► Einführung
Eine fieberhafte Harnwegsinfektion (UTI) ist eine häufige bakterielle Infektion bei Kleinkindern 1 mit 19 % Hinweis auf Nierenvernarbung in der späten Nachuntersuchung mit Tc 99m-Dimercaptobernsteinsäure (DMSA)-Scan (Szintigraphie). 2
Obwohl die Prognose einer einzelnen Episode einer fieberhaften Harnwegsinfektion in der Regel gut ist, hängen die Hauptsorgen mit den möglichen langfristigen Auswirkungen auf die Nierenfunktion infolge der Entwicklung von Nierennarben zusammen.
Es wurde eine langfristige Antibiotikaprophylaxe vorgeschlagen, um die Inzidenz von Harnwegsinfekten zu verringern und die damit verbundene Nierennarbenbildung zu reduzieren. Allerdings ist es nicht ohne Kosten und Risiken. Der Zweck dieser systematischen Überprüfung besteht darin, festzustellen, ob diese Kosten und Risiken durch einen Nutzen bei der Reduzierung dauerhafter Nierenschäden in Form von pyelonephritischen Narben ausgeglichen werden könnten.
Die Autoren stimmen nicht darin überein, dass die Prävention einer einzelnen symptomatischen oder fieberhaften Harnwegsinfektion ohne signifikante Verlangsamung der Heilung eine kontinuierliche Antibiotikaprophylaxe von bis zu 16 Jahren pro Patient rechtfertigt 3 und gleichzeitig die Notwendigkeit einer invasiven radiologischen Untersuchung überdenken, um festzustellen, ob der vesikoureterale Harnwegsinfekt vorliegt Der Reflux ist abgeklungen.4 Die meisten veröffentlichten Studien zur Antibiotikaprophylaxe haben sich auf die Reduzierung der Anzahl von Harnwegsinfekten konzentriert, obwohl das am besten geeignete Ersatzkriterium zur Bewertung der Langzeitwirksamkeit auf der Grundlage der Nierenfunktion die Prävention von postinfektiösen Nierennarben ist das wichtigste unerwünschte Ergebnis aus Sicht des Patienten.
Daher haben wir die vorliegende systematische Literaturrecherche und Metaanalyse durchgeführt, um die Rolle der Antibiotikaprophylaxe als vorbeugende Maßnahme beim Auftreten und der Verschlechterung von Nierenvernarbungen bei Kindern nach symptomatischer oder fieberhafter Harnwegsinfektion zu untersuchen. , da bisher keine einzelne Studie Unterschiede in den Heilungsraten als primären Endpunkt gezeigt hat.
► Methoden
Die Metaanalyse wurde gemäß den bevorzugten Berichtselementen für systematische Überprüfungen und Metaanalyserichtlinien5 durchgeführt und berichtet; Es wurde jedoch nicht auf einer Website registriert. Wir durchsuchten Medline (1946 bis August 2016), Embase (1980 bis August 2016) und das Cochrane Controlled Trials Register nach Studien, die über Harnwegsinfekte berichteten, wobei die Berichterstattung auf Kinder (≤ 18 Jahre) beschränkt war, die in einer Studie randomisiert werden sollten der Einsatz prophylaktischer Antibiotika.
Die Kinder mussten prospektiv randomisiert einer Behandlungsgruppe (Antibiotikaprophylaxe) oder einer Kontrollgruppe (keine Behandlung oder Placebo) zugeteilt werden. Die elektronische Suche wurde durch eine Suche in den Bibliographien der enthaltenen Artikel ergänzt. Eine Voraussetzung für die Erkennung von Nierennarben war die Durchführung eines Technetium-DMSA-Scans zu Studienbeginn mit einem verzögerten Scan nach 12 Monaten bis 2 Jahren, um etwaige Narbenbildung zu dokumentieren. Der DMSA-Scanbericht in den Studien wurde manuell extrahiert, da er in den medizinischen Themenüberschriften der elektronisch abgerufenen Referenzen nicht zuverlässig dokumentiert war.
Der DMSA-Scan zu Studienbeginn war erforderlich, um eine Nierenparenchymbeteiligung der Harnwegsinfektion mit einem Bereich mit Photonenmangel oder frühere Narben zu erkennen, bei denen es zusätzlich zu einem Bereich mit Photonenmangel zu einer Kontraktion und Verzerrung der Nierenrinde mit Volumenverlust kam wird oft gesehen. Eine verzögerte DMSA-Untersuchung war erforderlich, um neue Narben zu erkennen und festzustellen, ob der Eingriff (Antibiotikaprophylaxe) zu einer Verringerung der Nierenparenchymschädigung führte. Die Suche wurde durchgeführt, ohne die Basissprache in der Veröffentlichung auszuschließen.
Die Studienauswahl wurde von zwei unabhängigen Gutachtern (IKH und MP) anhand von Titeln und Abstracts durchgeführt. Der vollständige Text der Dokumente, die offenbar die Auswahlkriterien erfüllten, wurde überprüft. Meinungsverschiedenheiten bei der Auswahl und Überprüfung des Volltextes wurden im Konsens gelöst. Das Ergebnis der Überprüfung war das Vorhandensein einer neuen Narbenbildung oder eine Verschlechterung bestehender Narben, wie durch den DMSA-Scan festgestellt.
♦ Statistische Methoden
Es wurde eine Mantel-Haenszel-Fixed-Effects-Metaanalyse durchgeführt, bei der Daten aus mehreren Studien zusammengefasst wurden, um die Wirksamkeit der Intervention (kontinuierliche Antibiotikaprophylaxe) im Vergleich zu Kontrollpersonen (Placebo oder keine Behandlung) hinsichtlich des Risikos neuer Narben oder der Verschlechterung bestehender Narben zu testen.
Deskriptive statistische Analysen wurden gegebenenfalls unter Verwendung von Risikoverhältnissen (RR) und 95 %-Konfidenzintervallen (CI) durchgeführt. Die Heterogenität zwischen den eingeschlossenen Studien wurde bewertet.
Es wurde eine Subgruppenanalyse durchgeführt, die auf Kinder mit VUR beschränkt war. Die Statistiken wurden mit Review Manager Version 5.3 (Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, Kopenhagen, Dänemark) erstellt.
► Gefahr der Voreingenommenheit
Die Bias-Bewertung wurde unabhängig von zwei Studienautoren (IKH, MP) gemäß der Checkliste der Cochrane Collaborative durchgeführt.
Differenzen wurden durch Diskussion gelöst. Trichterdiagramme wurden verwendet, um Hinweise auf einen Publikationsbias zu erkennen. Für die Kinder mit VUR wurde eine Subgruppenanalyse mit wiederholter Verzerrungsbewertung durchgeführt.
► Ergebnisse
♦ Suchergebnisse
Mithilfe der Suchkriterien wurden insgesamt 1398 Studien identifiziert. Nach der elektronischen Entfernung von Duplikaten und der Durchsicht von Titeln und Abstracts wurden 189 potenziell relevante Studien für eine vollständige Überprüfung identifiziert. Es wurde eine detaillierte Analyse dieser Studien durchgeführt, einschließlich einer Volltextprüfung, wenn ein Artikel die Auswahlkriterien erfüllen konnte.
Studien, die in anderen Sprachen als Englisch veröffentlicht wurden, wurden von Studienautoren übersetzt, die die Sprache fließend beherrschten, und der Rückgriff auf institutionelles Übersetzungspersonal war nicht erforderlich. Die Suche wurde unter www.clinicaltrial durchgeführt .
In der staatlichen Datenbank (26 identifizierte Studien) wurden keine zusätzlichen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) gefunden. Sieben veröffentlichte Studien erfüllten alle Einschlusskriterien der Metaanalyse und wurden für die abschließende Überprüfung ausgewählt.
♦ Beschreibung der ausgeschlossenen Studien
Die allgemeinen Suchbegriffe wurden so konzipiert, dass alle möglichen relevanten Studien erfasst werden. Die am häufigsten ausgeschlossenen Artikel waren Kommentare und Rezensionen, die die Suchbegriffe enthielten, doppelte Artikel, die über verschiedene Aspekte derselben Studien berichteten, Studien zu verschiedenen Antibiotika, Studien an Erwachsenen und prospektive Studien, in denen häufig verschiedene Antibiotika oder Antibiotika mit chirurgischen Eingriffen ohne Kontrolle verglichen wurden oder Placebo oder eine beliebige Behandlungsgruppe. Drei Studien befassten sich mit pränataler Hydronephrose ohne vorherige Harnwegsinfektion. Über eine Studie wurde bei einem Treffen wie initiiert abstrakt berichtet; Eine Suche nach Autoren und Titel ergab jedoch keine veröffentlichten Ergebnisse.
♦ Beschreibung der eingeschlossenen Studien
Bei allen in diese Metaanalyse einbezogenen Studien handelte es sich um prospektive RCTs. Sieben RCTs3,7–12 (1427 Probanden) wurden in die Metaanalyse zur Wirkung der Antibiotikaprophylaxe auf Harnwegsinfektionsbedingte Nierennarben einbezogen. Für die eingeschlossenen Studien wurde eine Subgruppen-Metaanalyse durchgeführt, die die Population auf diejenigen mit dokumentiertem VUR (1076 Probanden) beschränkte, um festzustellen, ob sich die Prophylaxe in dieser Population mit erhöhtem Risiko für Harnwegsinfektionen als vorteilhaft erwies.
♦ Risiko einer Verzerrung in den eingeschlossenen Studien
Das Diagramm zum Risiko einer Verzerrung zeigt, dass die Hauptverzerrung in der mangelnden ausreichenden Verblindung liegt. Vier Studien 7–9, 11 sahen im Kontrollarm keine Behandlung vor, während nur drei Studien 3, 10, 12 ein Placebo vorsahen. In allen ausgewählten Studien war die Narbe ein sekundärer Endpunkt. Der primäre Endpunkt war immer ein symptomatisches oder fieberhaftes Wiederauftreten einer Harnwegsinfektion. Eine Studie10 überließ die Durchführung und den Zeitpunkt von DMSA-Scans zur Narbenerkennung dem Ermessen des behandelnden Arztes, was zu einer Verzerrung bei der Auswahl für die Untersuchung der Narbenbildung führte. In mehreren Studien wurde die Methode der Zufallssequenzgenerierung bzw. die Methode der Zuordnungsverheimlichung nicht eindeutig identifiziert. 7, 11 In einer Studie waren Fluktuation und das Risiko einer Verzerrung bei der Präsentation möglich.7 Keine der Studien berichtete über einen Verlust bis zur Nachbeobachtung von > 10 % in einem der Arme.
♦ Wirksamkeit von Interventionen
Sieben RCTs 3, 7–12 (1427 Probanden) wurden in die Metaanalyse einbezogen, wobei 6 RCTs 3, 7–9, 11, 12 (1004 Probanden) in die Metaanalyse-Untergruppe einbezogen wurden, die auf diejenigen mit VUR beschränkt war. Beide Metaanalysen zeigten keinen Unterschied in der Häufigkeit von Narbenbildung zwischen den Gruppen mit und ohne Prophylaxe (gepooltes RR: 0,83; 95 %-KI: 0,55–1,26 [Nierennarbe bei allen Probanden]; RR: 0,82; 95 %-KI: 0,51). -1,31 [Narbe beschränkt auf Probanden mit UV-Strahlung]). Eine erneute Heilung wurde bei 5,7 % aller Kinder und bei 6,3 % der Kinder mit VUR beobachtet. Es gab keine signifikante Heterogenität. Trichterdiagramme zeigten keine Hinweise auf einen Publikationsbias.
► Diskussion
Die Aufmerksamkeit von Kinderärzten und Forschern, die Harnwegsinfektionen als Risikofaktor für Nierenschäden untersuchen, hat sich auf das Risiko eines erneuten Auftretens von Harnwegsinfektionen und nicht auf das Risiko einer Narbenbildung als Ersatzendpunkt für die langfristige Nierenfunktion konzentriert. Begriff. In diesem Zusammenhang gehen fast alle RCTs, die mit Antibiotikaprophylaxe durchgeführt wurden, davon aus, dass eine Verringerung der wiederkehrenden Infektionsraten zu einer signifikanten Verringerung der Heilung führen würde. Bisher hat keine Studie einen Nutzen in Bezug auf die Verringerung der durch Harnwegsinfektionen verursachten Nierennarben gezeigt, abgesehen von der schwedischen Refluxstudie.11 In dieser Studie mit Kindern mit dilantem VUR wurden Mädchen in der Kontrollüberwachungsgruppe mit der Antibiotika-Prophylaxegruppe verglichen. Dies zeigt einen signifikanten Anstieg neuer Nierenschäden.
Da bisher keine RCT primär zur Beurteilung des Narbenrisikos konzipiert oder durchgeführt wurde, wurde eine systematische Überprüfung und Metaanalyse durchgeführt, um den möglichen Einfluss der Antibiotikaprophylaxe auf die Narbenbildung weiter zu untersuchen. Bei den über 1.400 untersuchten Kindern (hauptsächlich Mädchen), die an einer fieberhaften oder symptomatischen Harnwegsinfektion litten, gab es keinen signifikanten Einfluss der Antibiotikaprophylaxe auf die Verhinderung von Narbenbildung, wie die Metaanalyse zeigt.
Das Gleiche gilt für die Subgruppenanalyse, die auf die 1076 Kinder mit VUR beschränkt ist. Darüber hinaus war das Risiko der Entwicklung neuer Narben in der betrachteten Population mit etwa 6 % gering, wobei die überwiegende Mehrheit der untersuchten Nieren bei der Vorstellung und am Ende der Nachuntersuchung normal war. Dies weist darauf hin, dass die Mehrheit der Kinder mit einer ersten symptomatischen oder fieberhaften Harnwegsinfektion normale Nieren haben (wie die Studie „Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux“3 zeigt, in der 96,4 % der 582 Kinder normale Nieren hatten). zum Zeitpunkt der Einschreibung) und es besteht kein Risiko für langfristige negative Folgen.
Der Rückgang fieberhafter Harnwegsinfektionen war minimal, wobei die größte Studie 3 eine 16 bis 22 Jahre dauernde Antibiotikabehandlung erforderte, um eine symptomatische bzw. fieberhafte Harnwegsinfektion zu verhindern. Angesichts der Tatsache, dass 19 % der fieberhaften Harnwegsinfektionen zu Narbenbildung führen2, ist der klinische Nutzen der Prophylaxe vernachlässigbar. Dieser fehlende Einfluss auf die Heilung wird auch durch die vorliegende Metaanalyse bestätigt, die keinen Nutzen belegt, obwohl die kombinierten Studien 1068 Patienten/Jahr mit Antibiotikaprophylaxe dokumentieren.
Darüber hinaus unterstützen die Ergebnisse dieser Metaanalysen den aktuellen Überwachungsansatz der veröffentlichten Leitlinien für die Untersuchung und Behandlung erster fieberhafter Harnwegsinfekte bei Säuglingen und Kleinkindern.13-17 Sie befürworten keine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe. Insbesondere die American Academy of Pediatrics hat ihre Harnwegsinfektionsrichtlinien im Lichte der randomisierten Intervention für Kinder mit VUR, der größten Studie zu diesem Thema, überarbeitet und bekräftigt die Empfehlungen von 2011. 18
Daten aus den internationalen Registern für Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) 19–22 zeigen, dass die Bevölkerungsgruppe mit einem ernsthaften Risiko für chronische Nierenschäden Kinder, überwiegend Jungen, mit erheblichen angeborenen Anomalien der Niere und der Harnwege sind. (CAKUT – angeborene Anomalien der Niere und der Harnwege), insbesondere Hypodysplasie, während das Risiko einer terminalen Niereninsuffizienz nach einer Harnwegsinfektion bei gesunden Kindern weiterhin vereinzelt ist. CAKUTs sind die Hauptursache für terminale Niereninsuffizienz und Nierenersatztherapie (Dialyse oder Transplantation) bei Kindern22 und werden mittlerweile im pränatalen Ultraschall nachgewiesen.
Leider wurden nach unserem besten Wissen keine prospektiven randomisierten Studien für diese spezifische Population durchgeführt. Es ist bekannt, dass die Geschwindigkeit, mit der hypodysplastische Nieren an Funktion verlieren, langsam ist 20, 22; Interventionen, die das Fortschreiten chronischer Nierenerkrankungen bei dieser Kindergruppe verlangsamen könnten, einschließlich Antibiotikaprophylaxe, wurden nicht prospektiv evaluiert. Darüber hinaus muss noch viel mehr über die genetischen Determinanten von CAKUT verstanden werden, insbesondere über Hypodysplasie und die Neigung zur Narbenbildung.
Einschränkungen dieser Metaanalyse hängen damit zusammen, dass die Heilung in allen Studien ein sekundärer und kein primärer Endpunkt ist, dass es in den meisten Studien keine Verblindung und kein Placebo gibt, dass die Altersspanne der untersuchten Populationen erheblich variiert und dass in mehreren Studien ein überproportionaler Anteil an Mädchen vorkommt. Die Stärken dieser Metaanalyse beziehen sich auf die Beschränkung der Suche auf prospektive RCTs mit einem klar definierten Ziel: Nierenheilung.
Dies ist eine aufregende und herausfordernde Zeit, in der es weder notwendig noch gerechtfertigt ist, die überwiegende Mehrheit der gesunden Kinder mit einer unkomplizierten Harnwegsinfektion übermäßig zu erforschen und zu behandeln, sondern sich vielmehr auf die Säuglinge und Kinder zu konzentrieren, bei denen eine chronische Harnwegsinfektion droht Nierenerkrankung, um festzustellen, mit welchen Mitteln Ihr Leiden gelindert werden kann. Bei Kindern mit oder ohne VUR und normalen Nieren rechtfertigt das Fehlen eines statischen Nutzens bei der Verringerung der Nierennarbenbildung nicht die möglichen Nebenwirkungen einer langfristigen Antibiotikaexposition.
