Eradicazione dell’Helicobacter pylori per la prevenzione primaria del sanguinamento da ulcera peptica nei pazienti anziani a cui è stata prescritta l’aspirina nelle cure primarie (HEAT): uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo
Sfondo
Le ulcere peptiche nei pazienti che assumono aspirina sono associate all’infezione da Helicobacter pylori. Il nostro obiettivo era indagare se l’eradicazione dell’H. pylori potesse proteggere dal sanguinamento dell’ulcera associato all’aspirina.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Helicobacter Eradication Aspirin Trial [HEAT]) in 1208 strutture di assistenza primaria nel Regno Unito, utilizzando dati clinici raccolti di routine. I pazienti eleggibili avevano 60 anni o più e ricevevano aspirina a una dose giornaliera di 325 mg o meno (con quattro o più prescrizioni a 28 giorni nell’ultimo anno) e avevano un test respiratorio dell’urea C13 positivo per H. pylori nella selezione. Sono stati esclusi i pazienti che ricevevano farmaci ulcerogeni o gastroprotettivi .
I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a ricevere una combinazione di 500 mg di claritromicina orale , 400 mg di metronidazolo e 30 mg di lansoprazolo (eradicazione attiva) o placebo orale (controllo), due volte al giorno per 1 settimana.
I partecipanti, i loro medici di medicina generale, gli operatori sanitari, gli infermieri ricercatori, il team di sperimentazione, il comitato di valutazione e il team di analisi non erano autorizzati ad assegnare i gruppi durante lo studio. Il follow-up è stato effettuato esaminando i dati elettronici nell’assistenza primaria e secondaria.
L’ outcome primario era il tempo intercorso prima del ricovero in ospedale o del decesso dovuto a sanguinamento sicuro o probabile da ulcera peptica, ed è stato analizzato utilizzando il metodo dei rischi proporzionali di Cox nella popolazione intention-to-treat.
Questo studio è registrato in EudraCT, 2011-003425-96.
Risultati
Tra il 14 settembre 2012 e il 22 novembre 2017, 30.166 pazienti sono stati sottoposti a test respiratorio per H. pylori, 5.367 hanno avuto un risultato positivo e 5.352 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere l’eradicazione attiva (n=2.677) o il placebo (n=2.675) e sono stati seguito per una media di 5,0 anni (IQR 3,9-6,4).
L’analisi dell’esito primario ha mostrato una deviazione significativa dalle ipotesi sui rischi proporzionali (p=0·0068), richiedendo l’analisi in periodi di tempo separati. C’è stata una riduzione significativa dell’incidenza dell’esito primario nel gruppo di eradicazione attiva nei primi 2,5 anni di follow-up rispetto al gruppo di controllo (sei episodi giudicati come sanguinamento sicuro o probabile da ulcera peptica, tasso 0,92 [IC 95% 0 ·41–2·04] per 1.000 anni-persona rispetto a 17 episodi, tasso 2,61 [1·62–4·19] per 1.000 anni-persona, rapporto di rischio [HR] 0,35 [CI 95 % 0,14–0 ·89]; p=0·028).
Questo vantaggio è rimasto significativo dopo aggiustamento per il rischio competitivo di morte (p=0,028), ma è andato perso con un follow-up più lungo (HR 1,31 [IC 95% 0,55–3,11] nel periodo post-trattamento). i primi 2,5 anni; p=0,54).
Le segnalazioni di eventi avversi sono state attivamente sollecitate; L’alterazione del gusto è stato l’evento più comune (787 pazienti).
Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza senza sanguinamento da ulcera peptica
Interpretazione
L’eradicazione dell’H. pylori protegge dal sanguinamento dell’ulcera peptica associato all’aspirina, ma questo potrebbe non essere sostenuto a lungo termine.
Ricerca nel contesto
Prove prima di questo studio
Abbiamo effettuato ricerche su MEDLINE, PubMed, Cochrane Database of Systematic Reviews e Database of Abstracts and Reviews of Effects, senza restrizioni di lingua o data, utilizzando i termini “aspirina”, “Helicobacter pylori” e “ulcera peptica”. "prima che lo studio iniziasse e ripetesse la ricerca il 20 ottobre 2022. Le meta-analisi hanno dimostrato che le ulcere peptiche e il sanguinamento dell’ulcera nei pazienti che ricevono aspirina a basso dosaggio (≤325 mg al giorno) sono fortemente associati all’Helicobacter pylori. Ciò è compatibile con l’ipotesi che l’aspirina a basso dosaggio agisca favorendo il sanguinamento delle ulcere causate da H. pylori attraverso la sua attività antiemostatica .
L’eradicazione dell’H. pylori può prevenire il danno endoscopico acuto indotto dall’aspirina, ma i dati sulla prevenzione secondaria del sanguinamento ricorrente dell’ulcera sono contrastanti. A nostra conoscenza, non sono stati condotti studi randomizzati sugli effetti dell’eradicazione dell’H. pylori per la prevenzione primaria del sanguinamento ulceroso associato all’aspirina, né sono stati condotti studi nell’assistenza primaria.
Valore aggiunto di questo studio
Questo studio ha dimostrato che l’eradicazione dell’H. pylori può essere ottenuta in modo affidabile in ampie popolazioni di pazienti anziani non selezionati che ricevono aspirina alla dose di 325 mg o meno nell’assistenza primaria. L’eradicazione dell’H. pylori è stata associata a una significativa riduzione del rischio di ospedalizzazione per sanguinamento dell’ulcera, sebbene questo beneficio sia andato perso nel tempo, un risultato che non era stato osservato prima.
Implicazioni di tutte le prove disponibili
L’istituzione dell’eradicazione dell’H. pylori come alternativa o aggiunta alla protezione antisecretoria si aggiunge alle strategie gastroprotettive disponibili per la prescrizione sicura dell’aspirina. Il fenomeno dell’apparente perdita di protezione nel tempo merita ulteriori approfondimenti. I nostri risultati dovrebbero indurre a riconsiderare le strategie per la prescrizione sicura dell’aspirina e l’equilibrio tra rischi e benefici del suo utilizzo nella prevenzione delle malattie cardiovascolari e del cancro. Lo studio stabilisce inoltre una metodologia che può essere applicata alla valutazione nell’assistenza primaria di altri importanti aspetti clinici.
Discussione
In questo ampio studio condotto su pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio per diversi mesi nell’anno precedente, abbiamo raggiunto tassi elevati di eradicazione dell’H. pylori e mostrato evidenza di beneficio, con una riduzione del 65% delle ospedalizzazioni dovute a sanguinamento da ulcera peptica durante i primi 2 mesi. ·5 anni nei pazienti del gruppo di eradicazione attiva rispetto al gruppo di controllo. Questo risultato è stato attribuito alle differenze nel sanguinamento dell’ulcera gastrica e duodenale.
Tuttavia, questo vantaggio sembrava essere successivamente perso con un follow-up più lungo.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi nell’incidenza di ulcere non complicate o eventi cardiovascolari trombotici e l’incidenza di dispepsia è stata bassa. Come previsto, un numero considerevole di pazienti è deceduto, ma l’analisi dei rischi concorrenti ha mostrato che i nostri risultati per il trattamento di eradicazione sono rimasti significativi se aggiustati per i tassi di mortalità in corso. Era previsto il gran numero di eventi avversi segnalati, che rifletteva la raccolta attiva dei dati.
Questo studio amplia la comprensione degli effetti dell’eradicazione dell’H. pylori oltre i 12 mesi per i quali erano disponibili dati diretti precedenti e nell’ambito della profilassi primaria. Tuttavia, relativamente pochi pazienti presentavano ulcere sanguinanti e solo due dei 657 pazienti deceduti avevano un’ulcera peptica citata come causa. Non era prevista una tendenza verso un tasso di mortalità più basso dopo il trattamento di eradicazione.
Lo studio HEAT era uno studio del mondo reale e le modifiche alla prescrizione, inclusa la sospensione dell’aspirina o l’inizio di farmaci gastroprotettivi o ulcerogeni, erano consentite come indicato clinicamente o come raccomandato dalle linee guida di consenso. Tuttavia, le differenze tra i gruppi di trattamento sono rimaste significative nelle analisi aggiustate per tale uso di farmaci.
Il numero di pazienti nel gruppo di controllo con un test respiratorio ripetuto negativo alla fine dello studio è stato superiore al previsto. I test respiratori domiciliari hanno dimostrato di essere affidabili, ma possono dare risultati falsi negativi , ed è anche possibile che l’esposizione alla claritromicina e agli inibitori della pompa protonica abbia contribuito a questo risultato, a causa dell’eradicazione o della soppressione accidentale di H. pylori.
La perdita di protezione contro le ulcere nel tempo sembra essere un fenomeno reale che non può essere attribuito al maggiore utilizzo di farmaci gastroprotettivi, che avrebbero un effetto opposto. Possibili cause potrebbero essere l’aumento della secrezione acida o il ridotto rilascio di prostaglandine protettive dopo l’eradicazione dell’H. pylori. Un’altra possibilità è che l’eradicazione dell’H. pylori riveli una popolazione di ulcere idiopatiche con un alto tasso di recidiva.
Commenti
Un nuovo studio, condotto da esperti dell’Università di Nottingham, ha scoperto che il rischio di sanguinamento dello stomaco causato dall’uso a lungo termine di aspirina può essere ridotto con un breve ciclo di antibiotici, che potrebbe migliorare la sicurezza dell’aspirina se usata per prevenire attacchi di cuore. . ictus e forse alcuni tipi di cancro.
Risultati dello studio HEAT ( Helicobacter pylori Eradication Aspirin ), condotto dal professor Chris Hawkey della Nottingham School of Medicine and Digestive Diseases Centre dell’Università di Nottingham e finanziato dal programma di valutazione tecnologica per la salute del National Institute for Health and Health. Care Research, sono pubblicati su The Lancet .
L’aspirina a basso dosaggio è un farmaco preventivo molto utile nelle persone ad alto rischio di ictus o infarto. Tuttavia, in rari casi, può causare sanguinamento da ulcere interne. Fluidificando il sangue, l’aspirina provoca il sanguinamento delle ulcere nello stomaco. Queste ulcere possono essere causate da un particolare tipo di batterio, l’Helicobacter pylori.
Il team STAR (Simple Trials for Academic Research) dell’Università di Nottingham ha studiato se un breve ciclo di antibiotici per eliminare questi batteri potrebbe ridurre il rischio di sanguinamento negli utilizzatori di aspirina.
Lo studio HEAT (Helicobacter pylori Eradication Aspirin) è stato uno studio molto ampio condotto in 1208 ambulatori generali del Regno Unito. Si è trattato di uno studio reale che ha utilizzato dati clinici archiviati abitualmente nelle cartelle cliniche del medico di famiglia e dell’ospedale, anziché riportare i pazienti per le visite di follow-up dello studio.
Il team ha scritto a 188.875 pazienti che assumevano aspirina e 30.166 si sono offerti volontari e hanno partecipato allo studio. Coloro che sono risultati positivi all’H. pylori sono stati randomizzati a ricevere antibiotici o placebo (pillole fittizie) e sono stati seguiti per un massimo di 7 anni.
Durante i primi due anni e mezzo, i soggetti trattati con antibiotici avevano meno probabilità di essere ricoverati in ospedale a causa del sanguinamento dell’ulcera rispetto a quelli trattati con compresse fittizie (6 contro 17). La protezione si è verificata rapidamente: nei soggetti trattati con placebo (trattamento fittizio), il primo ricovero ospedaliero per sanguinamento dell’ulcera è avvenuto dopo 6 giorni, rispetto a 525 giorni dopo il trattamento antibiotico.
Su un periodo di tempo più lungo, la protezione sembrava scemare.
Tuttavia, il tasso complessivo di ospedalizzazione per sanguinamento da ulcera è stato inferiore al previsto e ciò è in linea con altre prove che dimostrano che la malattia ulcerosa è in diminuzione . I rischi per le persone che già assumono l’aspirina sono bassi. I rischi sono maggiori quando le persone iniziano a prendere l’aspirina per la prima volta, quando probabilmente vale la pena cercare e trattare l’H. pylori.
Il professor Chris Hawkey ha dichiarato: “L’aspirina ha molti benefici in termini di riduzione del rischio di infarti e ictus nelle persone a rischio più elevato. Esistono anche prove che sia in grado di rallentare alcuni tipi di cancro. Lo studio HEAT è il più grande studio di questo tipo condotto nel Regno Unito e siamo lieti che i risultati abbiano dimostrato che il sanguinamento dell’ulcera può essere significativamente ridotto dopo un ciclo di antibiotici di una settimana. “Le implicazioni a lungo termine dei risultati sono incoraggianti in termini di prescrizione sicura”.
I risultati dello studio saranno presentati al congresso scientifico dell’UEG ( United European Gastroenterology ) a Vienna, dove ha vinto un primo premio di 10.000 euro per gli abstract. Il team STAR intende utilizzare il premio per sponsorizzare un concorso per sostenere una collaborazione con un gruppo di ricerca che desidera sfruttare la metodologia STAR.
