Einführung
| Definitionen : Funktionelle Darmstörungen sind das Reizdarmsyndrom mit Verstopfung (IBS-C) und die chronische idiopathische Verstopfung (CIC). Sie sind gekennzeichnet durch Darmsymptome wie unregelmäßigen Stuhlgang, Pressen, Schwierigkeiten beim Stuhlgang, unvollständigen Stuhlgang und Bauchsymptome – wie Bauchschmerzen und -beschwerden – sowie Blähungen. Es gibt Überschneidungen zwischen beiden Störungen und Übergänge zwischen ihnen. |
Linaclotid ist ein Guanylatcyclase C (GC - C)-Agonist, der lokal im Magen-Darm-Trakt wirkt, indem er GC-C bindet und aktiviert, das sich auf der luminalen Oberfläche des Darmepithels befindet.
Seine Aktivierung führt zu einem Anstieg der intrazellulären und extrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), was die Sekretion von Chlorid und Bicarbonat im Darmlumen und die anschließende Beschleunigung der Darmpassage und eine Zunahme der Flüssigkeit stimuliert. Darm.
Es ist in Nordamerika und Japan für die Behandlung von Erwachsenen mit IBS-C und CIC sowie in China, Europa, Hongkong und Macau für IBS-C zugelassen. Dieses Mittel zeigte seine Wirksamkeit bei verschiedenen Darmsymptomen sowohl bei funktionellen Darmstörungen, wie Häufigkeit und Konsistenz des Stuhlgangs, vollständigem Stuhlgang und Pressen, als auch bei Bauchsymptomen – wie Bauchschmerzen und -beschwerden – und Blähungen.
In Tiermodellen wurde gezeigt, dass die Verbesserung der Bauchschmerzen auf den Anstieg des extrazellulären cGMP zurückzuführen ist, das die schmerzhafte Nervenaktivität verringert.
In zwei großen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Linaclotid in einer Dosis von 290 µg bei Reizdarmsyndrom nachgewiesen, was zur Zulassung des Arzneimittels durch die Food and Drug Administration führte . US-Regierung (FDA).
In zwei weiteren großen randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien zeigte Linaclotid in Dosen von 145 bis 290 µg Wirksamkeit und Sicherheit bei CIC, aber nur die Dosis von 145 µg wurde zugelassen.
In zwei weiteren randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Linaclotid-Dosis von 145 µg bei CIC und einer niedrigeren Dosis von 72 µg nachgewiesen.
Die Autoren führten eine Analyse gepoolter Daten aus diesen 6 randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien und 2 offenen Phase-III-Studien durch, die in den USA und Kanada zu Linaclotid durchgeführt wurden.
Patienten und Methoden
Die Analyse bündelte Sicherheitsdaten aus sechs offenen, randomisierten, kontrollierten Langzeitstudien der Phase III und zwei Phase III, die in den USA und Kanada durchgeführt wurden.
An diesen Studien nahmen Patienten ab 18 Jahren teil, die die modifizierten Rom-II-Kriterien für IBS-C oder CIC erfüllten und 12 oder 26 Wochen lang einmal täglich Studienmedikamente erhielten.
In den Langzeitstudien erhielten alle Patienten unverblindet Linaclotid in einer Dosis von 290 µg, bei Unverträglichkeiten wurde die Dosis auf 145 µg reduziert und die Nachbeobachtungszeit um weitere 78 Wochen verlängert. In den Phase-III-Studien erfüllten die Teilnehmer die Rom-II- bzw. Rom-III-Kriterien für IBS-C bzw. CIC.
Informationen zu unerwünschten Ereignissen wurden bei jedem Nachuntersuchungsbesuch gesammelt und die Forscher bewerteten sie nach ihrem Schweregrad (leicht, mittel oder schwer) und ihrem Zusammenhang mit der Behandlung (nicht zusammenhängend, unwahrscheinlich, möglich, wahrscheinlich, definitiv; die letzten drei wurden berücksichtigt). in der aktuellen Analyse).
Zu Studienbeginn und in festgelegten Abständen wurden Blut- und Urinproben für Laborbestimmungen entnommen. Darüber hinaus wurden Vitalfunktionen und Gewicht ausgewertet und Elektrokardiogramme (EKG) durchgeführt.
In die Populationsanalyse wurden alle Patienten einbezogen, die mehr als eine Dosis der Studienmedikation erhielten. Die gepoolten Ergebnisse der eingeschlossenen Studien wurden nach Behandlung, Indikation und insgesamt dargestellt. Die Daten wurden auch analysiert, um mögliche Unterschiede in Alter, Geschlecht oder Rasse zu identifizieren.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 4584 Patienten in die randomisierten kontrollierten Studien einbezogen (1792 erhielten Placebo und 2792 Linaclotid).
In den randomisierten kontrollierten Phase-III- und Langzeitstudien zusammen erhielten 3853 Teilnehmer eine Dosis oder mehr Linaclotid, 3321 (86,2 %) erhielten Linaclotid über 60 Tage oder länger, 1853 (48,1 %) über 180 Tage oder länger und 1506 (39,1 %). %) für mehr als 360 Tage.
Die Gesamtexposition gegenüber Linaclotid betrug sowohl in den randomisierten kontrollierten Studien als auch in den Langzeitstudien in der gepoolten Analyse 3018,2 Patientenjahre, während die Exposition gegenüber Placebo in den gepoolten placebokontrollierten Studien 468,4 Patientenjahre betrug.
Das Alter der Teilnehmer lag zwischen 18 und 90 Jahren, der Median lag bei 44 bis 48 Jahren; 8,6 % waren 65 Jahre oder älter. Es überwogen Frauen (87,3 %), Weiße (75,6 %) und Nicht-Hispanoamerikaner (82,3 %).
Der durchschnittliche Body-Mass-Index lag zwischen 27,7 und 28,9 kg/m 2 und die demografischen Merkmale waren zwischen den Gruppen ähnlich, mit Ausnahme einer einzigen Studie, die eine geringere Anzahl von Frauen und einen höheren Prozentsatz an Hispanoamerikanern in der Linaclotid-Gruppe aufwies Dosen. von 72 µg.
In randomisierten kontrollierten Studien erlitten 51,1 % der mit Linaclotid behandelten Patienten und 46,4 % der mit Placebo behandelten Patienten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis, und die Raten waren bei Patienten mit IBS-C höher (Linaclotid 60,8 %, Placebo 54,9 %) im Vergleich zu diejenigen mit CIC (47,1 % bzw. 39,5 %).
Bei Personen mit IBS-C waren die drei häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen bei den mit Linaclotid behandelten Personen Durchfall (19,8 %), Bauchschmerzen (6,6 %) und Blähungen (4,3 %), während bei Personen mit CIC die 3 Die häufigsten Nebenwirkungen aufgrund der Linaclotid-Behandlung waren Durchfall (16,9 %), Bauchschmerzen (4,3 %) und Infektionen der oberen Atemwege (3,1 %).
Mit Ausnahme von Durchfall war der Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen aufgrund der Linaclotid-Behandlung ähnlich wie bei denen, die Placebo erhielten.
In Langzeitstudien mit Linaclotid-Expositionen von bis zu 78 Wochen hatten 73,4 % der Teilnehmer (72,1 % der Teilnehmer mit IBS-C und 74,8 % der Teilnehmer mit CIC) behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die am häufigsten auftraten Durchfall (28,7 %), Bauchschmerzen (8,3 %) und Sinusitis (6,9 %), in der Gruppenanalyse.
Bei mit Linaclotid behandelten Patienten traten in den randomisierten kontrollierten Studien 1,1 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (Durchfall) pro Patient und Jahr auf (0,2 pro Patient und Jahr mit Placebo) und in den Langzeitstudien 0,3 pro Patient und Jahr.
In randomisierten kontrollierten Studien mussten 6,9 % der Teilnehmer, die Linaclotid erhielten, und 3 % derjenigen, die Placebo erhielten, die Studien aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen, wobei bei 4 % bzw. 0,3 % Durchfall auftrat.
In randomisierten kontrollierten Studien mussten 9,4 % der Patienten, die Linaclotid erhielten, die Studien aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen, 4 % aufgrund von Durchfall, während die entsprechenden Zahlen unter Placebo bei 2,9 % bzw. 0,3 % lagen. . Der Durchfall trat am häufigsten innerhalb der ersten 2 Wochen auf .
Schwerwiegende Nebenwirkungen waren selten und zwischen den Therapiegruppen ähnlich und keine davon war auf Durchfall zurückzuführen.
In den randomisierten und kontrollierten Studien sowie in den Langzeitstudien wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Vitalfunktionen, des Gewichts und des EKG sowie der Laborbestimmungen festgestellt.
Es gab minimale Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht und Rasse, mit der Ausnahme, dass die Durchfallrate unter Behandlung bei Menschen ab 65 Jahren, bei denen, die weiß waren, höher war als bei denen, die schwarz waren. und Nicht-Hispanoamerikaner im Vergleich zu Hispanoamerikanern.
Diskussion und Schlussfolgerung
Die vorliegende Analyse unterstützt die Sicherheit und Verträglichkeit von Linaclotid bei Langzeitanwendung bei Patienten mit IBS-C und CIC.
Nach Angaben der Autoren ist ihre gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten zu Linaclotid bei Patienten mit IBS-C und CIC die bisher umfangreichste und umfasst sechs nordamerikanische und zwei langfristige randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien. Begriff.
Die gepoolte Analyse bestätigte die Sicherheitsergebnisse zuvor veröffentlichter Phase-III-Studien mit Linaclotid, während Langzeituntersuchungen von bis zu 78 Wochen zusätzliche Informationen zur Sicherheit dieses Arzneimittels liefern.
Die Nebenwirkung, die bei der häufigsten Behandlung mit Linaclotid auftrat, war Durchfall, eine erwartete Nebenwirkung angesichts des Wirkmechanismus des Arzneimittels, der in der Aktivierung von GC-C besteht, das die Flüssigkeitssekretion erhöht und die Magen-Darm-Passage beschleunigt.
Der Anteil der Studienabbrecher aufgrund von Durchfall lag unter 4 %. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen der Vitalfunktionen, des Gewichts oder der Laborparameter.
| Zusammenfassend unterstützt die vorliegende Analyse die Sicherheit und Verträglichkeit von Linaclotid bei Langzeitanwendung bei Patienten mit IBS-C und CIC. |
SIIC – Iberoamerikanische Gesellschaft für wissenschaftliche Information
