Verwendung von Linaclotid und Potenzial für eine Off-Label-Anwendung

Das Reizdarmsyndrom (IBS) ist eine chronische, rezidivierende Magen-Darm-Erkrankung, die durch Bauchschmerzen im Zusammenhang mit Stuhlgang, Blähungen und Veränderungen in der Häufigkeit oder Form des Stuhlgangs gekennzeichnet ist.

IBS ist die am häufigsten erkannte Störung der Darm-Hirn-Interaktion (GBID) (früher als funktionelle gastrointestinale Störung bezeichnet) und wird von Patienten aller Altersgruppen gemeldet, obwohl sie am häufigsten bei Patienten vor dem 50. Lebensjahr auftritt. Die Diagnose wird im Allgemeinen bei Frauen gestellt IBS häufiger als Männer.

Das Reizdarmsyndrom kann gemäß den Rom-IV-Kriterien in vier Subtypen eingeteilt werden, abhängig von der Form des Stuhls, wie z. B. Reizdarmsyndrom mit überwiegend Durchfall (IBS-D), Reizdarmsyndrom mit überwiegend Verstopfung (IBS-C), Reizdarmsyndrom mit gemischten Stuhlgewohnheiten ( IBS-M) und unsubtypisiertes IBS (IBS-U). IBS-U wird nur verwendet, wenn eine Anomalie der Stuhlkonsistenz vorliegt, die nicht ausreicht, um die Kriterien für einen der anderen oben genannten Subtypen zu erfüllen. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Patienten von einer Untergruppe in eine andere wechseln, und IBS überschneidet sich oft mit anderen DGBIs. Die geschätzte Prävalenz von IBS-C beträgt 1,3 %.

Traditionell umfasst die Behandlung des Reizdarmsyndroms Änderungen des Lebensstils, einschließlich Ernährungsumstellungen, psychologische Interventionen und symptomatische Behandlungen (z. B. Abführmittel, Mittel gegen Durchfall und krampflösende Mittel). Das American College of Gastroenterology (ACG) empfiehlt die Verwendung von Guanylatcyclase und Chloridkanalaktivatoren zur Behandlung der Gesamtsymptome von IBS-C. Eine systematische und vernetzte Literaturrecherche zu Therapien für IBS-C, die Linaclotid, Plecanatid, Tenapanor und Tegaserod umfassten, ergab, dass alle Behandlungen im Vergleich zu Placebo signifikant wirksamer waren, Linaclotid 290 μg einmal täglich jedoch als die wirksamste eingestuft wurde.

Linaclotid, ein Guanylatcyclase-C-Rezeptoragonist mit sekretorischer und viszeraler analgetischer Wirkung, ist für die symptomatische Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Reizdarmsyndrom bei Erwachsenen in der Europäischen Union (EU) und den Vereinigten Staaten (USA) zugelassen. ). Linaclotid wird als Sekretagogum eingestuft. Diese Wirkstoffe stimulieren die Darmpassage, indem sie die Darmsekretion in Richtung Magen-Darm-Trakt erhöhen. Die Bewertung des Einsatzes von Linaclotid in der klinischen Routineversorgung ist wichtig, da die Möglichkeit einer Off-Label-Anwendung und eines Missbrauchs besteht und die Ergebnisse bei bestimmten Patientengruppen bewertet werden sollen, die nicht in das klinische Entwicklungsprogramm einbezogen wurden.

Ziel dieser Studie war es, die Verwendung von Linaclotid in drei europäischen Ländern zu beschreiben, wobei der Schwerpunkt auf zwei spezifischen Untergruppen von Interesse lag: diejenigen, die im klinischen Programm nicht ausreichend dokumentiert wurden [ältere Bevölkerung, schwangere oder stillende Frauen, Männer, Patienten mit Leberfunktionsstörung usw.] Nierenerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), Bluthochdruck oder Diabetes] und solche mit der Möglichkeit einer Off-Label-Anwendung [Patienten mit Fettleibigkeit, Essstörungen (ED), niedrigem Body-Mass-Index (BMI)] oder Missbrauch [Patienten mit mechanischer Darmfunktion Obstruktion (MBO) oder entzündliche Darmerkrankung (IBD)]. Darüber hinaus untersuchte diese Studie auch die Zeit bis zum Abbruch der Linaclotid-Behandlung in einer realen Umgebung.

Sicherheitsstudie nach der Zulassung, durchgeführt in drei Datenbanken vom Einführungsdatum von Linaclotid in drei Ländern bis 2017: Clinical Practice Research Datalink im Vereinigten Königreich (UK), das Research Information System in der Datenbank der Grundversorgung in Spanien und der Patient, Prescription und Todesursachenregister in Schweden. Kohorten von IBS-Patienten wurden anhand von Diagnose- und Behandlungscodes identifiziert; IBS-Subtypen wurden anhand von Symptomen und Behandlungscodes identifiziert; Patienten mit Fettleibigkeit, ED, OBM und IBD wurden anhand von Diagnosecodes oder Body-Mass-Index identifiziert.

Es gab 1319, 1981 und 5081 Linaclotid-Anwender aus dem Vereinigten Königreich, Spanien und Schweden mit einem Durchschnittsalter von 45, 57 bzw. 51 Jahren; die Mehrheit waren Frauen. Im Vereinigten Königreich, Spanien und Schweden hatten jeweils 59,0 %, 60,3 % und 31,3 % der Linaclotid-Anwender eine registrierte IBS-Diagnose, darunter 68,8 %. 61,3 % bzw. 92,7 % wurden als IBS-C klassifiziert.

Der Anteil der Linaclotid-Anwender, bei denen ein Risiko für eine potenzielle Off-Label-Anwendung zur Gewichtsreduktion oder als Abführmittel galt, betrug 17,1 %, 29,7 % und 1,7 %, und der Anteil der Anwender, bei denen aufgrund einer Vorgeschichte von MBO oder IBD ein Risiko für Missbrauch galt betrugen 3,5 %, 4,6 % bzw. 5,7 % im Vereinigten Königreich, Spanien und Schweden.

Diese Studie ist die erste, die über die Verwendung von Linaclotid in einer realen Umgebung berichtet und dabei Daten aus drei großen Quellen in drei europäischen Ländern verwendet: dem Vereinigten Königreich, Spanien und Schweden.

Die hier vorgestellten neuen Daten sind für Ärzte wichtig, da Patienten mit häufigen Problemen nicht in die großen randomisierten klinischen Studien einbezogen wurden, die zur Zulassung von Linaclotid führten, und weil die Medikamente unsachgemäß oder off-label verwendet werden können. das Etikett. Beispielsweise wurden Patienten mit Nieren- oder Leberversagen im Arzneimittelentwicklungsprogramm nicht untersucht. Diese Studie ergab, dass 9,6 %, 19,0 % und 3,4 % der Linaclotid-Anwender zu Beginn der Behandlung im Vereinigten Königreich, in Spanien und in Schweden an Leber- oder Nierenversagen litten, wobei die Variabilität auf die klinische Praxis zurückzuführen ist. und in die entsprechende Datenbank. Es ist nicht zu erwarten, dass diese Beeinträchtigungen die Wirksamkeit von Linaclotid beeinträchtigen oder zu einem Anstieg der Nebenwirkungen führen, da das Arzneimittel im Magen-Darm-Trakt metabolisiert wird.

In Spanien waren mehr als 36 % der Linaclotid-Anwender 65 Jahre oder älter, eine Patientenpopulation, die sorgfältig überwacht werden sollte, da sie in klinischen Studien häufiger über Durchfall berichteten als die allgemeine IBS-C-Population. Linaclotid ist für die Anwendung bei Erwachsenen indiziert und diese Studie zeigt, dass weniger als 1 % der Linaclotid-Anwender unter 18 Jahre alt waren. Eine sehr kleine Anzahl von Frauen (ca. 0,3 %) begann während der Schwangerschaft mit Linaclotid, während andere während der Behandlung möglicherweise eine ungeplante Schwangerschaft erlebten.

Die sehr geringe Anzahl an Frauen, die Linaclotid während der Schwangerschaft anwenden, stimmt der Empfehlung zu, Linaclotid während der Schwangerschaft zu meiden, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit vorliegen. Bei manchen Frauen könnte es auch beim Indexdatum zu einer Fehlklassifizierung kommen, da das Datum der schwangerschaftsbezogenen Codes möglicherweise nicht genau das genaue Datum der Schwangerschaftsperioden widerspiegelt.

Der Gebrauch oder Missbrauch von Abführmitteln kommt bei Patienten mit ED häufig vor. Es wurde berichtet, dass die Prävalenz von Abführmittelmissbrauch bei Menschen mit Bulimia nervosa zwischen etwa 18 und 75 % liegt.

Eine Studie mit 39 Patienten, die in den Vereinigten Staaten eine Behandlung wegen Bulimia nervosa suchten, ergab, dass 67 % der Patienten mit dieser ED irgendwann einmal Abführmittel zur Gewichtskontrolle oder „Nahrungsverzicht“ eingenommen hatten. Abführmittel können zu einer Reihe gesundheitlicher Komplikationen führen und lebensbedrohliche Erkrankungen verursachen. In dieser Studie war der Anteil der Patienten mit einer Diagnose in der Vorgeschichte gering (2,5 % in Spanien, 1,2 % in Schweden und 0,6 % im Vereinigten Königreich), was darauf hindeutet, dass eine Off-Label-Anwendung von Linaclotid in dieser Patientengruppe nicht üblich ist .

Darüber hinaus wird die potenzielle Off-Label-Anwendung von Linaclotid wahrscheinlich überschätzt, da bei einigen schlanken Patienten (z. B. BMI = 18,5 bis <20) möglicherweise eine echte Diagnose von IBS-C vorliegt und ihnen Linaclotid gemäß den Bedingungen der Marktzulassung verschrieben wird .

Auch bei übergewichtigen Patienten besteht ein potenzielles Risiko für die Off-Label-Anwendung von Linaclotid, da einige Abführmittel verwenden, um Gewicht zu verlieren. Der Anteil der Patienten mit Fettleibigkeit in dieser Studie wurde anhand der aufgezeichneten Diagnose und der BMI-Daten der Patienten (Wert ~ 30 kg/m2) mit 12 % im Vereinigten Königreich und 17 % in Spanien ermittelt. Da in Schweden BMI und Hausarztdiagnosen nicht in Datenbanken verfügbar sind, wird der Anteil der Patienten mit Adipositas wahrscheinlich nicht erfasst. Eine ambulante Befragung in Deutschland zwischen 2011 und 2016 ergab, dass 59,0 % der IBS-Patienten im Normalgewicht, 30,3 % übergewichtig oder fettleibig und 10,7 % untergewichtig waren. Der Anteil adipöser Linaclotid-Anwender im Vereinigten Königreich und in Spanien stimmt mit den in Deutschland gemeldeten Zahlen überein. Übergewichtige Patienten, die möglicherweise Linaclotid zur Unterstützung der Gewichtsabnahme verwendeten, konnten in dieser Studie nicht von übergewichtigen Patienten unterschieden werden, die Linaclotid zur Behandlung des Reizdarmsyndroms verwendeten.

Die Ergebnisse dieser Studie sollten unter dem Vorbehalt interpretiert werden, dass die Daten in den Gesundheitsdatenbanken jedes der drei Länder unterschiedlich erfasst werden. Abhängig von den verwendeten Datenquellen gibt es in früheren Studien große Unterschiede in der Prävalenz von Reizdarmsyndrom. Eine Überprüfung im Jahr 2014 ergab, dass die Schätzung im Vereinigten Königreich zwischen 6,1 % und 21,6 %, in Spanien zwischen 3,3 % und 14,1 % und in Schweden zwischen 12,5 % und 15 % liegt. Die aktuelle Studie berichtet über viele Linaclotid-Anwender, die mithilfe des oben beschriebenen Algorithmus nicht mit dem IBSC-Subtyp gekennzeichnet wurden.

Sowohl SIDIAP (Spanien) als auch CPRD (Vereinigtes Königreich) sind Datenbanken für die Grundversorgung; In diesen Datenbanken werden Sekundärversorgungsdiagnosen von Hausärzten aktualisiert, und es wird nicht erwartet, dass dies systematisch geschieht. Das schwedische nationale Patientenregister erfasst nur Diagnosen der Sekundärversorgung und es gibt keine Aufzeichnungen über Diagnosen, die in der Primärversorgung gestellt wurden. Der Mangel an Primärversorgungsdiagnosen in Schweden könnte den höheren Anteil an Linaclotid-Anwendern ohne die Diagnose eines Reizdarmsyndroms erklären (69 % in Schweden gegenüber 40 % in Spanien und 41 % im Vereinigten Königreich). Darüber hinaus wurde vielen Patienten möglicherweise angemessenerweise Linaclotid wegen Symptomen chronischer Verstopfung verschrieben, einer Diagnose, die sich erheblich mit IBS-C überschneidet.

Die Prävalenz einiger Komorbiditäten war in den drei Ländern ähnlich, während die Prävalenz anderer Komorbiditäten große Unterschiede aufwies. Beispielsweise war die Prävalenz von Bluthochdruck oder die Prävalenz von Zöliakie recht ähnlich, während die Prävalenz von psychiatrischen Erkrankungen oder die Prävalenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterschiedlich war. Solche Diskrepanzen könnten tatsächliche Unterschiede in der Prävalenz dieser Erkrankungen widerspiegeln und könnten auch durch unterschiedliche Kriterien für die Diagnose und Aufzeichnung von Daten und nicht durch tatsächliche Unterschiede in der Krankheitsprävalenz verursacht werden. Auch hinsichtlich der Zeitspanne bis zum Absetzen der Behandlung gab es zwischen den drei Ländern Unterschiede. Patienten aus Spanien hatten den höchsten Anteil an Linaclotid-Abbrüchen, die kürzeste Nachbeobachtungsdauer und die längste mittlere Verschreibungsdauer unter denjenigen, die die Behandlung abbrachen. In Übereinstimmung mit anderen Berichten kam es zu den meisten Abbrüchen in den ersten Monaten der Behandlung. Aus den verfügbaren Sekundärdaten war es nicht möglich, die Gründe für den Abbruch der Behandlung zu ermitteln.

Der Off-Label-Gebrauch und der potenzielle Missbrauch von Linaclotid scheinen begrenzt zu sein, was durch die geringe Größe der Patientenuntergruppen belegt wird, bei denen ein Risiko für Off-Label-Gebrauch und Missbrauch besteht.