| Définitions : Les troubles fonctionnels intestinaux sont le syndrome du côlon irritable avec constipation (IBS-C) et la constipation chronique idiopathique (CIC). Ils se caractérisent par des symptômes intestinaux tels que des selles peu fréquentes, des efforts, des difficultés à évacuer les selles, une évacuation incomplète et des symptômes abdominaux – tels que des douleurs et des malaises abdominaux – et une distension abdominale. Il existe un chevauchement entre les deux troubles et une transition entre eux. |
Le linaclotide est un agoniste de la guanylate cyclase C (GC - C), qui agit localement dans le tractus gastro-intestinal en se liant et en activant la GC-C située à la surface luminale de l’épithélium intestinal.
Son activation provoque une augmentation des concentrations intracellulaires et extracellulaires de guanosine monophosphate cyclique (cGMP), qui stimule la sécrétion de chlorure et de bicarbonate dans la lumière intestinale et l’accélération ultérieure du transit intestinal et une augmentation du liquide. intestinal.
Il est approuvé en Amérique du Nord et au Japon pour le traitement des adultes atteints du SCI-C et du CIC, ainsi qu’en Chine, en Europe, à Hong Kong et à Macao pour le SCI-C. Cet agent a démontré son efficacité dans divers symptômes intestinaux liés à la fois aux troubles fonctionnels intestinaux, tels que la fréquence et la consistance des selles, l’évacuation complète et l’effort, et aux symptômes abdominaux – tels que douleurs et inconforts abdominaux – et à la distension abdominale.
Dans des modèles animaux, il a été démontré que l’amélioration des douleurs abdominales est due à l’augmentation du GMPc extracellulaire, qui réduit l’activité nerveuse douloureuse.
Dans 2 grands essais de phase III, en double aveugle, randomisés et contrôlés, l’efficacité et l’innocuité du linaclotide à une dose de 290 µg dans l’IBS-C ont été démontrées, conduisant à l’approbation du médicament par la Food and Drug Administration . Administration américaine (FDA).
Dans 2 autres grands essais contrôlés randomisés de phase III, le linaclotide à des doses de 145 à 290 µg a démontré son efficacité et sa sécurité en CIC, mais seule la dose de 145 µg a été approuvée.
Dans 2 autres études randomisées et contrôlées de phase III, l’efficacité et la sécurité d’une dose de linaclotide de 145 µg en CIC et d’une dose plus faible de 72 µg ont été démontrées.
Les auteurs ont effectué une analyse des données regroupées de ces 6 études randomisées et contrôlées de phase III et de 2 essais ouverts de phase III menés aux États-Unis et au Canada sur le linaclotide.
Patients et méthodes
L’analyse a regroupé les données de sécurité de 6 essais contrôlés randomisés ouverts à long terme de phase III et de deux essais contrôlés randomisés à long terme de phase III sur le linaclotide, menés aux États-Unis et au Canada.
Ces essais incluaient des patients âgés de 18 ans ou plus qui répondaient aux critères Rome II modifiés pour l’IBS-C ou le CIC et recevaient le médicament à l’étude une fois par jour pendant 12 ou 26 semaines.
Dans les essais à long terme, tous les patients ont reçu du linaclotide en ouvert à une dose de 290 µg et, en cas d’intolérance, la dose a été réduite à 145 µg et le suivi a été prolongé de 78 semaines supplémentaires. Dans les essais de phase III, les participants répondaient respectivement aux critères Rome II ou Rome III pour l’IBS-C ou le CIC.
Des informations sur les événements indésirables ont été collectées à chaque visite de suivi et les chercheurs les ont évalués en fonction de leur gravité (légère, modérée ou grave) et de leur relation avec le traitement (sans rapport, improbable, possible, probable, certain ; les 3 derniers ont été considérés dans l’analyse actuelle).
Au départ et à intervalles prédéterminés, des échantillons de sang et d’urine ont été prélevés pour des déterminations en laboratoire. De plus, les signes vitaux et le poids ont été évalués et des électrocardiogrammes (ECG) ont été réalisés.
L’analyse de population incluait tous les patients ayant reçu plus d’une dose du médicament à l’étude. Les résultats regroupés des essais inclus ont été présentés par traitement, par indication et globalement. Les données ont également été analysées pour identifier les différences potentielles d’âge, de sexe ou de race.
Résultats
Au total, 4 584 patients ont été inclus dans les essais contrôlés randomisés (1 792 assignés au placebo et 2 792 au linaclotide).
Dans les études randomisées contrôlées de phase III et à long terme combinées, 3 853 participants ont reçu une dose ou plus de linaclotide, 3 321 (86,2 %) ont reçu du linaclotide pendant 60 jours ou plus, 1 853 (48,1 %) pendant 180 jours ou plus et 1 506 (39,1 %). %) pendant plus de 360 jours.
L’exposition globale au linaclotide dans les essais contrôlés randomisés et à long terme était de 3 018,2 années-patients dans l’analyse groupée, tandis que l’exposition au placebo dans les études contrôlées par placebo regroupées était de 468,4 années-patients.
L’âge des participants variait de 18 à 90 ans, avec une médiane de 44 à 48 ans ; 8,6 % avaient 65 ans ou plus. Il y avait une prédominance de femmes (87,3 %), de blancs (75,6 %) et de non-hispaniques (82,3 %).
L’indice de masse corporelle moyen variait entre 27,7 et 28,9 kg/m 2 , et les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les groupes, à l’exception d’une seule étude qui présentait un nombre inférieur de femmes et un pourcentage plus élevé d’Hispaniques dans le groupe linaclotide à un niveau plus élevé. doses. de 72 µg.
Dans des essais contrôlés randomisés, 51,1 % des patients traités par linaclotide et 46,4 % de ceux assignés au placebo ont présenté un événement indésirable survenu pendant le traitement et les taux étaient plus élevés chez les patients atteints du SII-C (linaclotide 60,8 %, placebo 54,9 %), par rapport aux ceux avec CIC (47,1 % contre 39,5 %, respectivement).
Chez les personnes atteintes du SCI-C, les 3 effets indésirables les plus courants survenus pendant le traitement chez celles traitées par linaclotide étaient la diarrhée (19,8 %), les douleurs abdominales (6,6 %) et les flatulences (4,3 %), tandis que chez celles atteintes de CIC, les 3 Les effets indésirables les plus courants dus au traitement par linaclotide étaient la diarrhée (16,9 %), les douleurs abdominales (4,3 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (3,1 %).
À l’exception de la diarrhée, les pourcentages de patients présentant des effets indésirables liés au traitement par linaclotide étaient similaires à ceux recevant le placebo.
Dans des études à long terme, avec des expositions au linaclotide allant jusqu’à 78 semaines, 73,4 % des participants (72,1 % de ceux atteints du SCI-C et 74,8 % de ceux atteints de CIC) ont présenté un effet indésirable dû au traitement, dont les plus fréquents étaient diarrhée (28,7 %), douleurs abdominales (8,3 %) et sinusite (6,9 %), dans l’analyse groupée.
Les patients traités par linaclotide ont présenté 1,1 événement indésirable (diarrhée) survenu pendant le traitement par patient/an dans les essais contrôlés randomisés (0,2 par patient/an avec le placebo) et 0,3 par patient/an dans les études à long terme.
Dans des essais contrôlés randomisés, 6,9 % des participants affectés au linaclotide et 3 % de ceux recevant le placebo ont dû se retirer des études en raison d’un effet indésirable, la diarrhée étant survenue chez respectivement 4 % et 0,3 %.
Dans les essais contrôlés randomisés, 9,4 % des patients recevant le linaclotide ont dû interrompre les études en raison d’un effet indésirable, 4 % en raison d’une diarrhée, tandis que les chiffres respectifs avec le placebo étaient de 2,9 % et 0,3 %. . L’apparition de la diarrhée est survenue le plus souvent au cours des deux premières semaines .
Les effets indésirables graves étaient rares et similaires entre les groupes thérapeutiques et aucun n’était dû à la diarrhée.
Dans les essais randomisés et contrôlés et dans les essais à long terme, aucun changement cliniquement significatif n’a été enregistré dans les signes vitaux, le poids et l’ECG, ni dans les déterminations de laboratoire.
Il y avait des différences minimes liées à l’âge, au sexe et à la race, sauf que les taux de diarrhée avec traitement étaient plus élevés chez les personnes de 65 ans ou plus, chez celles qui étaient blanches, que chez celles qui étaient noires. et non hispaniques par rapport aux hispaniques.
Discussion et conclusion
La présente analyse soutient l’innocuité et la tolérabilité du linaclotide pour une utilisation à long terme chez les patients atteints du SCI-C et du CIC.
Selon les auteurs, leur analyse regroupée des données de sécurité du linaclotide chez les patients atteints du SII-C et du CIC est la plus importante à ce jour, comprenant 6 essais contrôlés randomisés nord-américains et 2 essais contrôlés randomisés de phase III à long terme. terme.
L’analyse groupée a confirmé les résultats d’innocuité des essais de phase III publiés précédemment avec le linaclotide, tandis que des enquêtes à long terme allant jusqu’à 78 semaines fournissent des informations supplémentaires sur l’innocuité de ce médicament.
L’effet indésirable survenu lors du traitement le plus fréquent par le linaclotide était la diarrhée, un effet indésirable attendu compte tenu du mécanisme d’action du médicament, à savoir l’activation du GC-C, qui augmente la sécrétion de liquide et accélère le transit gastro-intestinal.
Le pourcentage d’abandons de recherche dus à la diarrhée était inférieur à 4 %. Il n’y a eu aucun changement cliniquement significatif dans les signes vitaux, le poids ou les paramètres de laboratoire.
| En conclusion, la présente analyse soutient l’innocuité et la tolérabilité du linaclotide pour une utilisation à long terme chez les patients atteints du SCI-C et du CIC. |
SIIC- Société Ibéro-Américaine d’Information Scientifique
