Überleben bei Prostatakrebs

Hintergrund

Zwischen 1999 und 2009 erhielten im Vereinigten Königreich 82.429 Männer im Alter von 50 bis 69 Jahren einen Test auf das Prostata-spezifische Antigen (PSA). Bei 2664 Männern wurde lokalisierter Prostatakrebs diagnostiziert. Von diesen Männern wurden 1.643 in eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit der Behandlungen aufgenommen, wobei 545 randomisiert einer aktiven Überwachung , 553 einer Prostatektomie und 545 einer Strahlentherapie zugeteilt wurden .

Methoden

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren (Bereich 11 bis 21) verglichen wir die Ergebnisse dieser Population im Hinblick auf den Tod durch Prostatakrebs (das primäre Ergebnis) und den Tod jeglicher Ursache, Metastasierung, Krankheitsprogression und den Beginn einer Langzeiterkrankung Langfristige Androgendeprivationstherapie (sekundäre Ergebnisse).

Ergebnisse

Bei 1.610 Patienten (98 %) war die Nachbeobachtung abgeschlossen. Eine Risikostratifizierungsanalyse ergab, dass mehr als ein Drittel der Männer zum Zeitpunkt der Diagnose eine Erkrankung mit mittlerem oder hohem Risiko aufwiesen.

Der Tod durch Prostatakrebs trat bei 45 Männern (2,7 %) auf: 17 (3,1 %) in der aktiven Überwachungsgruppe, 12 (2,2 %) in der Prostatektomiegruppe und 16 (2,9 %) in der Strahlentherapiegruppe (P = 0,53). zum Gesamtvergleich).

Todesfälle jeglicher Ursache traten bei 356 Männern (21,7 %) auf, wobei die Zahlen in allen drei Gruppen ähnlich hoch waren.

Metastasen entwickelten sich bei 51 Männern (9,4 %) in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe, bei 26 (4,7 %) in der Prostatektomie-Gruppe und bei 27 (5,0 %) in der Strahlentherapie-Gruppe.

Bei 69 Männern (12,7 %), 40 (7,2 %) bzw. 42 (7,7 %) Männern wurde eine langfristige Androgendeprivationstherapie eingeleitet; Eine klinische Progression trat bei 141 Männern (25,9 %), 58 (10,5 %) bzw. 60 (11,0 %) Männern auf.

In der aktiven Nachbeobachtungsgruppe waren am Ende der Nachbeobachtung 133 Männer (24,4 %) am Leben und hatten keine Behandlung gegen Prostatakrebs.

Es wurden keine unterschiedlichen Auswirkungen auf die krebsspezifische Mortalität in Bezug auf den Ausgangs-PSA-Wert, das Tumorstadium oder -grad oder den Risikostratifizierungs-Score beobachtet. Nach der 10-Jahres-Analyse wurden keine Behandlungskomplikationen gemeldet.

Abbildung : Überleben bei Prostatakrebs und metastasenfreies Überleben. Panel A zeigt die Wahrscheinlichkeit des Überlebens von Prostatakrebs bei Studienpatienten in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe, der Prostatektomiegruppe und der Strahlentherapiegruppe über die Jahre. Panel B zeigt Kaplan-Meier-Schätzungen zur Metastasenfreiheit, je nach Behandlungsgruppe.

Diskussion

Seit mehr als zwei Jahrzehnten untersucht unsere Studie die Wirksamkeit moderner Behandlungen bei Männern mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs, der durch PSA festgestellt wurde. Die aktuelle 15-Jahres- Analyse liefert Hinweise auf eine hohe Langzeitüberlebensrate in der Studienpopulation (97 % Prostatakrebs-spezifischer Tod und 78 % Tod jeglicher Ursache), unabhängig von der Behandlungsgruppe. Radikale Behandlungen (Prostatektomie oder Strahlentherapie) halbierten die Inzidenz von Metastasen, lokaler Progression und langfristiger Androgendeprivationstherapie im Vergleich zur aktiven Überwachung. Allerdings führten diese Verringerungen nicht zu Unterschieden in der 15-Jahres-Mortalität , ein Befund, der den langen natürlichen Verlauf dieser Krankheit unterstreicht.

Daher deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass je nach Ausmaß der Nebenwirkungen, die mit frühen radikalen Behandlungen einhergehen, eine aggressivere Therapie mehr schaden als nützen kann . Ärzte können eine Überbehandlung vermeiden, indem sie sicherstellen, dass Männer mit neu diagnostiziertem lokalisiertem Prostatakrebs die kritischen Kompromisse zwischen den kurz- und langfristigen Auswirkungen der Behandlungen auf Harn-, Darm- und Sexualfunktion sowie die Risiken einer Progression berücksichtigen.

Wichtige Richtlinien empfehlen konventionelle klinisch-pathologische Merkmale wie den PSA-Ausgangswert, das klinische Stadium, die Gleason-Gradegruppe und Biopsiemerkmale als Leitfaden für die Risikostratifizierung und Behandlung. Unser Versuch hat jedoch die Grenzen solcher Methoden aufgezeigt. Die Studie wurde 1999 gestartet, und als die Basisdaten veröffentlicht wurden, zeigte sich, dass mehr als drei Viertel der Männer Merkmale aufwiesen, die auf eine Erkrankung mit geringem Risiko hindeuteten , basierend auf den in der Studie verwendeten Risikostratifizierungsmethoden. dieser Moment.

Moderne Risikostratifizierungsmethoden haben jedoch gezeigt, dass bis zu 34 % der ProtecT-Kohorte zum Zeitpunkt der Diagnose tatsächlich Prostatakrebs mit mittlerem oder hohem Risiko hatten. Darüber hinaus zeigten pathologische Daten von Männern, die sich innerhalb von 12 Monaten nach der Diagnose einer Prostatektomie unterzogen hatten, dass bei einem Drittel der Männer sowohl der Grad als auch das Stadium des Prostatakrebses zunahmen und die Hälfte an der Krankheit litt. der Gleason-Gradgruppe 2 oder höher, was darauf hindeutet, dass in der gesamten Kohorte mehr Krankheiten mit mittlerem Risiko vorkamen als bisher angenommen.

Eine Analyse der Daten von 13 Männern, die sich einer Prostatektomie unterzogen hatten, aber später an Prostatakrebs starben, zeigte die Grenzen der Risikostratifizierungsmethoden weiter auf, da bei 46 % eine Erkrankung der Schweregradgruppe 1 diagnostiziert wurde. Gleason am Anfang; Bei allen Männern kam es zu einer Steigerung der Stufe und bei 77 % zu einer Steigerung der Note. Mehr als drei Viertel dieser Männer wurden innerhalb von zwei Jahren nach der Diagnose operiert und 84 % erhielten eine Salvage-Strahlentherapie, Behandlungen, die auf die aggressive Natur ihrer Krankheit hindeuteten.

Trotz der Verabreichung multimodaler Behandlungen müssen diese an Prostatakrebs verstorbenen Männer Merkmale der Letalität aufwiesen, die zum Zeitpunkt der Diagnose nicht erkannt wurden oder durch die Behandlung nicht beeinträchtigt wurden. Darüber hinaus wurden von den 104 Männern, bei denen sich Metastasen entwickelten, zu Studienbeginn 51 % als risikoarm (Gleason-Klasse 1) und 47 % gemäß CAPRA-Kriterien als risikoarm eingestuft. Daher sind zusätzliche Vorhersagewerkzeuge erforderlich, die ein besseres Verständnis und eine bessere Abstimmung des Tumorphänotyps mit seinem Genotyp sowie des natürlichen Verlaufs des Krankheitsverlaufs ermöglichen.

Obwohl die Inzidenz von Metastasen zunahm, blieb die Zahl der Todesfälle durch Prostatakrebs niedrig und die Intervalle zwischen Metastasierung und Tod verlängerten sich in einigen Fällen weiter von 10 auf 20 Jahre, insbesondere in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe. Von den 40 Männern, bei denen nach 10 Jahren Metastasen diagnostiziert worden waren, waren in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe nach 15 Jahren 14 % an Prostatakrebs gestorben, verglichen mit 25 % in der Prostatektomie-Gruppe und 70 % in der Strahlentherapie-Gruppe. Neue systemische Therapien für fortschreitende Erkrankungen stehen zunehmend zur Verfügung, und diese Behandlungen trugen in unserer Studie wahrscheinlich zu einer Verlängerung des Überlebens bei Männern mit Metastasen bei.

Bei der Analyse von Metastasierungsherden wiesen 29 % der Männer in der aktiven Kontrollgruppe eine regionale Lymphknotenbeteiligung auf, verglichen mit jeweils 15 % in der Prostatektomie- und Strahlentherapiegruppe. Die Inzidenz einer Beteiligung viszeraler und entfernter Lymphknoten war gering und in allen drei Gruppen ähnlich. Skelettmetastasen stellten einen ähnlichen Prozentsatz der Fälle in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe (31 %) und der Prostatektomie-Gruppe (35 %) dar, wobei der Prozentsatz in der Strahlentherapie-Gruppe (15 %) niedriger war. Dieser Befund kann auf das Vorliegen einer okkulten mikrometastasierenden Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnose zurückzuführen sein, die anschließend durch eine neoadjuvante Androgendeprivationstherapie vor der Verabreichung der Strahlentherapie unterdrückt wurde.

Bei der Interpretation lokaler Progressionsraten ist Vorsicht geboten, da die Häufigkeit eines klinischen Restagings bei aktiver Überwachung (13 %) um den Faktor 4 höher war als bei radikalen Behandlungen (3 %). Viele dieser Fälle basierten auf subjektiven digitalen rektalen Untersuchungen oder Computertomographie (CT), Methoden, die die schwächste Rechtfertigung für die Einleitung einer radikalen Behandlung darstellen.

Nach 10 Jahren Nachbeobachtung unserer Studie wurden 14 Vorbehalte geäußert, dass die zugewiesenen radikalen Behandlungen nicht immer durchgeführt wurden. Nach 15 Jahren Nachbeobachtung hatten sich jedoch 90 bis 92 % der Männer einer Prostatektomie oder Strahlentherapie unterzogen, basierend auf einer zufälligen Zuordnung. In der aktiven Nachbeobachtungsgruppe hatten sich 61 % einer Prostatektomie oder Strahlentherapie unterzogen. Die Behandlungswechselraten in unserer Studie waren ähnlich wie bei anderen aktiven Überwachungsprogrammen : Etwa 30 % der Patienten unterzogen sich innerhalb von 3 Jahren einer Prostatektomie oder Strahlentherapie, ein Prozentsatz, der im Alter von 10 Jahren auf 55 % und im Alter von 15 Jahren auf 61 % anstieg. Jahre. Entscheidungen zur Änderung des Managementansatzes wurden in den ersten Jahren häufig ohne Anzeichen einer Progression getroffen, was wahrscheinlich auf Ängste seitens der Patienten oder ihrer Ärzte zurückzuführen ist.

Im Alter von 15 Jahren hatten 39 % der Männer in der aktiven Nachbeobachtungsgruppe keiner radikalen Behandlung unterzogen und 24 % lebten ohne radikale Behandlung oder Androgendeprivationstherapie. Von diesen Männern hatten zum Zeitpunkt der Diagnose 11 % einen Gleason-Grad von 2 bis 5 oder einen CAPRA-Score von 3 bis 5 und eine Erkrankung im Stadium T2.

Unsere Studie liefert Beweise dafür, dass das Überleben nach PSA-entdecktem Prostatakrebs unabhängig von der verwendeten Patientenstratifizierungsmethode verlängert ist und dass tödliche Erkrankungen durch eine radikale Behandlung nicht leicht beeinträchtigt werden können.

Wie die PIVOT-Forscher fanden wir keine Hinweise auf unterschiedliche Behandlungseffekte auf die Prostatakrebs-Mortalität in Untergruppen, die durch den Tumorgrad bei Diagnose, die gesamte oder maximale Tumorlänge, das Tumorstadium, den PSA-Wert oder die Risikostratifizierungsmethode definiert wurden. Wir fanden jedoch einen Hinweis auf einen Alterseffekt , der weder bei PIVOT noch bei SPCG-4 beobachtet wurde: Männer, die zum Zeitpunkt der Diagnose mindestens 65 Jahre alt waren, schienen von einer frühen radikalen Behandlung profitiert zu haben, während Männer unter 65 Jahren davon profitierten Das Alter profitierte stärker von einer aktiven Überwachung oder einem chirurgischen Eingriff als von einer Strahlentherapie. Dieser Befund könnte die potenziellen Vorteile einer schnellen radikalen Behandlung bei älteren Männern widerspiegeln, sollte jedoch mit Vorsicht interpretiert werden und erfordert weitere Untersuchungen.

Unser Test weist mehrere Einschränkungen auf . Seit ihrer Einführung haben sich Behandlungen und Diagnosemethoden weiterentwickelt. Während der Studienrekrutierung verwendeten die Forscher keine moderne multiparametrische MRT oder Prostata-spezifische Membranantigen-Positronenemissionstomographie und die Biopsien erfolgten nicht bildgesteuert. Zu den Stärken der Studie gehören der randomisierte Vergleich der Ergebnisse bei Männern mit klinisch lokalisiertem Prostatakrebs mit niedrigem oder mittlerem Risiko, der durch PSA erkannt wird, sowie die generalisierbare bevölkerungsbasierte Rekrutierung mit hohem Randomisierungsgrad, standardisierten Behandlungspfaden und hohen Nachbeobachtungsraten .

Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 15 Jahren stellten wir fest, dass die Mortalität aufgrund von PSA-entdecktem Prostatakrebs sehr niedrig blieb, unabhängig davon, ob Männer einer aktiven Überwachung, Prostatektomie oder Strahlentherapie zugewiesen worden waren. Eine radikale Behandlung führte zu einem geringeren Risiko des Fortschreitens der Krankheit als eine aktive Überwachung, verringerte jedoch nicht die Mortalität bei Prostatakrebs .

Obwohl das aktive Überwachungsprotokoll als weniger intensiv empfunden wurde als die heutige aktive Überwachung, lebte ein Viertel der Männer in der aktiven Überwachungsgruppe, ohne irgendeine Behandlung erhalten zu haben. Eine längerfristige Nachbeobachtung von bis zu 20 Jahren und darüber hinaus wird von entscheidender Bedeutung sein, um die potenziellen unterschiedlichen Auswirkungen verschiedener Behandlungen weiter bewerten zu können. Unsere Ergebnisse belegen, dass ein größeres Bewusstsein für die Grenzen aktueller Risikostratifizierungsmethoden und Behandlungsempfehlungen in Leitlinien erforderlich ist.

Männer mit neu diagnostiziertem lokalisiertem Prostatakrebs und ihre Ärzte können sich die Zeit nehmen, bei Managemententscheidungen sorgfältig die Kompromisse zwischen Schaden und Nutzen von Behandlungen abzuwägen.

(Gefördert vom National Institute for Health and Care Research; ProtecT-Nummer für aktuelle kontrollierte Studien, ISRCTN20141297; ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT02044172)