Sopravvivenza al cancro alla prostata

Sfondo

Tra il 1999 e il 2009 nel Regno Unito, 82.429 uomini di età compresa tra 50 e 69 anni hanno ricevuto il test dell’antigene prostatico specifico (PSA). Il cancro alla prostata localizzato è stato diagnosticato in 2664 uomini. Di questi uomini, 1.643 sono stati arruolati in uno studio per valutare l’efficacia dei trattamenti, di cui 545 randomizzati per ricevere un monitoraggio attivo , 553 per sottoporsi a prostatectomia e 545 per sottoporsi a radioterapia .

Metodi

Ad un follow-up mediano di 15 anni (intervallo da 11 a 21), abbiamo confrontato i risultati in questa popolazione rispetto alla morte per cancro alla prostata (l’esito primario) e alla morte per qualsiasi causa, metastasi, progressione della malattia e inizio di una terapia a lungo termine. terapia di deprivazione androgenica a termine (esiti secondari).

Risultati

Il follow-up è stato completo per 1610 pazienti (98%). Un’analisi della stratificazione del rischio ha mostrato che più di un terzo degli uomini aveva una malattia a rischio intermedio o alto al momento della diagnosi.

La morte per cancro alla prostata si è verificata in 45 uomini (2,7%): 17 (3,1%) nel gruppo di monitoraggio attivo, 12 (2,2%) nel gruppo prostatectomia e 16 (2,9%) nel gruppo radioterapia (P=0,53 per un confronto complessivo).

La morte per qualsiasi causa si è verificata in 356 uomini (21,7%), con numeri simili nei tre gruppi.

Le metastasi si sono sviluppate in 51 uomini (9,4%) nel gruppo di follow-up attivo, in 26 (4,7%) nel gruppo prostatectomia e in 27 (5,0%) nel gruppo radioterapia.

La terapia di deprivazione androgenica a lungo termine è stata iniziata rispettivamente in 69 uomini (12,7%), 40 (7,2%) e 42 (7,7%); la progressione clinica si è verificata rispettivamente in 141 uomini (25,9%), 58 (10,5%) e 60 (11,0%).

Nel gruppo di follow-up attivo, 133 uomini (24,4%) erano vivi senza alcun trattamento per il cancro alla prostata alla fine del follow-up.

Non sono stati osservati effetti differenziali sulla mortalità cancro-specifica in relazione al livello basale di PSA, allo stadio o al grado del tumore o al punteggio di stratificazione del rischio. Non sono state segnalate complicazioni legate al trattamento dopo l’analisi a 10 anni.

Figura : Sopravvivenza al cancro alla prostata e sopravvivenza libera da metastasi. Il pannello A mostra la probabilità di sopravvivenza al cancro alla prostata tra i pazienti dello studio nel gruppo di follow-up attivo, nel gruppo sottoposto a prostatectomia e nel gruppo radioterapico nel corso degli anni. Il pannello B mostra le stime di Kaplan-Meier sulla libertà dalla malattia metastatica, in base al gruppo di trattamento.

Discussione

Per più di due decenni , il nostro studio ha valutato l’efficacia dei trattamenti contemporanei tra gli uomini con cancro alla prostata clinicamente localizzato rilevato dal PSA. L’attuale analisi a 15 anni fornisce evidenza di un alto tasso di sopravvivenza a lungo termine nella popolazione dello studio (97% di morte specifica per cancro alla prostata e 78% di morte per qualsiasi causa), indipendentemente dal gruppo di trattamento. I trattamenti radicali (prostatectomia o radioterapia) hanno dimezzato l’incidenza di metastasi, progressione locale e terapia di deprivazione androgenica a lungo termine rispetto al monitoraggio attivo. Tuttavia, queste riduzioni non si sono tradotte in differenze nella mortalità a 15 anni , un risultato che sottolinea la lunga storia naturale di questa malattia.

Pertanto, i nostri risultati indicano che, a seconda dell’entità degli effetti collaterali associati ai trattamenti radicali precoci, una terapia più aggressiva può causare più danni che benefici . I medici possono evitare trattamenti eccessivi garantendo che gli uomini con cancro alla prostata localizzato di nuova diagnosi considerino i compromessi critici tra gli effetti a breve e lungo termine dei trattamenti sulla funzione urinaria, intestinale e sessuale, nonché i rischi di progressione.

Le principali linee guida raccomandano caratteristiche clinicopatologiche convenzionali come il livello basale di PSA, lo stadio clinico, il gruppo di grado di Gleason e le caratteristiche bioptiche per guidare la stratificazione del rischio e il trattamento. Tuttavia, il nostro studio ha rivelato i limiti di tali metodi. Lo studio è stato avviato nel 1999 e, quando sono stati pubblicati i dati di base, è emerso che più di tre quarti degli uomini avevano caratteristiche indicative di una malattia a basso rischio sulla base dei metodi di stratificazione del rischio utilizzati nello studio. quel momento.

Tuttavia, i metodi contemporanei di stratificazione del rischio hanno dimostrato che fino al 34% della coorte ProtecT aveva effettivamente un cancro alla prostata a rischio intermedio o alto al momento della diagnosi. Inoltre, i dati patologici degli uomini sottoposti a prostatectomia entro 12 mesi dalla diagnosi hanno rivelato che un terzo ha avuto un aumento sia del grado che dello stadio del cancro alla prostata e la metà ha avuto la malattia. del gruppo di grado Gleason 2 o superiore, suggerendo che nell’intera coorte era presente più malattia a rischio intermedio di quanto si pensasse in precedenza.

Un’analisi dei dati di 13 uomini sottoposti a prostatectomia ma successivamente morti di cancro alla prostata ha ulteriormente rivelato i limiti dei metodi di stratificazione del rischio, poiché al 46% è stata diagnosticata una malattia di gruppo 1. Gleason all’inizio; tutti gli uomini hanno avuto un aumento di stadio e il 77% ha avuto un aumento di grado. Più di tre quarti di questi uomini sono stati sottoposti a intervento chirurgico entro 2 anni dalla diagnosi e l’84% ha ricevuto radioterapia di salvataggio, trattamenti che indicavano la natura aggressiva della loro malattia.

Nonostante la somministrazione di trattamenti multimodali, questi uomini morti di cancro alla prostata dovevano presentare caratteristiche di letalità che non erano state identificate al momento della diagnosi o influenzate dal trattamento. Inoltre, dei 104 uomini in cui si sono sviluppate metastasi, il 51% è stato classificato a basso rischio (gruppo 1 di grado Gleason) al basale e il 47% è stato considerato a basso rischio secondo i criteri CAPRA. Pertanto, sono necessari ulteriori strumenti di previsione, con una migliore comprensione e allineamento del fenotipo del tumore con il suo genotipo, nonché della storia naturale della progressione della malattia.

Sebbene l’incidenza delle metastasi sia aumentata, il numero di decessi per cancro alla prostata è rimasto basso e gli intervalli tra metastasi e morte hanno continuato ad ampliarsi da 10 a 20 anni in alcuni casi, in particolare nel gruppo di follow-up attivo. Dei 40 uomini a cui era stata diagnosticata una metastasi a 10 anni, il 14% era morto di cancro alla prostata nel gruppo di follow-up attivo a 15 anni, rispetto al 25% nel gruppo della prostatectomia e al 70% nel gruppo della radioterapia. Sono sempre più disponibili nuove terapie sistemiche per la malattia progressiva e questi trattamenti probabilmente hanno contribuito a prolungare la sopravvivenza negli uomini con metastasi nel nostro studio.

Quando sono state analizzate le sedi della malattia metastatica , il 29% degli uomini nel gruppo di controllo attivo presentava un coinvolgimento dei linfonodi regionali, rispetto al 15% in ciascuno dei gruppi sottoposti a prostatectomia e radioterapia. L’incidenza del coinvolgimento dei linfonodi viscerali e distanti era bassa e simile nei tre gruppi. Le metastasi scheletriche rappresentavano una percentuale simile di casi nel gruppo di follow-up attivo (31%) e nel gruppo sottoposto a prostatectomia (35%), con una percentuale inferiore nel gruppo radioterapia (15%). Questo risultato potrebbe essere dovuto alla presenza di malattia micrometastatica occulta al momento della diagnosi che è stata successivamente soppressa dalla terapia di deprivazione androgenica neoadiuvante somministrata prima della somministrazione della radioterapia.

È necessaria cautela nell’interpretare i tassi di progressione locale perché l’incidenza della ristadiazione clinica con il monitoraggio attivo (13%) è stata maggiore di un fattore 4 rispetto ai trattamenti radicali (3%). Molti di questi casi erano basati su esami rettali soggettivi o su tomografia computerizzata (TC), metodi che forniscono la giustificazione più debole per l’inizio del trattamento radicale.

Dopo 10 anni di follow-up del nostro studio, sono state espresse 14 riserve sul fatto che i trattamenti radicali assegnati non sempre venivano ricevuti. Tuttavia, a 15 anni di follow-up, dal 90 al 92% degli uomini era stato sottoposto a prostatectomia o radioterapia in base all’assegnazione casuale. Nel gruppo di follow-up attivo, il 61% era stato sottoposto a prostatectomia o radioterapia. I tassi di cambio di trattamento nel nostro studio erano simili a quelli di altri programmi di sorveglianza attiva , con circa il 30% dei pazienti sottoposti a prostatectomia o radioterapia entro 3 anni, una percentuale che aumentava al 55% a 10 anni e al 61% a 15 anni. anni. Le decisioni di modificare l’approccio gestionale nei primi anni sono state spesso prese senza prove di progressione, probabilmente riflettendo l’ansia da parte dei pazienti o dei loro medici.

A 15 anni , il 39% degli uomini nel gruppo di follow-up attivo non era stato sottoposto a trattamento radicale e il 24% era vivo senza trattamento radicale o terapia di deprivazione androgenica. Di questi uomini alla diagnosi, l’11% aveva un grado Gleason da 2 a 5 o un punteggio CAPRA da 3 a 5 e malattia in stadio T2.

Il nostro studio fornisce la prova che la sopravvivenza dopo il cancro alla prostata rilevato tramite PSA è prolungata , indipendentemente dal metodo di stratificazione del paziente utilizzato, e che la malattia letale non viene facilmente influenzata dal trattamento radicale.

Come i ricercatori PIVOT, non abbiamo trovato prove di effetti differenziali del trattamento sulla mortalità per cancro alla prostata tra sottogruppi definiti dal grado del tumore alla diagnosi, dalla lunghezza totale o massima del tumore, dallo stadio del tumore, dal livello di PSA o dal metodo di stratificazione del rischio. Tuttavia, abbiamo riscontrato un suggerimento di un effetto legato all’età che non è stato osservato né nello studio PIVOT né nell’SPCG-4, nel senso che gli uomini che avevano almeno 65 anni al momento della diagnosi sembravano aver beneficiato di un trattamento radicale precoce, mentre quelli sotto i 65 anni di età sembravano aver beneficiato di un trattamento radicale precoce. l’età ha tratto maggiori benefici dal monitoraggio attivo o dalla chirurgia che dalla radioterapia. Questa scoperta potrebbe riflettere i potenziali benefici di un trattamento radicale rapido tra gli uomini anziani, ma dovrebbe essere interpretata con cautela e richiede ulteriori approfondimenti.

La nostra sperimentazione presenta diverse limitazioni . Fin dalla sua istituzione, i trattamenti e i metodi diagnostici si sono evoluti. Durante il reclutamento per lo studio, i ricercatori non hanno utilizzato la risonanza magnetica multiparametrica contemporanea o la tomografia a emissione di positroni dell’antigene di membrana specifico della prostata e le biopsie non erano guidate dall’immagine. I punti di forza dello studio includono il confronto randomizzato dei risultati negli uomini con cancro alla prostata clinicamente localizzato a rischio basso o intermedio, rilevato dal PSA, insieme al reclutamento generalizzabile basato sulla popolazione con alti livelli di randomizzazione, percorsi di trattamento standardizzati e alti tassi di follow-up. .

Ad un follow-up mediano di 15 anni, abbiamo riscontrato che la mortalità per cancro alla prostata rilevato tramite PSA rimaneva molto bassa, indipendentemente dal fatto che gli uomini fossero stati assegnati a ricevere monitoraggio attivo, prostatectomia o radioterapia. Il trattamento radicale ha comportato un minor rischio di progressione della malattia rispetto al monitoraggio attivo, ma non ha ridotto la mortalità per cancro alla prostata.

Sebbene il protocollo di monitoraggio attivo fosse percepito come meno intensivo rispetto alla sorveglianza attiva contemporanea, un quarto degli uomini nel gruppo di monitoraggio attivo erano vivi senza aver ricevuto alcun tipo di trattamento. Il follow-up a lungo termine, fino a 20 anni e oltre, sarà cruciale per continuare a valutare i potenziali effetti differenziali dei vari trattamenti. I nostri risultati forniscono la prova che è necessaria una maggiore consapevolezza dei limiti degli attuali metodi di stratificazione del rischio e delle raccomandazioni di trattamento nelle linee guida.

Gli uomini con cancro alla prostata localizzato di nuova diagnosi e i loro medici possono prendersi il tempo per considerare attentamente il compromesso tra danni e benefici dei trattamenti quando prendono decisioni gestionali.

(Finanziato dal National Institute for Health and Care Research; numero di studi controllati attuali ProtecT, ISRCTN20141297; numero ClinicalTrials.gov, NCT02044172)