► Introduzione
L’infezione febbrile del tratto urinario (UTI) è un’infezione batterica comune nei bambini piccoli, 1 con evidenza del 19% di cicatrici renali nel follow-up tardivo con scansione con acido dimercaptosuccinico (DMSA) Tc 99m (scintigrafia). 2
Sebbene la prognosi di un singolo episodio di IVU febbrile sia generalmente buona, le preoccupazioni principali sono legate ai possibili effetti a lungo termine sulla funzione renale secondari allo sviluppo di cicatrici renali.
È stata proposta la profilassi antibiotica a lungo termine per ridurre l’incidenza delle infezioni delle vie urinarie con l’intento di ridurre le cicatrici renali correlate; Tuttavia, ciò non è privo di costi e rischi. Lo scopo di questa revisione sistematica è determinare se tali costi e rischi potrebbero essere compensati da un beneficio nella riduzione del danno renale permanente sotto forma di cicatrici pielonefritiche.
Gli autori non concordano sul fatto che la prevenzione di una singola UTI sintomatica o febbrile in assenza di una significativa riduzione della guarigione giustifichi fino a 16 anni di profilassi antibiotica continua per paziente 3 insieme alla riconsiderazione della necessità di indagini radiologiche invasive per determinare se l’infezione vescico-ureterale il reflusso si è risolto.4 La maggior parte degli studi pubblicati sulla profilassi antibiotica si sono concentrati sulla riduzione del numero di infezioni delle vie urinarie, sebbene il criterio sostitutivo più appropriato per valutare l’efficacia a lungo termine in base alla funzionalità renale sia la prevenzione delle cicatrici renali post-infettive, che rappresentano l’esito avverso più importante dal punto di vista del paziente.
Pertanto, abbiamo eseguito la presente revisione sistematica della letteratura e una meta-analisi per esplorare il ruolo della profilassi antibiotica come misura preventiva nell’insorgenza e nel peggioramento delle cicatrici renali nei bambini dopo UTI sintomatica o febbrile. , poiché nessun singolo studio fino ad oggi ha mostrato differenze nei tassi di guarigione come risultato primario.
► Metodi
La meta-analisi è stata condotta e riportata secondo gli elementi di reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le linee guida della meta-analisi5; tuttavia, non era registrato su un sito web. Abbiamo cercato su Medline (dal 1946 ad agosto 2016), Embase (dal 1980 ad agosto 2016) e sul Cochrane Controlled Trials Register gli studi che riportavano le infezioni delle vie urinarie, con segnalazioni limitate ai bambini (≤ 18 anni di età) che dovevano essere randomizzati in uno studio che coinvolgeva l’uso di antibiotici profilattici.
I bambini dovevano essere randomizzati in modo prospettico in un gruppo di trattamento (profilassi antibiotica) o in un gruppo di controllo (nessun trattamento o placebo). La ricerca elettronica è stata integrata da una ricerca nelle bibliografie degli articoli inclusi. Un requisito per il rilevamento delle cicatrici renali era la necessità di eseguire una scansione con tecnezio DMSA al basale con una scansione ritardata da 12 mesi a 2 anni per documentare eventuali cicatrici. Il rapporto di scansione DMSA negli studi è stato estratto manualmente, poiché non erano documentati in modo affidabile nelle intestazioni dei soggetti medici dei riferimenti recuperati elettronicamente.
La scansione DMSA al basale era necessaria per l’individuazione del coinvolgimento del parenchima renale delle infezioni delle vie urinarie con un’area carente di fotoni, o di cicatrici precedenti, dove, oltre ad un’area carente di fotoni, contrazione e distorsione della corteccia renale con perdita di volume è spesso visto. La scansione ritardata del DMSA è stata necessaria per rilevare nuove cicatrici e determinare se l’intervento (profilassi antibiotica) ha portato a una riduzione del danno parenchimale renale. La ricerca è stata effettuata senza escludere la lingua base della pubblicazione.
La selezione degli studi è stata effettuata da due revisori indipendenti (IKH e MP) sulla base di titoli e abstract. È stato esaminato il testo completo dei documenti che sembravano soddisfare i criteri di selezione. Il disaccordo nella selezione e nella revisione del testo completo è stato risolto per consenso. L’esito della revisione è stata la presenza di nuova formazione di cicatrici o il peggioramento di cicatrici esistenti come determinato dalla scansione DMSA.
♦ Metodi statistici
È stata eseguita una meta-analisi Mantel-Haenszel sugli effetti fissi, riunendo i dati di tutti gli studi per testare l’efficacia dell’intervento (profilassi antibiotica continua) rispetto ai controlli (placebo o nessun trattamento) sul rischio di nuove cicatrici o peggioramento di cicatrici esistenti.
Le analisi statistiche descrittive sono state eseguite utilizzando i rapporti di rischio (RR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI) a seconda dei casi. È stata valutata l’eterogeneità tra gli studi inclusi.
È stata eseguita un’analisi di sottogruppi limitata ai bambini con VUR. Le statistiche sono state eseguite utilizzando Review Manager versione 5.3 (Nordic Cochrane Center, Cochrane Collaboration, Copenhagen, Danimarca).
► Rischio di parzialità
La valutazione del bias è stata eseguita in modo indipendente da 2 autori dello studio (IKH, MP) secondo la checklist Cochrane Collaborative.
Le differenze sono state risolte attraverso la discussione. I grafici a imbuto sono stati utilizzati per rilevare prove di bias di pubblicazione. È stata eseguita un’analisi di sottogruppi per i bambini con VUR, con ripetute valutazioni dei bias.
► Risultati
♦ Risultati della ricerca
Utilizzando i criteri di ricerca sono stati identificati un totale di 1.398 studi. Dopo la rimozione elettronica dei duplicati e lo screening di titoli e abstract, sono stati identificati 189 studi potenzialmente rilevanti per la revisione completa. È stata eseguita un’analisi dettagliata di questi studi, inclusa una revisione del testo completo quando un articolo poteva soddisfare i criteri di selezione.
Gli studi pubblicati in lingue diverse dall’inglese sono stati tradotti da autori di studi che parlavano fluentemente la lingua e non è stato necessario il ricorso a personale di traduzione istituzionale. La ricerca è stata effettuata su www.clinicaltrial .
Il database governativo (26 studi identificati) non ha trovato ulteriori studi randomizzati e controllati (RCT). Sette studi pubblicati hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione nella meta-analisi e sono stati selezionati per la revisione finale.
♦ Descrizione degli studi esclusi
I termini di ricerca generali sono stati progettati per catturare tutti i possibili studi pertinenti. Gli articoli più comuni esclusi erano commenti e recensioni contenenti i termini di ricerca, articoli duplicati che riportavano aspetti diversi degli stessi studi, studi su diversi agenti antibiotici, studi su adulti e studi prospettici che spesso confrontavano diversi antibiotici o antibiotici rispetto all’intervento chirurgico senza controllo o placebo o qualsiasi gruppo di trattamento. Tre studi hanno affrontato l’idronefrosi prenatale senza precedenti infezioni delle vie urinarie. Uno studio è stato riportato in astratto durante una riunione iniziata; tuttavia, una ricerca degli autori e del titolo non ha rivelato risultati pubblicati.
♦ Descrizione degli studi inclusi
Tutti gli studi inclusi in questa meta-analisi erano studi randomizzati prospettici. Sette RCT3,7-12 (1427 soggetti) sono stati inclusi nella meta-analisi sugli effetti della profilassi antibiotica sulla cicatrice renale correlata alle infezioni delle vie urinarie. È stata condotta una meta-analisi di sottogruppi sugli studi inclusi, limitando la popolazione a quelli con VUR documentato (1.076 soggetti) per determinare se la profilassi si è rivelata benefica in questa popolazione ad aumentato rischio di UTI.
♦ Rischio di bias negli studi inclusi
Il grafico del rischio di bias dimostra che il bias principale è la mancanza di un adeguato accecamento. Quattro studi 7 - 9, 11 non hanno fornito alcun trattamento nel braccio di controllo, mentre solo 3 studi 3, 10, 12 hanno fornito un placebo. Per tutti gli studi selezionati, la cicatrice era un risultato secondario. L’outcome primario era sempre la recidiva sintomatica o febbrile delle infezioni delle vie urinarie. Uno studio10 ha lasciato l’esecuzione e la tempistica delle scansioni DMSA per il rilevamento della cicatrice alla discrezione del medico curante, introducendo errori in termini di selezione per l’indagine sulla formazione della cicatrice. In diversi studi, il metodo di generazione di sequenze casuali o il metodo di occultamento dell’allocazione non sono stati chiaramente identificati. 7, 11 In uno studio, erano possibili logoramento e rischio di bias alla presentazione.7 Nessuno degli studi ha riportato una perdita al follow-up > 10% in entrambi i bracci.
♦ Efficacia degli interventi
Sette RCT 3, 7 - 12 (1.427 soggetti) sono stati inclusi nella meta-analisi, mentre 6 RCT 3, 7 - 9, 11, 12 (1.004 soggetti) sono stati inclusi nel sottogruppo della meta-analisi limitato a quelli con VUR. Entrambe le meta-analisi non hanno mostrato differenze nell’incidenza della formazione di cicatrici tra i gruppi con e senza profilassi (RR aggregato, 0,83; IC al 95%, 0,55-1,26 [cicatrice renale in tutti i soggetti]; RR, 0,82; IC al 95%: 0,51 -1,31 [cicatrice limitata a soggetti con UVR]). La riguarigione è stata osservata nel 5,7% di tutti i bambini e nel 6,3% di quelli con VUR. Non c’era alcuna eterogeneità significativa. I grafici a imbuto non hanno dimostrato alcuna evidenza di bias di pubblicazione.
► Discussione
L’attenzione dei pediatri e dei ricercatori che studiano le infezioni delle vie urinarie come fattore di rischio per il danno renale si è concentrata sul rischio di recidiva delle infezioni delle vie urinarie, piuttosto che sul rischio di cicatrici, come endpoint surrogato della funzionalità renale a lungo termine. termine. A questo proposito, quasi tutti gli RCT condotti con profilassi antibiotica hanno ipotizzato che una riduzione dei tassi di infezioni ricorrenti comporterebbe una significativa riduzione della guarigione. Ad oggi, nessuno studio ha dimostrato alcun beneficio rispetto alla riduzione delle cicatrici renali correlate alle infezioni delle vie urinarie, a parte lo studio svedese sul reflusso.11 In questo studio su bambini con VUR dilatante, le ragazze del gruppo di sorveglianza di controllo sono state confrontate con il gruppo della profilassi antibiotica, dimostrando un aumento significativo di nuovi danni renali.
Poiché fino ad oggi nessun RCT è stato progettato o potenziato principalmente per valutare il rischio di cicatrici, è stata eseguita una revisione sistematica e una meta-analisi per esplorare ulteriormente la potenziale influenza della profilassi antibiotica sulle cicatrici. Nei >1400 bambini (per lo più ragazze) studiati che presentavano infezioni delle vie urinarie febbrili o sintomatiche, non è stata riscontrata un’influenza significativa della profilassi antibiotica nella prevenzione delle cicatrici, come dimostrato dalla meta-analisi.
Lo stesso avviene con l’analisi dei sottogruppi limitata ai 1076 bambini con VUR. Inoltre, il rischio di sviluppare nuove cicatrici era basso, circa il 6%, nella popolazione considerata, con la stragrande maggioranza dei reni valutati normali alla presentazione e alla fine del follow-up. Ciò indica che la maggior parte dei bambini con una prima IVU sintomatica o febbrile hanno reni normali (come esemplificato dallo studio Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux, 3 dove il 96,4% dei 582 bambini avevano reni normali). al momento dell’arruolamento) e non sono a rischio di esiti avversi a lungo termine.
La riduzione delle infezioni del tratto urinario febbrili è stata minima, con lo studio più ampio 3 che ha richiesto da 16 a 22 anni di trattamento antibiotico per prevenire rispettivamente un’infezione del tratto urinario sintomatica o febbrile. Dato che il 19% delle infezioni febbrili del tratto urinario provoca cicatrici2, qualsiasi beneficio clinico della profilassi è trascurabile. Questa mancanza di influenza sulla guarigione è confermata anche dalla presente meta-analisi, che non ha dimostrato alcun beneficio, nonostante gli studi combinati documentino 1068 pazienti/anno con profilassi antibiotica.
Inoltre, i risultati di queste meta-analisi supportano l’attuale approccio di sorveglianza delle linee guida pubblicate per l’indagine e la gestione delle prime infezioni delle vie urinarie febbrili nei neonati e nei bambini piccoli.13-17 Non sostengono la profilassi antibiotica di routine. L’American Academy of Pediatrics, in particolare, ha riconsiderato le sue linee guida UTI alla luce dell’intervento randomizzato per i bambini con VUR, il più grande studio su questo argomento, e riafferma le raccomandazioni del 2011. 18
I dati provenienti dai registri internazionali della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) 19 - 22 mostrano che la popolazione a grave rischio di danno renale cronico è quella dei bambini, prevalentemente maschi, con significative anomalie congenite del rene e del tratto urinario. (CAKUT-anomalie congenite del rene e delle vie urinarie), in particolare l’ipodisplasia, mentre il rischio di ESRD dopo IVU nei bambini sani rimane aneddotico. I CAKUT sono la causa primaria di ESRD e di terapia sostitutiva renale (dialisi o trapianto) nei bambini22 e vengono ora rilevati mediante ecografia prenatale.
Sfortunatamente, per quanto ne sappiamo, non sono stati condotti studi prospettici randomizzati su questa specifica popolazione. È noto che la velocità con cui i reni ipodisplastici diminuiscono di funzionalità è lenta 20, 22; Gli interventi che potrebbero rallentare la progressione della malattia renale cronica in questa popolazione di bambini, inclusa la profilassi antibiotica, non sono stati valutati in modo prospettico. Inoltre, c’è ancora molto da capire sui determinanti genetici della CAKUT, in particolare sull’ipodisplasia e sulla propensione alla cicatrizzazione.
I limiti di questa meta-analisi riguardano il fatto che la guarigione è un risultato secondario piuttosto che primario in tutti gli studi, la mancanza di cieco e placebo nella maggior parte degli studi, la fascia di età delle popolazioni studiate varia considerevolmente e una percentuale sproporzionata di ragazze in diversi studi. I punti di forza di questa meta-analisi si riferiscono alla ricerca limitata a potenziali RCT con un obiettivo ben definito: la guarigione renale.
Questo è un momento entusiasmante e impegnativo in cui non è più necessario, né giustificato, effettuare ricerche eccessive e trattare la stragrande maggioranza dei bambini sani che presentano infezioni delle vie urinarie non complicate, ma piuttosto concentrarsi sui neonati e sui bambini destinati a soffrire di infezioni croniche. malattia renale per determinare in che modo la sua sofferenza può essere alleviata. Nei bambini con o senza RVU e reni normali, l’assenza di qualsiasi beneficio statico nel ridurre le cicatrici renali non giustifica i possibili effetti collaterali dell’esposizione a lungo termine agli antibiotici.
