aspirin erhalten, stehen im Zusammenhang mit einer Helicobacter-pylori-Infektion. Unser Ziel war es zu untersuchen, ob die Eradikation von H. pylori vor Aspirin-assoziierten Ulkusblutungen schützen würde.
Methoden
Wir haben eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Helicobacter Eradication Aspirin Trial [HEAT]) in 1208 Einrichtungen der Grundversorgung im Vereinigten Königreich durchgeführt und dabei routinemäßig gesammelte klinische Daten verwendet. Geeignete Patienten waren 60 Jahre oder älter, die Aspirin in einer Tagesdosis von 325 mg oder weniger erhielten (mit vier oder mehr 28-Tage-Rezepten im vergangenen Jahr) und bei der Auswahl einen positiven C13-Harnstoff-Atemtest auf H. pylori aufwiesen. Patienten, die ulzerogene oder gastroprotektive Medikamente erhielten, wurden ausgeschlossen.
Die Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer Kombination aus 500 mg oralem Clarithromycin , 400 mg Metronidazol und 30 mg Lansoprazol (aktive Eradikation) oder einem oralen Placebo (Kontrolle) zugeteilt , zweimal täglich für eine Woche.
Die Teilnehmer, ihre Hausärzte und Gesundheitsdienstleister sowie Forschungskrankenschwestern, das Studienteam, das Beurteilungskomitee und das Analyseteam waren während der gesamten Studie maskiert, um Gruppen zugeordnet zu werden. Die Nachverfolgung erfolgte durch die Untersuchung elektronischer Daten in der Primär- und Sekundärversorgung.
Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum Krankenhausaufenthalt oder der Tod aufgrund einer eindeutigen oder wahrscheinlichen Magengeschwürblutung und wurde mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Methode in der Intention-to-Treat-Population analysiert.
Diese Studie ist in EudraCT, 2011-003425-96, registriert.
Ergebnisse
Zwischen dem 14. September 2012 und dem 22. November 2017 wurden 30.166 Patienten einem Atemtest auf H. pylori unterzogen, 5.367 hatten ein positives Ergebnis und 5.352 wurden nach dem Zufallsprinzip einer aktiven Eradikation (n = 2.677) oder einem Placebo (n = 2.675) zugewiesen durchschnittlich 5,0 Jahre lang verfolgt (IQR 3,9–6,4).
Die Analyse des primären Ergebnisses ergab eine signifikante Abweichung von den Annahmen zu proportionalen Gefahren (p=0,0068), was eine Analyse in separaten Zeiträumen erforderte. In der aktiven Eradikationsgruppe kam es in den ersten 2,5 Jahren der Nachbeobachtung im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz des primären Endpunkts (sechs Episoden, die als eindeutige oder wahrscheinliche Magengeschwürblutung eingestuft wurden, Rate 0,92 [95 %-KI 0 ·41–2·04] pro 1000 Personenjahre vs. 17 Episoden, Rate 2,61 [1·62–4·19] pro 1000 Personenjahre, Hazard Ratio [HR] 0,35 [KI 95 % 0,14–0 ·89]; p=0·028).
Dieser Vorteil blieb nach Anpassung an das konkurrierende Sterberisiko weiterhin signifikant (p = 0,028), ging jedoch mit der längeren Nachbeobachtungszeit verloren (HR 1,31 [95 %-KI 0,55–3,11] in der Zeit nach der Behandlung). die ersten 2,5 Jahre; p=0,54).
Meldungen über unerwünschte Ereignisse wurden aktiv erbeten; Geschmacksveränderungen waren das häufigste Ereignis (787 Patienten).
Kaplan-Meier-Kurven für blutungsfreies Überleben bei Magengeschwüren
Deutung
Die Eradikation von H. pylori schützt vor Aspirin-assoziierten Magengeschwür-Blutungen, kann jedoch langfristig nicht aufrechterhalten werden.
Forschung im Kontext
Beweise vor dieser Studie
Wir haben MEDLINE, PubMed, die Cochrane Database of Systematic Reviews und die Database of Abstracts and Reviews of Effects ohne Sprach- oder Datumseinschränkungen durchsucht und dabei die Begriffe „Aspirin“, „Helicobacter pylori“ und „peptische Ulzeration“ verwendet. „Bevor die Studie begann und die Suche am 20. Oktober 2022 wiederholte. Metaanalysen haben gezeigt, dass Magengeschwüre und Ulkusblutungen bei Patienten, die niedrig dosiertes Aspirin (≤ 325 mg täglich) erhielten, stark mit Helicobacter pylori assoziiert sind. Dies ist kompatibel mit der Hypothese, dass niedrig dosiertes Aspirin durch seine antihämostatische Wirkung die Blutung aus durch H. pylori verursachten Geschwüren verstärkt .
Die Eradikation von H. pylori kann Aspirin-induzierte akute endoskopische Verletzungen verhindern, die Daten zur Sekundärprävention wiederkehrender Ulkusblutungen sind jedoch widersprüchlich. Nach unserem Kenntnisstand liegen weder randomisierte Studien zur Wirkung der H. pylori-Eradikation zur Primärprävention von Aspirin-assoziierten Ulkusblutungen vor, noch wurden Studien in der Primärversorgung durchgeführt.
Mehrwert dieser Studie
Diese Studie hat gezeigt, dass die Eradikation von H. pylori bei großen Populationen nicht ausgewählter älterer Patienten, die in der Primärversorgung Aspirin in einer Dosis von 325 mg oder weniger erhalten, zuverlässig erreicht werden kann. Die Eradikation von H. pylori war mit einer signifikanten Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung aufgrund von Ulkusblutungen verbunden, obwohl dieser Vorteil mit der Zeit verloren ging , ein Ergebnis, das zuvor nicht beobachtet worden war.
Implikationen aller verfügbaren Beweise
Die Etablierung der H. pylori-Eradikation als Alternative oder Ergänzung zum antisekretorischen Schutz ergänzt die gastroprotektiven Strategien, die für die sichere Verschreibung von Aspirin verfügbar sind. Das Phänomen des scheinbaren Schutzverlusts im Laufe der Zeit bedarf weiterer Untersuchungen. Unsere Ergebnisse sollten zu einer Neubewertung der Strategien für eine sichere Verschreibung von Aspirin und der Abwägung von Risiken und Nutzen seiner Verwendung bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs führen. Die Studie etabliert auch eine Methodik, die auf die Bewertung anderer wichtiger klinischer Aspekte in der Primärversorgung angewendet werden kann.
Diskussion
In dieser großen Studie mit Patienten, die im Vorjahr mehrere Monate lang niedrig dosiertes Aspirin eingenommen hatten, erzielten wir hohe Raten bei der H. pylori-Eradikation und zeigten Belege für einen Nutzen, mit einer Reduzierung der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Magengeschwürblutungen um 65 % in den ersten beiden Monaten ·5 Jahre bei Patienten in der aktiven Eradikationsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Befund wurde auf Unterschiede bei der Blutung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren zurückgeführt.
Allerdings schien dieser Vorteil mit der längeren Nachbeobachtungszeit verloren zu gehen.
Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Inzidenz unkomplizierter Geschwüre oder thrombotischer kardiovaskulärer Ereignisse und die Inzidenz von Dyspepsie war gering. Wie erwartet starb eine beträchtliche Anzahl von Patienten, aber konkurrierende Risikoanalysen zeigten, dass unsere Ergebnisse für die Eradikationsbehandlung signifikant blieben, wenn man sie an die laufenden Sterblichkeitsraten anpasst. Die große Zahl der gemeldeten unerwünschten Ereignisse war zu erwarten und spiegelt die aktive Datenerfassung wider.
Diese Studie erweitert das Verständnis der Auswirkungen der H. pylori-Eradikation über die 12 Monate hinaus, für die zuvor direkte Daten vorlagen, und in den Bereich der Primärprophylaxe. Allerdings hatten relativ wenige Patienten blutende Geschwüre, und nur zwei der 657 verstorbenen Patienten hatten ein Magengeschwür als Ursache. Ein Trend zu einer niedrigeren Sterblichkeitsrate nach einer Eradikationsbehandlung war nicht zu erwarten.
Bei der HEAT-Studie handelte es sich um eine reale Studie, und Änderungen der Verschreibung, einschließlich des Absetzens von Aspirin oder der Einführung gastroprotektiver oder ulzerogener Medikamente, waren zulässig, wenn dies klinisch indiziert war oder in den Konsensrichtlinien empfohlen wurde. Allerdings blieben die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Analysen, die diesen Drogenkonsum berücksichtigten, weiterhin signifikant.
Die Anzahl der Patienten in der Kontrollgruppe mit einem negativen wiederholten Atemtest am Ende der Studie war höher als erwartet. Atemtests zu Hause haben sich als zuverlässig erwiesen, können jedoch zu falsch negativen Ergebnissen führen. Es ist auch möglich, dass die Exposition gegenüber Clarithromycin und Protonenpumpenhemmern aufgrund der Eradikation oder zufälligen Unterdrückung von H. pylori zu diesem Ergebnis beigetragen hat.
Der Verlust des Schutzes vor Geschwüren im Laufe der Zeit scheint ein reales Phänomen zu sein, das nicht auf den verstärkten Einsatz von gastroprotektiven Medikamenten zurückgeführt werden kann, der einen gegenteiligen Effekt hätte. Mögliche Ursachen könnten eine erhöhte Säuresekretion oder eine verminderte Freisetzung schützender Prostaglandine nach einer H. pylori-Eradikation sein. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass durch die Ausrottung von H. pylori eine Population idiopathischer Geschwüre mit einer hohen Rückfallrate aufgedeckt wird.
Kommentare
Eine neue Studie unter der Leitung von Experten der Universität Nottingham ergab, dass das Risiko von Magenblutungen, die durch die langfristige Einnahme von Aspirin verursacht werden, durch eine kurze Antibiotikakur verringert werden kann, was die Sicherheit von Aspirin bei der Anwendung zur Vorbeugung von Herzinfarkten verbessern könnte . Schlaganfälle und möglicherweise einige Krebsarten.
Ergebnisse der HEAT-Studie ( Helicobacter pylori Eradication Aspirin ), die von Professor Chris Hawkey vom Nottingham School of Medicine and Digestive Diseases Centre der University of Nottingham geleitet und vom Technology Assessment Program Health des National Institute for Health finanziert wurde Care Research, werden in The Lancet veröffentlicht .
Niedrig dosiertes Aspirin ist ein sehr nützliches vorbeugendes Medikament bei Menschen mit hohem Schlaganfall- oder Herzinfarktrisiko. In seltenen Fällen kann es jedoch zu Blutungen aus inneren Geschwüren kommen. Durch die Blutverdünnung führt Aspirin zu Blutungen bei Magengeschwüren. Diese Geschwüre können durch eine bestimmte Bakterienart, Helicobacter pylori, verursacht werden.
Das STAR-Team (Simple Trials for Academic Research) an der Universität Nottingham untersuchte, ob eine kurze Antibiotikakur zur Beseitigung dieser Bakterien das Blutungsrisiko bei Aspirinkonsumenten verringern würde.
Die HEAT-Studie (Helicobacter pylori Eradication Aspirin) war eine sehr große Studie, die in 1208 britischen Allgemeinpraxen durchgeführt wurde. Es handelte sich um eine reale Studie, bei der routinemäßig in Hausarzt- und Krankenhausakten gespeicherte klinische Daten verwendet wurden, anstatt Patienten zu Nachuntersuchungen zur Studie zurückzubringen.
Das Team schrieb 188.875 Patienten an , die Aspirin einnahmen, und 30.166 meldeten sich freiwillig und nahmen an der Studie teil. Diejenigen, die positiv auf H. pylori getestet wurden, erhielten randomisiert Antibiotika oder Placebos (Scheinpillen) und wurden bis zu 7 Jahre lang beobachtet.
Während der ersten zweieinhalb Jahre war die Wahrscheinlichkeit, dass die mit Antibiotika behandelten Patienten wegen einer Ulkusblutung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, geringer als bei den Patienten, denen Scheintabletten verabreicht wurden (6 gegenüber 17). Der Schutz stellte sich schnell ein: Bei denjenigen, die Placebos (Scheinbehandlung) erhielten, kam es nach 6 Tagen zum ersten Krankenhausaufenthalt wegen einer Ulkusblutung, verglichen mit 525 Tagen nach der Antibiotikabehandlung.
Über einen längeren Zeitraum schien der Schutz nachzulassen.
Allerdings war die Gesamtrate der Krankenhauseinweisungen aufgrund von Ulkusblutungen niedriger als erwartet und dies steht im Einklang mit anderen Belegen dafür, dass Ulkuserkrankungen zurückgehen . Die Risiken für Menschen, die bereits Aspirin einnehmen, sind gering. Die Risiken sind am größten, wenn Menschen zum ersten Mal mit der Einnahme von Aspirin beginnen, wenn H. pylori wahrscheinlich eine Suche und Behandlung wert ist.
Professor Chris Hawkey sagte: „Aspirin hat viele Vorteile im Hinblick auf die Verringerung des Risikos von Herzinfarkten und Schlaganfällen bei Menschen mit einem höheren Risiko.“ Es gibt auch Hinweise darauf, dass es bestimmte Krebsarten verlangsamen kann. Die HEAT-Studie ist die größte Studie ihrer Art im Vereinigten Königreich und wir freuen uns, dass die Ergebnisse gezeigt haben, dass Geschwürblutungen nach einer einwöchigen Antibiotikakur deutlich reduziert werden können. „Die langfristigen Auswirkungen der Ergebnisse sind ermutigend im Hinblick auf eine sichere Verschreibung.“
Die Ergebnisse der Studie werden auf dem wissenschaftlichen Treffen der UEG ( United European Gastroenterology ) in Wien vorgestellt und gewann dort einen Hauptpreis von 10.000 Euro für Abstracts. Das STAR-Team beabsichtigt, mit der Auszeichnung einen Wettbewerb zu sponsern, um die Zusammenarbeit mit einem Forschungsteam zu unterstützen, das die STAR-Methodik nutzen möchte.
