| Definizioni : i disturbi intestinali funzionali sono la sindrome dell’intestino irritabile con costipazione (IBS-C) e la costipazione idiopatica cronica (CIC). Sono caratterizzati da sintomi intestinali come movimenti intestinali poco frequenti, tensione, difficoltà nel passaggio delle feci, evacuazione incompleta e sintomi addominali – come dolore e disagio addominale – e distensione addominale. C’è una sovrapposizione tra entrambi i disturbi e una transizione tra loro. |
Il linaclotide è un agonista della guanilato ciclasi C (GC - C), che agisce localmente nel tratto gastrointestinale legando e attivando GC-C situato sulla superficie luminale dell’epitelio intestinale.
La sua attivazione provoca un aumento delle concentrazioni intracellulari ed extracellulari di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), che stimola la secrezione di cloruro e bicarbonato nel lume intestinale e la conseguente accelerazione del transito intestinale e un aumento dei liquidi. intestinale.
È approvato in Nord America e Giappone per il trattamento degli adulti affetti da IBS-C e CIC, e in Cina, Europa, Hong Kong e Macao per l’IBS-C. Questo agente ha dimostrato la sua efficacia in vari sintomi intestinali sia di disturbi funzionali intestinali, come frequenza e consistenza delle feci, evacuazione completa e tensione, sia di sintomi addominali – come dolore e disagio addominale – e distensione addominale.
Nei modelli animali, è stato dimostrato che il miglioramento del dolore addominale è dovuto all’aumento del cGMP extracellulare, che riduce l’attività nervosa dolorosa.
In 2 ampi studi di fase III, in doppio cieco, randomizzati e controllati, è stata dimostrata l’efficacia e la sicurezza del linaclotide alla dose di 290 µg nell’IBS-C, portando all’approvazione del farmaco da parte della Food and Drug Administration . Amministrazione statunitense (FDA).
In altri 2 ampi studi randomizzati e controllati di fase III, il linaclotide a dosi comprese tra 145 e 290 µg ha dimostrato efficacia e sicurezza nel CIC, ma è stata approvata solo la dose da 145 µg.
In altri 2 studi randomizzati e controllati di fase III, sono state dimostrate l’efficacia e la sicurezza della dose di linaclotide di 145 µg nel CIC e di una dose inferiore di 72 µg.
Gli autori hanno eseguito un’analisi dei dati aggregati di questi 6 studi randomizzati e controllati di fase III e di 2 studi di fase III in aperto condotti negli Stati Uniti e in Canada sul linaclotide.
Pazienti e metodi
L’analisi ha riunito i dati di sicurezza di 6 studi di fase III e due studi randomizzati controllati a lungo termine in aperto di fase III sul linaclotide, condotti negli Stati Uniti e in Canada.
Questi studi comprendevano pazienti di età pari o superiore a 18 anni che soddisfacevano i criteri Roma II modificati per IBS-C o CIC e ricevevano il farmaco in studio una volta al giorno per 12 o 26 settimane.
Negli studi a lungo termine, tutti i pazienti hanno ricevuto linaclotide in aperto alla dose di 290 µg e, in caso di intolleranza, la dose è stata ridotta a 145 µg e il follow-up è stato prolungato per ulteriori 78 settimane. Negli studi di fase III, i partecipanti soddisfacevano i criteri Roma II o Roma III rispettivamente per IBS-C o CIC.
Le informazioni sugli eventi avversi sono state raccolte ad ogni visita di follow-up e i ricercatori li hanno valutati in base alla loro gravità (lieve, moderata o grave) e alla loro relazione con il trattamento (non correlato, improbabile, possibile, probabile, definito; gli ultimi 3 sono stati considerati nell’analisi attuale).
Al basale e a intervalli predeterminati, sono stati raccolti campioni di sangue e urina per le determinazioni di laboratorio. Inoltre, sono stati valutati i segni vitali e il peso e sono stati eseguiti gli elettrocardiogrammi (ECG).
L’analisi della popolazione ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto più di una dose del farmaco in studio. I risultati aggregati degli studi inclusi sono stati presentati per trattamento, per indicazione e in generale. I dati sono stati analizzati anche per identificare potenziali differenze di età, sesso o razza.
Risultati
In totale, negli studi randomizzati e controllati sono stati inclusi 4.584 pazienti (1.792 assegnati al placebo e 2.792 al linaclotide).
Negli studi randomizzati controllati di fase III e a lungo termine combinati, 3.853 partecipanti hanno ricevuto una dose o più di linaclotide, 3.321 (86,2%) hanno ricevuto linaclotide per 60 giorni o più, 1.853 (48,1%) per 180 giorni o più e 1.506 (39,1 %) per più di 360 giorni.
L’esposizione complessiva al linaclotide sia negli studi randomizzati controllati che a lungo termine è stata di 3.018,2 pazienti-anno nell’analisi aggregata, mentre l’esposizione al placebo negli studi aggregati controllati con placebo è stata di 468,4 pazienti-anno.
L’età dei partecipanti variava dai 18 ai 90 anni, con una media da 44 a 48 anni; L’8,6% aveva 65 anni o più. C’era una predominanza di donne (87,3%), bianchi (75,6%) e non ispanici (82,3%).
L’indice di massa corporea medio variava tra 27,7 e 28,9 kg/m 2 e le caratteristiche demografiche erano simili tra i gruppi, con l’eccezione di un singolo studio che presentava un numero inferiore di donne e una percentuale più elevata di ispanici nel gruppo linaclotide a livelli più alti. dosi. di 72 µg.
Negli studi randomizzati e controllati, il 51,1% dei pazienti trattati con linaclotide e il 46,4% di quelli assegnati al placebo hanno manifestato un evento avverso correlato al trattamento e i tassi sono stati più elevati nei pazienti con IBS-C (linaclotide 60,8%, placebo 54,9%) rispetto ai pazienti trattati con linaclotide. quelli con CIC (47,1% contro 39,5%, rispettivamente).
Nelle persone con IBS-C, i 3 effetti avversi più comuni emersi dal trattamento in quelli trattati con linaclotide sono stati diarrea (19,8%), dolore addominale (6,6%) e flatulenza (4,3%), mentre in quelli con CIC i 3 effetti avversi emergenti dal trattamento sono stati diarrea (19,8%), dolore addominale (6,6%) e flatulenza (4,3%). le reazioni avverse più comuni dovute al trattamento con linaclotide sono state diarrea (16,9%), dolore addominale (4,3%) e infezione del tratto respiratorio superiore (3,1%).
Ad eccezione della diarrea, le percentuali di pazienti con eventi avversi derivanti dal trattamento con linaclotide erano simili a quelli trattati con placebo.
Negli studi a lungo termine, con esposizioni al linaclotide fino a 78 settimane, il 73,4% dei partecipanti (72,1% di quelli con IBS-C e 74,8% di quelli con CIC) ha avuto un effetto avverso dovuto al trattamento, i più frequenti dei quali erano diarrea (28,7%), dolore addominale (8,3%) e sinusite (6,9%), nell’analisi raggruppata.
I pazienti trattati con linaclotide hanno manifestato 1,1 eventi avversi emergenti dal trattamento (diarrea) per paziente/anno negli studi randomizzati e controllati (0,2 per paziente/anno con placebo) e 0,3 per paziente/anno negli studi a lungo termine.
Negli studi randomizzati e controllati, il 6,9% dei partecipanti assegnati al linaclotide e il 3% di quelli trattati con il placebo hanno dovuto ritirarsi dagli studi a causa di un effetto avverso, con diarrea verificatasi rispettivamente nel 4% e nello 0,3%.
Negli studi randomizzati e controllati, il 9,4% dei pazienti trattati con linaclotide ha dovuto interrompere gli studi a causa di un effetto avverso, il 4% a causa di diarrea, mentre i rispettivi dati con placebo erano del 2,9% e 0,3%. . La comparsa della diarrea si è verificata più frequentemente entro le prime 2 settimane .
Le reazioni avverse gravi erano rare e simili tra i gruppi terapeutici e nessuna era dovuta a diarrea.
Negli studi randomizzati e controllati e negli studi a lungo termine non sono stati registrati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali, nel peso e nell’ECG, né nelle determinazioni di laboratorio.
Sono state riscontrate differenze minime legate all’età, al sesso e alla razza, tranne per il fatto che i tassi di diarrea con il trattamento erano più alti nelle persone di età pari o superiore a 65 anni, in quelli bianchi, rispetto a quelli neri. e non ispanici rispetto agli ispanici.
discussione e conclusione
La presente analisi supporta la sicurezza e la tollerabilità del linaclotide per l’uso a lungo termine nei pazienti con IBS-C e CIC.
Secondo gli autori, la loro analisi aggregata dei dati sulla sicurezza del linaclotide nei pazienti con IBS-C e CIC è la più ampia fino ad oggi, comprendente 6 studi randomizzati controllati nordamericani e 2 studi randomizzati controllati di fase III a lungo termine. termine.
L’analisi aggregata ha confermato i risultati di sicurezza degli studi di fase III precedentemente pubblicati con linaclotide, mentre indagini a lungo termine fino a 78 settimane forniscono ulteriori informazioni sulla sicurezza di questo farmaco.
L’effetto avverso che si è verificato con il trattamento più frequente con linaclotide è stato la diarrea, una reazione avversa attesa dato il meccanismo d’azione del farmaco, ovvero l’attivazione del GC-C, che aumenta la secrezione di liquidi e accelera il transito gastrointestinale.
La percentuale di abbandoni della ricerca a causa della diarrea era inferiore al 4%. Non sono stati riscontrati cambiamenti clinicamente significativi nei segni vitali, nel peso o nei parametri di laboratorio.
| In conclusione, la presente analisi supporta la sicurezza e la tollerabilità del linaclotide per l’uso a lungo termine nei pazienti con IBS-C e CIC. |
SIIC-Società Iberoamericana di Informazione Scientifica
