La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è una condizione gastrointestinale (GI) cronica e recidivante, caratterizzata da dolore addominale correlato alla defecazione, gonfiore e cambiamenti nella frequenza o nella forma delle feci.
L’IBS è il disturbo dell’interazione intestino-cervello (GBID) più comunemente riconosciuto (precedentemente chiamato disturbo gastrointestinale funzionale) ed è segnalato da pazienti di tutte le fasce d’età, sebbene si sviluppi più comunemente in pazienti prima dei 50 anni. Alle donne viene generalmente diagnosticata la sindrome dell’intestino irritabile. IBS più spesso degli uomini.
L’IBS può essere classificata secondo i criteri di Roma IV in quattro sottotipi, a seconda della forma delle feci, come IBS prevalentemente con diarrea (IBS-D), IBS prevalentemente con stitichezza (IBS-C), IBS con abitudini intestinali miste ( IBS) IBS-M) e IBS senza sottotipo (IBS-U). L’IBS-U viene utilizzato solo quando è presente un’anomalia nella consistenza delle feci insufficiente a soddisfare i criteri per uno qualsiasi degli altri sottotipi di cui sopra. Non è raro che i pazienti passino da un sottogruppo all’altro e l’IBS spesso si sovrappone ad altri DGBI. La prevalenza stimata dell’IBS-C è dell’1,3%.
Tradizionalmente, il trattamento per l’IBS comprende modifiche dello stile di vita, compresi cambiamenti nella dieta, interventi psicologici e trattamenti sintomatici (p. es., lassativi, agenti antidiarroici e antispastici). L’American College of Gastroenterology (ACG) raccomanda l’uso di guanilato ciclasi e attivatori dei canali del cloruro per trattare i sintomi generali dell’IBS-C. Una revisione sistematica e di rete della letteratura sulle terapie per l’IBS-C che includeva linaclotide, plecanatide, tenapanor e tegaserod ha rilevato che tutti i trattamenti erano significativamente più efficaci rispetto al placebo, ma linaclotide 290 μg una volta al giorno è stato classificato come il più efficace.
Il linaclotide, un agonista del recettore della guanilato ciclasi C con attività analgesica secretoria e viscerale, è approvato per il trattamento sintomatico dell’IBS-C da moderata a grave negli adulti nell’Unione Europea (UE) e negli Stati Uniti (USA). ). Il linaclotide è classificato come secretagogo. Questi agenti stimolano il transito intestinale aumentando la secrezione intestinale verso il tratto gastrointestinale. Valutare l’uso del linaclotide nell’assistenza clinica di routine è importante a causa del potenziale uso off-label e uso improprio e per valutare i risultati in gruppi specifici di pazienti che non sono stati inclusi nel programma di sviluppo clinico.
Lo scopo di questo studio era di descrivere l’uso del linaclotide in tre paesi europei con un focus su due specifici sottogruppi di interesse: quelli non sufficientemente documentati nel programma clinico [popolazione anziana, donne in gravidanza o in allattamento, uomini, pazienti con insufficienza epatica o malattie renali, malattie cardiovascolari (CVD), ipertensione o diabete] e quelli con un potenziale uso off-label [pazienti con obesità, disturbi alimentari (DE), basso indice di massa corporea (BMI)] o uso improprio, [pazienti con problemi intestinali meccanici ostruzione intestinale (MBO) o malattia infiammatoria intestinale (IBD)]. Inoltre, questo studio ha anche indagato il tempo necessario all’interruzione del trattamento con linaclotide in un contesto reale.
| Materiali e metodi |
Studio sulla sicurezza post-autorizzazione condotto in tre database dalla data di lancio del linaclotide in tre paesi fino al 2017: Clinical Practice Research Datalink nel Regno Unito (UK), il Research Information System nel database delle cure primarie in Spagna e il paziente, la prescrizione e documenti sulle cause di morte in Svezia. Coorti di pazienti con IBS sono state identificate utilizzando codici di diagnosi e trattamento; I sottotipi di IBS sono stati identificati utilizzando sintomi e codici di trattamento; i pazienti con obesità, ED, OBM e IBD sono stati identificati utilizzando codici diagnostici o indice di massa corporea.
| Risultati |
C’erano 1.319, 1.981 e 5.081 utilizzatori di linaclotide provenienti da Regno Unito, Spagna e Svezia con un’età media di 45, 57 e 51 anni, rispettivamente; la maggioranza erano donne. Nel Regno Unito, Spagna e Svezia, rispettivamente: il 59,0%, 60,3% e 31,3% degli utilizzatori di linaclotide avevano una diagnosi di IBS registrata, di cui il 68,8%. Il 61,3% e il 92,7% sono stati classificati come IBS-C.
Le proporzioni di utilizzatori di linaclotide considerate a rischio per un potenziale uso off-label per la perdita di peso o come lassativo erano 17,1%, 29,7% e 1,7%, mentre le proporzioni di utilizzatori considerati a rischio di uso improprio a causa di una storia di MBO o IBD erano rispettivamente del 3,5%, 4,6% e 5,7% nel Regno Unito, Spagna e Svezia.
| Discussione |
Questo studio è il primo a riferire sull’uso del linaclotide in un contesto reale utilizzando dati provenienti da tre grandi fonti in tre paesi europei: Regno Unito, Spagna e Svezia.
I nuovi dati qui presentati sono importanti per i medici perché i pazienti con problemi comuni non sono stati inclusi negli ampi studi clinici randomizzati che hanno portato all’approvazione del linaclotide e perché i farmaci possono essere utilizzati in modo inappropriato o off-label. l’etichetta. Ad esempio, i pazienti con insufficienza renale o epatica non sono stati studiati nel programma di sviluppo del farmaco. Questo studio ha rilevato che il 9,6%, il 19,0% e il 3,4% degli utilizzatori di linaclotide presentavano insufficienza epatica o renale all’inizio del trattamento rispettivamente nel Regno Unito, Spagna e Svezia, variabilità attribuibile alla pratica clinica. e al database corrispondente. Non si prevede che questi disturbi influenzino l’efficacia del linaclotide o causino un aumento degli effetti collaterali, poiché il farmaco viene metabolizzato nel tratto gastrointestinale.
In Spagna, oltre il 36% degli utilizzatori di linaclotide aveva 65 anni o più, una popolazione di pazienti che dovrebbe essere attentamente monitorata poiché, negli studi clinici, hanno riportato diarrea più frequentemente rispetto alla popolazione generale con IBS-C. Il linaclotide è indicato per l’uso negli adulti e questo studio mostra che meno dell’1% degli utilizzatori di linaclotide aveva meno di 18 anni. Un numero molto limitato di donne (⩽0,3%) ha iniziato il linaclotide durante la gravidanza, mentre altre potrebbero aver avuto una gravidanza non pianificata durante il trattamento.
Il numero molto limitato di donne che usano linaclotide durante la gravidanza concorda con la raccomandazione di evitare il linaclotide durante la gravidanza a causa dell’insufficienza di dati sulla sua sicurezza. Alcune donne potrebbero anche essere classificate erroneamente nella data indice, poiché la data dei codici relativi alla gravidanza potrebbe non riflettere accuratamente la data esatta dei periodi di gestazione.
L’uso o l’abuso di lassativi è comune nei pazienti con disfunzione erettile. È stato riportato che la prevalenza dell’abuso di lassativi varia dal 18% al 75% circa tra le persone con bulimia nervosa.
Uno studio condotto su 39 pazienti in cerca di trattamento per la bulimia nervosa negli Stati Uniti ha riferito che i lassativi erano stati utilizzati ad un certo punto per controllare il peso o "sbarazzarsi del cibo" dal 67% dei pazienti con questa disfunzione erettile. i lassativi possono provocare una serie di complicazioni di salute e causare condizioni potenzialmente letali. In questo studio, la percentuale di pazienti con una storia di diagnosi di linaclotide era bassa (2,5% in Spagna, 1,2% in Svezia e 0,6% nel Regno Unito), suggerendo che l’uso off-label di linaclotide non è comune in questo gruppo di pazienti .
Inoltre, il potenziale uso off-label del linaclotide è probabilmente sovrastimato, poiché alcuni pazienti magri (ad esempio, BMI = da 18,5 a <20) potrebbero avere una vera diagnosi di IBS-C e a loro viene prescritto il linaclotide in conformità con i termini dell’autorizzazione all’immissione in commercio. .
Anche i pazienti obesi sono stati considerati a potenziale rischio per l’uso off-label di linaclotide, poiché alcuni utilizzano lassativi nel tentativo di perdere peso. Le proporzioni di pazienti con obesità in questo studio sono state identificate come 12% nel Regno Unito e 17% in Spagna, utilizzando la diagnosi registrata e i record BMI dei pazienti (valore ⩾30 kg/m2). In Svezia, poiché il BMI e le diagnosi di assistenza primaria non sono disponibili nei database, è probabile che la percentuale di pazienti con obesità non venga registrata. Un sondaggio condotto in ambito ambulatoriale in Germania tra il 2011 e il 2016 ha mostrato che il 59,0% dei pazienti con IBS rientrava nel range di peso normale, il 30,3% era in sovrappeso o obeso e il 10,7% era sotto peso. La percentuale di utilizzatori obesi di linaclotide nel Regno Unito e in Spagna è coerente con i dati riportati in Germania. In questo studio non è stato possibile distinguere i pazienti obesi che potenzialmente utilizzavano il linaclotide per favorire la perdita di peso dai pazienti obesi che utilizzavano il linaclotide per trattare l’IBS-C.
I risultati di questo studio dovrebbero essere interpretati con l’avvertenza che i dati nei database sanitari di ciascuno dei tre paesi vengono raccolti in modo diverso. Esiste un’ampia variazione nella prevalenza dell’IBS riportata da studi precedenti a seconda delle fonti di dati utilizzate. Una revisione del 2014 ha riportato che la stima varia tra il 6,1% e il 21,6% nel Regno Unito, tra il 3,3% e il 14,1% in Spagna e tra il 12,5% e il 15% in Svezia. Il presente studio riporta molti utilizzatori di linaclotide che non sono stati etichettati con il sottotipo IBSC utilizzando l’algoritmo sopra descritto.
Sia SIDIAP (Spagna) che CPRD (Regno Unito) sono database di assistenza primaria; In questi database, le diagnosi delle cure secondarie vengono aggiornate dai medici di base e non è previsto che lo facciano in modo sistematico. Il registro nazionale dei pazienti svedese registra solo le diagnosi delle cure secondarie e non esiste alcuna registrazione delle diagnosi effettuate nelle strutture delle cure primarie. La mancanza di diagnosi di assistenza primaria in Svezia potrebbe spiegare la percentuale più elevata di utilizzatori di linaclotide senza diagnosi di IBS (69% in Svezia contro 40% in Spagna e 41% nel Regno Unito). Inoltre, a molti pazienti potrebbe essere stato opportunamente prescritto il linaclotide per i sintomi della stitichezza cronica, una diagnosi che si sovrappone in modo significativo a quella dell’IBS-C.
La prevalenza di alcune comorbilità era simile nei tre paesi, mentre quella di altre comorbidità mostrava una grande variabilità. Ad esempio, la prevalenza dell’ipertensione o della malattia celiaca era abbastanza simile, mentre la prevalenza dei disturbi psichiatrici o la prevalenza dei disturbi cardiovascolari era diversa. Tali discrepanze potrebbero riflettere differenze reali nella prevalenza di tali condizioni e potrebbero anche essere causate da criteri diversi per la diagnosi e la registrazione dei dati piuttosto che da differenze reali nella prevalenza della malattia. C’era variabilità anche nel tempo necessario alla sospensione del trattamento tra i tre paesi. I pazienti spagnoli hanno avuto la percentuale più alta di interruzione del linaclotide, la durata di follow-up più breve e la durata mediana di prescrizione più lunga tra coloro che hanno interrotto il trattamento. Coerentemente con altri rapporti, la maggior parte delle interruzioni è avvenuta durante i primi mesi di trattamento. Dai dati secondari disponibili non è stato possibile conoscere i motivi dell’interruzione del trattamento.
| Conclusione |
L’uso off-label e il potenziale uso improprio del linaclotide appaiono limitati, come evidenziato dalle dimensioni ridotte dei sottogruppi di pazienti a rischio di uso off-label e uso improprio.
