Eine WHO-Überprüfung der Anzahl neuer Antibiotika, die sich derzeit in der Pipeline befinden, zeigt, dass in den fünf Jahren von 2017 bis 2021 nur zwölf neue Antibiotika auf den Markt kamen. Und es gibt nur sehr wenige (nur 27) in der Entwicklung in klinischen Studien gegen Krankheitserreger, die von der WHO als kritisch* eingestuft werden, wie Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa. Von diesen 27 gelten nur sechs als „innovativ“ genug, um Antibiotikaresistenzen nach WHO-Kriterien* überwinden zu können, und nur zwei dieser sechs zielen auf hoch arzneimittelresistente Formen dieser Mikroben ab.
Der Markt steht vor einer Reihe von Problemen und es werden keine Wundermittel gegen die wachsende Antibiotikaresistenz entwickelt.
Dieses Update zum Stand der Antibiotika-Landschaft wird in einer speziellen Online-Sitzung des Europäischen Kongresses für klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten (ECCMID 2023, Kopenhagen, 15.-18. April) vorgestellt und von Dr. Valeria Gigante, WHO-Teamleiterin, präsentiert. Abteilung für antimikrobielle Resistenz, Genf, Schweiz. „In den fünf Jahren, die dieser Bericht umfasst, haben wir nur 12 Antibiotika zugelassen , und nur eines davon, Cefiderocol , kann alle von der WHO als kritisch eingestuften Krankheitserreger bekämpfen“, erklärt Dr. Gigante. „Und es gibt derzeit nur 27 weitere in der Entwicklung in klinischen Studien der Phasen 1 bis 3, mit wenig Innovation. Nur vier der 27 haben neue Wirkmechanismen, und die meisten sind keine neuen Medikamentenklassen, sondern die Weiterentwicklung bestehender Klassen.“
Derzeit befindet sich ein Antibiotikum, Solithroymcin , das zur Behandlung von ambulant erworbener Lungenentzündung und anderen Infektionen eingesetzt werden soll, in der Phase der „neuen Arzneimittelanwendung“ (es hat klinische Studien durchlaufen und wartet auf die Marktzulassung), und sieben weitere Produkte befinden sich in der Phase Phase-3-Studien mit evaluierter Wirksamkeit. Dr. Gigante erklärt, dass es schwierig sei, vorherzusagen, ob und wann eine Marktzulassung für diese Medikamente erteilt werde, da es auch bei Phase-3-Studien zu Misserfolgen kommen könne.
Jüngsten Schätzungen zufolge sind jedes Jahr bereits fast 5 Millionen Todesfälle auf antimikrobielle Resistenzen (AMR) zurückzuführen. Allerdings könnte die tatsächliche Last des Widerstands noch größer sein. Darüber hinaus sind arme Menschen unverhältnismäßig stark von Antibiotikaresistenzen betroffen, die kaum Zugang zu teureren Zweitlinien-Antibiotika haben, die möglicherweise wirken, wenn Erstlinienmedikamente versagen.
Die letzte neue Klasse von Antibiotika wurde in den 1980er Jahren entdeckt
Antimikrobielle Mittel sind für Pharmaunternehmen keine so lukrative Aussicht wie andere Behandlungen, da es sich meist um kurzfristige Behandlungen handelt und Antibiotika-Stewardship-Programme darauf abzielen, neue Medikamente zu konservieren oder „aufzubewahren“, bis sie dringend benötigt werden. Und es ist genauso wahrscheinlich, dass sie während des Forschungs- und Entwicklungsprozesses scheitern wie bei jedem anderen Medikament für andere Erkrankungen, obwohl sie im Vergleich zu beispielsweise Krebs- und Kardiologiemedikamenten nur einen Bruchteil der Umsatzerlöse erzielen. Aufgrund dieser und anderer Faktoren ist der Forschungs- und Entwicklungsprozess für neue Antibiotika anspruchsvoll und schlecht finanziert. Die letzte neue Klasse von Antibiotika wurde in den 1980er Jahren entdeckt und das erste Antibiotikum dieser Klasse, Daptomycin , kam 2003 auf den Markt.
Resistenzen gegen antimikrobielle Mittel entstehen durch übermäßigen Gebrauch und unsachgemäßen Gebrauch, z. B. weil Menschen ihre Antibiotika nicht vollständig eingenommen haben oder weil ihnen das falsche Antibiotikum oder, in einigen Ländern, Antibiotika verschrieben wurde, die häufig ohne ärztliche Verschreibung angewendet werden. Der weltweite Trend zum unangemessenen Einsatz von Antibiotika zeigt sich an der Zeit, die zur Entwicklung einer Resistenz gegen neue Antibiotika benötigt wird: Bei Antibiotika, die zwischen 1930 und 1950 auf den Markt kamen, betrug die durchschnittliche Zeit bis zur Resistenzentwicklung 11 Jahre; bei Antibiotika, die zwischen 1970 und 2000 auf den Markt kamen, betrug sie nur 2 bis 3 Jahre.
Diese stille Pandemie der Antibiotikaresistenz breitet sich weltweit weiter aus. Experten warnen immer wieder vor einem „Weltuntergangsszenario“ , bei dem routinemäßige medizinische Maßnahmen, beispielsweise die Antibiotikaprophylaxe bei der Behandlung von Krebs oder anderen Krankheiten, nicht mehr wirksam wären und unzählige Menschen sterben könnten. aufgrund von Infektionen, die bisher einfach und behandelbar waren.
Ein Beispiel für einen Arzneimittelresistenzmechanismus , der Experten Sorgen bereitet, ist die Neu-Delhi-Metallo-Beta-Lactamase 1 (NDM-1). Bakterien, die über das Gen zur Produktion dieses Enzyms verfügen, können ein breites Spektrum an Carbapenem-Antibiotika abbauen (und sind daher resistent gegen diese) , die als letzte Verteidigungslinie bei Antibiotikabehandlungen gelten, wo andere antimikrobielle Mittel versagt haben. Die häufigsten Bakterien, die dieses Enzym produzieren, sind Escherichia coli und Klebsiella pneumoniae , aber das NDM-1-Gen kann sich von einem Bakterienstamm auf einen anderen übertragen. Die Prävalenz NDM-1-haltiger Bakterien nimmt weltweit weiter zu.
Dr. Gigante sagt: „Es besteht eine erhebliche Lücke bei Produkten, die gegen multiresistente (MDR) Krankheitserreger wie Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa wirken (nur ein zugelassenes Mittel gegen alle kritischen Krankheitserreger und nur wenige in der Entwicklung). Nur sehr wenige Wirkstoffe zielen auf Metallo-β-Lactamasen ab, deren Prävalenz weiterhin zunimmt. In den kommenden Jahren werden nur wenige neue und innovative Antibiotika erwartet. Wir haben keine Wundermittel .“
Sie fügt hinzu: „Der rasante Anstieg multiresistenter Infektionen auf der ganzen Welt ist besorgniserregend. Uns läuft die Zeit davon, neue Antibiotika auf den Markt zu bringen, um diese dringende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit zu bekämpfen. Ohne sofortige Maßnahmen laufen wir Gefahr, in eine Zeit vor der Antibiotika-Ära zurückzukehren, in der häufige Infektionen tödlich werden.“
Sie kommt zu dem Schluss: „Während wir im Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen vor großen Herausforderungen stehen, sind Forschungs- und Entwicklungsbemühungen im Gange, um neue und hoffentlich innovative antimikrobielle Wirkstoffe zu entdecken und zu entwickeln, und wir haben in den letzten Jahren vielversprechende Ergebnisse erzielt.“ Mit größeren Investitionen und Zusammenarbeit auf allen Ebenen Sektoren können wir im Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen Fortschritte erzielen und sicherstellen, dass Patienten einen gleichberechtigten und weltweiten Zugang zu wirksamen Behandlungen für arzneimittelresistente bakterielle Infektionen haben.“
In der zweiten Präsentation dieser Sitzung fragt Professor Venkatasubramanian Ramasubramanian, Präsident der Society of Clinical Infectious Diseases of India und Berater für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin bei Apollo Hospitals mit Sitz in Chennai, Indien, ob das aktuelle Antibiotika-Portfolio ausreicht, um das Problem anzugehen Bedürfnisse von Ländern mit einer hohen Belastung durch arzneimittelresistente Infektionen.
Er sagt: „Wir haben die Post-Antibiotika-Ära erreicht . „Das derzeitige Arsenal an antibakteriellen Mitteln reicht bei weitem nicht aus, um im Kampf gegen die anhaltende Bedrohung durch Antibiotikaresistenzen etwas zu bewirken.“
Er hob Innovationsherausforderungen hervor, darunter den Rückzug großer Unternehmen aus der antibakteriellen Forschung, kommerzielle Misserfolge kleinerer Biotech-Unternehmen, das Fehlen wirksamer politischer und regulatorischer Lösungen, schlechte Kapitalrendite, billige Generika und Schwankungen bei Infektionswellen.
Er sagt: „Uns fehlt ein nachhaltiges Wirtschaftsmodell für antibakterielle Innovationen. „Um das Problem zu verschärfen, richten sich die aktuell bewerteten Produkte in erster Linie nach den Anforderungen der entwickelten Länder, was zu einem Missverhältnis führt, insbesondere in Entwicklungsländern mit einer hohen Widerstandslast.“
Professor Ramasubramanian wird die Diskrepanz in der Liste der vorrangigen Krankheitserreger zwischen der WHO und den US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten hervorheben. Er sagt: „Diese Inkonsistenz wird durch die Liste bestimmter Länder wie Indien, die eine hohe Belastung durch Krankheitserreger aufweisen, noch verstärkt. Eine weitere Wendung in der Geschichte ergibt sich, wenn neue Moleküle für resistente Organismen entwickelt werden, die sich in der Entwicklungsphase als vielversprechend erwiesen haben.“ funktionieren nicht, wenn Stämme getestet werden, die nur in bestimmten Ländern vorkommen. Dies ist auf die neuen Resistenzmechanismen zurückzuführen, die sich in Ländern mit hoher Belastung offenbar ständig weiterentwickeln.
Einige mögliche Lösungen zur Bewältigung der aktuellen Krise, einschließlich der Straffung und Beschleunigung klinischer Studien zur Bewertung neuer antimikrobieller Mittel; kurz-, mittel- und langfristig öffentlich-private Partnerschaften, mehr Investitionen in die wissenschaftliche Grundlagenforschung, die die Entwicklung von Antibiotika unterstützt, und andere finanzielle Anreize, einschließlich Steuerbefreiungen und bessere Erstattungsmodelle durch nationale Gesundheitsbehörden.
