| Einführung |
Die rechtzeitige, wirksame und sichere Behandlung psychischer Störungen ist aufgrund ihrer Schwere, Chronizität und Auswirkungen auf zahlreiche biopsychosoziale Aspekte des Lebens ein zentraler Schwerpunkt der Medizin. Ärzte, Patienten, Familien und die Gesellschaft haben ein erhebliches Interesse an der Verfügbarkeit neuer Therapieoptionen mit größerer Wirksamkeit, Spezifität und Verträglichkeit im Vergleich zu bereits verfügbaren Wirkstoffen.
Die Psychopharmakologie ist eine symptombasierte Disziplin. Systeme zur Klassifizierung psychischer Erkrankungen bestehen aus häufig gleichzeitigen und/oder zusammenhängenden Symptommustern, die zu Störungen erhoben werden, wenn sie Leiden oder Funktionsstörungen verursachen und nicht auf die Wirkung einer Substanz oder eines medizinischen Zustands zurückzuführen sind. Diese Klassifizierung steht in keinem Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Biologie der identifizierten Erkrankungen. Komorbiditäten kommen häufig vor und Medikamente wirken bei vielen Menschen oft nicht und/oder haben pleiotrope und unspezifische Wirkungen und wirken bei mehr als einer Erkrankung.
Die pharmakologische Nomenklatur ist nach wie vor geheimnisvoll und bezieht sich nur selten oder unvollständig auf die Wirkmechanismen von Medikamenten. Beispielsweise sind Antipsychotika für verschiedene Indikationen wie Schizophrenie, bipolare Manie, bipolare Depression, schwere depressive Störung (MDD), Tics, Autismus, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Unruhe/Aggression, Zwangsstörung (OCD) und posttraumatische Erkrankungen zugelassen Belastungsstörung. (PTSD). Ebenso werden Antidepressiva unter anderem bei depressiven Störungen, Angststörungen, Zwangsstörungen und Schlaflosigkeit eingesetzt.
Gleichzeitig wirken Medikamente oft nicht auf ein einzelnes biologisches System, sondern haben vielfältige biologische Wirkungen, die von der Dosis abhängen können. Ein Arzneimittel, das ursprünglich für eine bestimmte Erkrankung vermarktet wurde, erhält möglicherweise automatisch eine Black-Box-Warnung, wenn es für eine andere Erkrankung indiziert wird, auch wenn die Sicherheitsdaten, die diese Warnung begründen, für eine pharmakologisch andere Arzneimittelklasse gelten und das Risiko für dieses Arzneimittel nicht beschrieben wurde . Dieser Übertragungseffekt trat beispielsweise bei Dopaminrezeptorblockern und Dopaminpartialagonisten im Hinblick auf das Suizidrisiko auf, als sie von der FDA die behördliche Zulassung für schwere depressive Störungen erhielten, obwohl die relevanten Daten (möglicherweise medikamentenbedingt) bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen vorlagen waren auf traditionelle „Antidepressiva“ beschränkt. Die auf Neurowissenschaften basierende Nomenklatur war in gewissem Maße hilfreich bei dem Versuch, die pharmakologische Terminologie zu verfeinern.
Im Mittelpunkt der hochmodernen Prüfung der Risiken und Vorteile einer neuen molekularen Einheit in der Psychopharmakologie stehen randomisierte kontrollierte klinische Parallelgruppenstudien (RCTs). Allerdings können zahlreiche Hindernisse in Design und Durchführung die Entwicklung vielversprechender Medikamente in Phase-1- und Phase-2-Studien behindern, wenn sie in immer größeren Phase-3-Studien getestet werden. Diese Fehler können mit der tatsächlichen Unwirksamkeit eines Arzneimittels, seinem Toxizitätsprofil, schlecht verstandenen Dosis-Wirkungs-Beziehungen, Patientenfaktoren und begrenztem Wissen über die biologischen Mechanismen, die psychischen Störungen zugrunde liegen, zusammenhängen, was die Identifizierung potenziell relevanter Untergruppen verhindert. Ein weiterer Faktor ist die zunehmende Placebo-Reaktion bei multiplen psychischen Störungen, deren Gründe nicht ausreichend geklärt sind.
Die zuletzt zugelassenen Medikamente zielen auf die Melatonin-, Orexin-, GABA-A-, Opioid- und N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorsysteme, den vesikulären Monoamintransporter-2 (VMAT-2) und den inversen Agonismus ab. von 5-HT2A-Rezeptoren. Darüber hinaus erleben Psychedelika derzeit eine Renaissance, bei der versucht wird, ihre wohltuende Wirkung von kurz- oder langfristigen Risiken oder einem Suchtpotenzial zu isolieren. Allerdings besteht große Sorge, da viele der untersuchten Medikamente mit neuen Wirkmechanismen das „Tal des Todes“ der Phase 2 und insbesondere Phase 3 der Entwicklung nicht überwinden können.
Dieses Papier bietet einen Überblick über Medikamente mit innovativen Wirkmechanismen, die sich in der Phase 2 oder 3 der Erprobung für die Behandlung einer psychischen Störung bei Erwachsenen befinden, und hebt die vielversprechendsten hervor (nach Überlegenheit gegenüber Placebo, Ausmaß der beobachteten Wirkung, Sicherheit und Verträglichkeit). Die Methodik, das Design und die Durchführung klinischer Studien, die bei der Entwicklung und Erprobung pharmakologischer Wirkstoffe zur Behandlung psychischer Störungen beim Menschen berücksichtigt werden, werden ebenfalls erörtert.
| Zusammenfassung der Medikamente in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 |
> Schizophrenie . Von 176 identifizierten Phase-2- oder Phase-3-Studien zur Behandlung von Schizophrenie haben bisher nur 12 in 42 Studien bewertete Moleküle eine bessere Leistung als Placebo erbracht.
Bei den Gesamtsymptomen zeigte eine 5-wöchige Phase-2-Studie, dass KarXT (eine feste Kombination aus dem muskarinischen M1/M4-Agonisten Xanomelin plus dem nicht zentral wirkenden Anticholinergikum Trospiumchlorid), zweimal täglich verabreicht, Placebo übertraf, ohne relevante kardiometabolische oder neuromotorische Auswirkungen Nebenwirkungen, jedoch mit einigen mäßigen und meist begrenzten anticholinergen Nebenwirkungen. Derzeit läuft eine zweite Phase-3-Studie zur KarXT-Monotherapie im Vergleich zu Placebo sowie eine 6-wöchige Dosissteigerungsstudie bei Patienten mit verbleibenden positiven Symptomen.
In einer kleinen 6-wöchigen Phase-1B-Studie wurde Emraclidin, ein positiver allosterischer M4-Modulator, ebenfalls in Dosen von 20 mg zweimal täglich und 30 mg einmal täglich vom Placebo getrennt. Die Ergebnisse werden in zwei 6-wöchigen Phase-2-Studien verfolgt, in denen 10 mg und 30 mg/Tag sowie 15 mg und 30 mg einmal täglich im Vergleich zu Placebo getestet werden.
Ulotaront, ein Agonist des TAAR-1- (Spurenamin-assoziierten) und 5-HT1A-Rezeptorsystems, übertraf Placebo in einer 4-wöchigen Phase-2-Studie bei Patienten ≤ 40 Jahren mit Schizophrenie und mit nicht mehr als zwei vorherigen Krankenhausaufenthalten zu seiner Verschlimmerung führen, ohne dass das Risiko relevanter neuromotorischer oder kardiometabolischer Nebenwirkungen besteht. Drei weitere placebokontrollierte Studien mit Patienten ≤ 65 Jahren laufen derzeit. Darüber hinaus befindet sich Ralmitaront, ein partieller TAAR-1-Agonist, in Phase-2-Tests.
Brilaroxazin, ein partieller D2-, D3-, D4-, 5-HT1A-, 5HT2A-Agonist und 5-HT2B-, 5-HT6- und 5-HT7-Antagonist, war in einer 4-wöchigen Phase-2-Studie dem Placebo überlegen und wurde kürzlich mit der Phase 3 begonnen Es wurden zwei Phase-3-Studien für eine neue monatlich und zweimonatlich verlängerte subkutane Formulierung von Risperidon, TV-46000, abgeschlossen und bestätigten die Wirksamkeit dieses Arzneimittels bei der Akutbehandlung und Rückfallprävention von Schizophrenie.
Raloxifen, ein Östrogenrezeptor-Modulator, verbesserte den Gesamtscore der Positivity and Negativity Syndrome Scale (PANSS) und die Gesamtsymptome in einer Phase-3-Studie bei postmenopausalen Frauen mit Schizophrenie, eine andere Phase-3-Studie zeigte jedoch eine geringere Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo. Melatonin verbesserte in einer Phase-2-Studie auch die PANSS-Gesamtwerte stärker als Placebo.
Bei positiven Symptomen (ko-primärer Endpunkt) zeigte eine Phase-2-Studie, dass Cannabidiol nach 6-wöchiger Behandlung besser abschneidet als Placebo. Während es beim Clinical Global Impression-Severity (CGI-G) einen signifikanten Unterschied gab, war Cannabidiol im Hinblick auf die Gesamtsymptome dem Placebo nicht überlegen. Östradiol übertraf in einer Phase-2-Studie nach 8-wöchiger Behandlung das Placebo bei PANSS-positiven Symptomen.
Für negative Symptome der Schizophrenie zeigte der inverse 5-HT2A-Agonist/Antagonist Pimavanserin, der für Parkinson-Psychosen zugelassen ist und derzeit für Demenzpsychosen geprüft wird, in einer Phase-2-Studie positive Ergebnisse im Hinblick auf den primären Endpunkt (vollständige Änderung der Negativsymptombewertung). -16 [NSA-16]), aber keine Verbesserung gegenüber Placebo bei ICG-G und anderen negativen Symptombewertungsskalen. Eine Phase-3-Studie mit Schizophrenen mit psychotischen Symptomen berichtete nicht über eine Verbesserung der Gesamtsymptome mit dem Adjuvans Pimavanserin, wohl aber einer Verbesserung der Negativsymptome und des CGI-S der Gesamtstichprobe.
Roluperidon, ein 5-HT2A- und Sigma-2-Rezeptor-Antagonist, war in einer Phase-2-Studie bei negativen Symptomen erfolgreich. Die anschließende Phase-3-Studie deutete auf eine Wirksamkeit hin, die statistische Signifikanz ging jedoch im Vergleich zu Placebo in der Intention-to-Treat-Analyse verloren. Eine mögliche Komplikation dieses Arzneimittels besteht darin, dass es nur als Monotherapie getestet wurde und keine Dokumentation seiner Wirksamkeit bei Gesamt- und Positivsymptomen vorliegt.
In Bezug auf kognitive Dysfunktion bei Schizophrenie folgte eine klinische Phase-3-Studie einer erfolgreichen Phase-2-Studie mit BI 425809, einem Glycintransporter-1-Inhibitor, der in Woche 12 eine bessere Leistung als Placebo erbrachte, jedoch nicht bei SCoRS, das die funktionelle Auswirkung einer kognitiven Verbesserung misst ist eine Voraussetzung für die behördliche Genehmigung.
Derzeit scheinen die vielversprechendsten Ziele für Schizophrenie der Muskarin-M1/M4-Rezeptor-Agonismus, der Muskarin-positive M4-Allosteric-Agonismus, der TAAR-1-Agonismus und der partielle Dopamin-Serotonin-Agonismus/Serotonin-Antagonismus zu sein. Aufgrund gemischter/nicht schlüssiger Ergebnisse bleiben Fragen zum 5-HT2A-Agonismus/Reverse-Antagonismus für negative und verbleibende psychotische Symptome, zum 5-HT2A/Sigma-2-Antagonismus für negative Symptome und zur Insulintransporter-1-Hemmung. Glycin zur Verbesserung der kognitiven Dysfunktion und zur Erlangung der behördlichen Zulassung.
> Bipolare Störung. Bei der Behandlung der bipolaren Störung übertrafen nur sechs in elf Studien getestete Moleküle das Placebo bei den primären Endpunkten.
Bei bipolarer Depression übertraf N-Acetylcystein (ein Glutathion-Vorläufer) plus Aspirin, zusätzlich zur üblichen Behandlung, in einer Phase-2-Studie das Placebo. Darüber hinaus war nichtracemisches Amisulprid (SEP4199) dem Placebo nach 6 Wochen auf der Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) überlegen. Adjuvantes Armodafinil, ein Renantiomer von Modafinil, war in einer Phase-3-Studie im Vergleich zu Placebo in Woche 8 mit einer deutlich stärkeren Verringerung des Gesamtscores des Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-C) verbunden, zwei andere Studien bestätigten diese Überlegenheit jedoch nicht.
D-Cycloserin (ein NMDA-Antagonist) plus Lurasidon übertraf Lurasidon plus Placebo nach einer anfänglichen Ketamininfusion bei der Verringerung depressiver Symptome bei Patienten mit bipolarer Störung. Darüber hinaus war das adjuvante Infliximab – ein Inhibitor des Tumornekrosefaktors Alpha (TNF-α) – in einer Phase-2-Studie hinsichtlich der depressiven Symptome dem Placebo überlegen, es gab jedoch keinen Unterschied im Ansprechen auf die Behandlung. In einer Phase-2-Studie zur Bekämpfung von Suizidgedanken übertraf Ketamin das Placebo.
> Schwere depressive Störung. In 43 Studien wurden 19 Moleküle getestet, deren Ergebnisse die Placebo-Ergebnisse übertrafen.
Cariprazin, ein partieller Dopamin-D3/D2-Agonist mit Antagonistenaktivität an 5-HT2B- und 5-HT2A-Rezeptoren, wird nach einer positiven Phase-3-Studie derzeit von der FDA als Potenzmittel bei schweren depressiven Störungen geprüft. Lurasidon, ein 5-HT2A/D2-Antagonist mit 5-HT7-Antagonismus, war in einer Phase-3-Studie bei Probanden mit MDD und gemischten Merkmalen dem Placebo überlegen. Die Retardformulierung (LP) von Levomilnacipran, einem Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, übertraf in einer Phase-3-Studie das Placebo, obwohl sie in einer anderen Studie Quetiapin plus Antidepressiva nicht überlegen war. Pimavanserin, ein 5-HT2A-Antagonist/inverser Agonist, hatte ein positives Phase-2-Design als Verstärker bei schweren depressiven Störungen, gefolgt von einer negativen Standard-Phase-3-Studie im Vergleich zu Placebo.
Mit der Zulassung von intranasalem Esketamin und dem Off-Label-Einsatz von intranasalem oder intranasalem razemischem Ketamin bei resistenter Depression hat die Psychopharmakologie den Entwicklungsschwerpunkt auf Antidepressivum-Therapien, die das glutamaterge System modulieren, erneuert. Ein solcher Wirkstoff ist AXS-05, eine Kombination aus Dextromethorphan mit niedrigen Dosen Bupropion, mit nicht-kompetitivem NMDA-Rezeptor-Antagonismus, Sigma-1-Rezeptor-Agonismus, Nikotin-Acetylcholin-Rezeptor-Antagonismus und Hemmung von Serotonin, Noradrenalin und Serotonintransportern. Dopamin.
In zwei Phase-2-Studien war AXS-05 bei MADRS in Woche 6 überlegen gegenüber niedrig dosiertem Bupropion oder Placebo, was zur FDA-Zulassung für MDD führte. Zur Behandlung resistenter Depressionen verzögerte AXS-05 in einer 12-wöchigen Studie die Zeit bis zum Rückfall (primärer Endpunkt) erheblich und verringerte die Rückfallrate (sekundärer Endpunkt). Ein weiterer antiglutamaterger Wirkstoff ist Esmethadon, ein NMDA-Rezeptorantagonist mit sehr schwachem Opioidagonismus, der als Potenzierungsmittel bei behandlungsresistenter Depression entwickelt wird. Das Phase-3-Programm läuft noch und umfasst drei vierwöchige, placebokontrollierte Studien. Eine Einzeldosis Rapastinel, ein NMDA-Partialagonist, war in einer Phase-2-Studie in einer Dosierung von 5 oder 10 mg dem Placebo überlegen, Phase-3-Studien waren jedoch negativ.
Es besteht auch großes Interesse an der GABAergen Modulation zur Behandlung von Depressionen. Oral verabreichtes Zuranolon, ein neuroaktives Steroid, das an GABA-A-Rezeptoren bindet, wird in Phase-3-Studien sowohl für postpartale Depression als auch für MDD entwickelt, mit ermutigenden Ergebnissen.
Pioglitazon, ein Gammarezeptor-Agonist, war zusammen mit Citalopram plus Chlordiazepoxid in einer Phase-2/3-Studie dem Placebo überlegen. Naltrexon, ein Opioidrezeptor-Antagonist, war in einer Phase-2-Studie hinsichtlich der Vorbeugung von Rückfällen oder dem Wiederauftreten von Symptomen basierend auf MADRS dem Placebo überlegen. Die Kombination von Buprenorphin, einem Kappa-Opioid-Agonisten, mit dem Mu-Opioid-Antagonisten Samidorphan als adjuvante Behandlung bei MDD war in zwei Studien dem Placebo überlegen, in drei anderen Phase-3-Studien jedoch nicht.
Ezogabin, das die Öffnung neuronaler spannungsgesteuerter Kaliumkanäle induziert, war in einer Phase-2-Studie bei MADRS dem Placebo überlegen. Der Botulinumtoxin-Typ-A-Neurotoxinkomplex, ein Inhibitor der Acetylcholinfreisetzung, war in einer Phase-2-Studie dem Placebo überlegen. Das Anästhetikum Lachgas war in einer Phase-2-Studie nach 24 Stunden und in einer anderen Phase-2-Studie nach 2 Stunden, 24 Stunden und 1 Woche dem Placebo überlegen.
Auch Psychedelika werden untersucht, mit positiven Ergebnissen in Phase-2-Studien für Ayahuasca (partieller 5-HT2A-Agonismus, Affinität für andere 5-HT-Rezeptoren, TAAR-1- und Sigma-1-Agonismus) und Psilocybin (5-HT2A-Agonismus).
Die Kombination aus Metformin und Fluoxetin (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer) war in einer Phase-1/2-Studie Placebo plus Fluoxetin überlegen. Schließlich war transdermales Östradiol plus intermittierend mikronisiertes Progesteron in einer Phase-2/3-Studie wirksamer als Placebo bei der Verhinderung der Entwicklung signifikanter depressiver Symptome bei anfänglich euthymischen perimenopausalen Frauen und bei postmenopausalen Frauen.
> Störungen im Zusammenhang mit Angst und Trauma . Nur neun in 31 Studien getestete Moleküle übertrafen die Placebo-Ergebnisse.
Bei PTSD war intranasales Oxytocin in einer Phase-2-Studie wirksamer auf die Amygdala-Konnektivität als Placebo, und eine durch 3,4-Methylendioxy-Methamphetamin (MDMA) unterstützte Psychotherapie (über die Freisetzung von Serotonin und Noradrenalin) war in vier Phase-2-Studien in Bezug auf die Symptome dem Placebo überlegen Studien und eine Phase-3-Studie.
Bei Panikstörungen übertraf D-Cycloserin (NMDA-Co-Agonist) als Therapieverstärker in einer Phase-2-Studie das Placebo bei der neurokognitiven Verarbeitung. Bei sozialer Angststörung zeigte eine Phase-2-Studie, dass D-Cycloserin als Verstärker der kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) Placebo übertraf, obwohl zwei andere Studien negativ waren.
Bei generalisierten Angststörungen übertraf ABIO 08/01 (ein selektiver Inhibitor von GABA- und Glutamat-aktivierten Chloridkanälen) in einer Phase-3-Studie das Placebo. Agomelatin (Melatonin-Rezeptor-Agonist) war in Phase-3-Studien dem Placebo hinsichtlich der Rückfallrate und der Kontrolle von Angstsymptomen überlegen. Pregabalin (spannungsgesteuerter Kalziumkanalmodulator) war in zwei Phase-3-Studien wirksamer als Placebo bei Angstsymptomen.
Quetiapin Retardtabletten erwiesen sich in zwei Phase-3-Studien hinsichtlich Angstsymptomen und Rückfallrate als überlegen gegenüber Placebo. Schließlich reduzierte SR58611A (selektiver adrenerger Beta-3-Rezeptor-Agonist) in einer Phase-3-Studie Angstsymptome stärker als Placebo, und Vortioxetin (multimodaler serotonerger Modulator) verhinderte in einer Phase-3-Studie einen Rückfall. Insbesondere wurde keine vielversprechende Behandlung für Zwangsstörungen identifiziert.
> Substanzgebrauchsstörungen. Viele Wirkstoffe, die in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 besser abschneiden als Placebo, sind bereits für eine andere Indikation zugelassen.
Bei Alkoholkonsumstörungen gehören hierzu Baclofen (GABA-Agonist) in einer Phase-3-Studie zum Zeitpunkt des Rückgangs und Rückfalls sowie zum Prozentsatz der abstinenten Teilnehmer; Gabapentin (spannungsgesteuerter Kalziumkanalmodulator) in einer Phase-2-Studie im Zusammenhang mit übermäßigem Alkoholkonsum; Ibudilast (Phosphodiesterase-4-Inhibitor und Toll-like-Rezeptor-4-Antagonist) in einer Phase-2-Studie ähnlich der vorherigen; und Ketamin (NMDA-Antagonist) in einer Phase-2-Studie an Tagen der Abstinenz.
Bei Methamphetaminkonsumstörung Mirtazapin (Alpha-2-adrenerger Antagonist, Histamin-1, 5-HT2A/C und 5-HT3) und die Kombination aus Naltrexon (Opioidantagonist) und Bupropion mit verlängerter Freisetzung (Inhibitor von Noradrenalin-Dopamin). Wiederaufnahme, Nikotinrezeptor-Antagonist, nicht-selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Sigma-1-Rezeptor-Agonist) waren in Phase-2-Studien im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der Anzahl der für Substanzen positiven Urinproben positiv. Bei einer Amphetaminkonsumstörung reduzierte Methylphenidat mit verzögerter Freisetzung (DA- und NA-Wiederaufnahmehemmer) in einer Phasenstudie die Anzahl substanzpositiver Urinproben bei abhängigen Personen mit komorbider Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung . 2.
Bei der Kokainkonsumstörung gehören zu den Medikamenten, die die Kontrollen übertreffen, AFQ056 (metabotroper Glutamatrezeptor-Antagonist) im Verhältnis der Tage mit Kokainkonsum in einer Phase-2-Studie; Ketamin (NMDA-Antagonist) zur Motivation, mit Kokain aufzuhören, und zum durch Reize verursachten Verlangen in einer Phase-2-Studie; und Zonisamid (spannungsempfindlicher Natriumkanalblocker und allosterischer GABA-Rezeptor-Agonist) in einem visuellen Analogfragebogen in einer Phase-1/2-Studie.
Bei der Nikotinkonsumstörung war die Kombination von Zonisamid plus Vareniclin in einer Phase-1/2-Studie bei selbstberichtetem Rauchen und Nikotinentzug überlegen, jedoch nicht beim biochemisch bestätigten Rauchen. Für die Opioidkonsumstörung liegen in einer Phase-2-Studie positive Ergebnisse für Cortisol bei Konsumenten mit niedrigem, aber nicht mittlerem oder hohem täglichem Heroinkonsum vor.
Es ist zu berücksichtigen, dass die positiven Ergebnisse hauptsächlich Medikamente betrafen, die bereits für andere Erkrankungen vermarktet wurden, während neue Wirkmechanismen trotz fortgesetzter Bemühungen zu weitaus weniger positiven Ergebnissen geführt haben.
> Demenz. Vierzehn Moleküle übertrafen Placebo bei den primären Ergebnissen von 15 Studien.
Unter den Studien, die auf kognitive oder krankheitsmodifizierende Marker abzielten, gehörten zu den positiven Phase-2-Studien diejenigen, die Acitretin (Retinoid der MAPkinase), ORM12741 (selektiver Alpha-2C-Adrenozeptor-Antagonist), Sargramostim (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor) und Rasagilin (Monoaminoxidase) untersuchten -B-Inhibitor).
Zu den Studien, die darauf abzielen, Verhaltens- und psychiatrische Symptome bei Demenz zu verbessern, gehören Brexpiprazol, ein partieller Dopaminagonist; Dextromethorphan/Chinidin, ein Sigma-1-Agonist/NMDA-Antagonist/multimodaler Wirkstoff; und CB1/2, ein Nabilon-Partialagonist, verbesserte die Bewegung. Darüber hinaus verbesserte AVP-786 (deuterierte Form von Dextromethorphan/Chinidin) in einer Phase-3-Studie die Unruhe.
Zwei Orexin-1- und 2-Rezeptorantagonisten – Lemborexant und Suvorexant – verbesserten Unruhe und Schlaf. AXS-05, eine Kombination aus Dextromethorphan und niedrig dosiertem Bupropion, war in einer Phase-2/3-Studie dem Placebo bei Unruhe überlegen. Pimavanserin, ein 5-HT2A-Rezeptorantagonist/inverser Agonist mit geringerer Aktivität als 5-HT2C-Antagonist/inverser Agonist, übertraf in einer Phase-2- und einer Phase-3-Studie das Placebo bei Rückfällen einer demenzbedingten Psychose.
Die vielversprechendsten Wirkstoffziele für die Behandlung der Kernsymptome der Demenz, insbesondere der Alzheimer-Krankheit, sind schwer vorherzusagen. Es gibt kaum Belege dafür, dass laufende Studien erfolgreich sein werden.
| Trends, die darauf abzielen, Studien zu neuen Wirkstoffen risikoärmer zu gestalten |
Die obige Zusammenfassung der Versuche mit neuen Pharmakotherapien zeigt, dass eine große Anzahl potenziell nützlicher chemischer Substanzen und Wirkmechanismen getestet wird. Viele, wenn nicht die meisten dieser Programme werden kein zugelassenes Medikament hervorbringen, das in der klinischen Versorgung eingesetzt werden kann. Im Folgenden werden die Herausforderungen, Chancen und möglichen Lösungen in Bezug auf Methodik, Durchführung und Interpretation klinischer Studien erörtert. Dies sollte dazu beitragen, dass künftige Forschungsarbeiten das Risiko von Versuchen mit neuen oder bekannten Wirkstoffen für neue psychiatrische Indikationen verringern und die Erfolgsaussichten erhöhen.
| Gültigkeit und Aussagekraft klinischer Studien |
Die randomisierte klinische Studie (RCT) ist der Eckpfeiler der Forschung, die darauf abzielt, die behördliche Zulassung für pharmakologische Wirkstoffe zu erhalten.
Es ermöglicht eine genaue Beurteilung der Wirksamkeit/Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung bei einer bestimmten Patientenpopulation.
Der Hauptaspekt bei RCTs ist die Validität , d. h. die Minimierung der Wahrscheinlichkeit einer irreführenden Genehmigung einer unwirksamen oder unsicheren Behandlung. Wichtig ist auch die Macht, d. h. die Wahrscheinlichkeit einer Unterstützung, wenn die Behandlung in dieser Bevölkerungsgruppe tatsächlich wirksam und sicher genug ist, um ihren klinischen Einsatz zu rechtfertigen.
Die Grundlage, auf der jedes RCT aufbaut, basiert auf einer apriorischen Untersuchung durch eine Durchsicht der Literatur in Bezug auf die Störung oder das objektive Symptom von Interesse sowie auf die bereits verfügbaren Behandlungen und deren Wirksamkeit und Sicherheit. Relevante Ergebnisse an Tieren, Prä-Post- und Fallkontrollstudien an Patienten sowie Post-hoc- Untersuchungen durchgeführter Studien sind enthalten. Schließlich können Pilotstudien durchgeführt werden, um die Machbarkeit oder Durchführbarkeit der für die vorgeschlagene RCT in Betracht gezogenen Strategien zu bewerten.
Dieser sequentielle Prozess ist aus drei Gründen notwendig. Erstens ermöglicht es die Formulierung der A-priori -Hypothese, also der Aussage, was genau von der RCT erwartet wird, was, wenn sie wahr ist, zur Zulassung des Arzneimittels führen würde. Zweitens ist es unethisch, Patienten zu randomisieren, es sei denn, die Forscher befinden sich im „klinischen Gleichgewicht“, das heißt, es muss eine empirische Begründung für die Annahme geben, dass die Hypothese wahr und wichtig sein könnte, aber auch begründete Zweifel daran, ob sie wahr ist. oder nicht. Drittens hängt die beste Option für jede der Entscheidungen davon ab, was aus einer apriorischen Untersuchung bekannt ist. Je mehr Informationen das Design des RCT leiten, desto größer ist die Gültigkeit und Aussagekraft des RCT.
| Adaptive Versuchsdesigns |
Mehrere Aspekte des Versuchsdesigns können die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, signifikante Unterschiede zwischen dem aktiven und dem Kontrollarm festzustellen. Versuche müssen „adaptive by design“ sein. Frühe Lernversuche (z. B. minimal wirksame Dosis oder Toxizität) sind häufig vor Bestätigungsstudien erforderlich, die für die behördliche Zulassung von Arzneimitteln verwendet werden. Frühe Versuche erfordern eine stärkere Kontrolle für Fehler vom Typ II (falsch-negative Ergebnisse) und eine geringere Kontrolle für Fehler vom Typ I (falsch-positive Ergebnisse), die in Studien der Phasen 2 und 3 von entscheidender Bedeutung sind.
Ein Aspekt, der gestalterisch angepasst werden kann, ist die Dosierung des Medikaments. Es wird in der Regel a priori festgelegt und in verschiedenen Armen getestet, wobei viele Patienten Medikamentendosen ausgesetzt sind, die nicht wirksam und nicht unbedingt sicher sind. Es ist wichtig, die optimale Dosis eines Medikaments so früh wie möglich in einer RCT zu ermitteln. Die kontinuierliche Neubewertungsmethode ist ein Bayes’scher Ansatz, der Dosis-Wirkungs-Kurven nutzt, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) zu ermitteln, sodass die Dosis in den frühen Phasen der Studie schnell um die MTD herum ermittelt werden kann.
Ein zweiter Aspekt, der angepasst werden kann, ist die Randomisierung. Kovariate adaptive Randomisierung kann angewendet werden, die die Zuordnung innerhalb übereinstimmender Ebenen mutmaßlicher Prognosefaktoren randomisiert.
Ein potenziell wichtiges adaptives Element ist die Stichprobengröße. Dieser sollte so groß wie möglich sein, um eine ausreichende statistische Aussagekraft zur Vermeidung von Typ-II-Fehlern zu gewährleisten, und muss die Abbrecherquoten sowie die damit verbundenen Kosten und Dauer berücksichtigen, die linear mit der Anzahl der einzustellenden Personen ansteigen.
Ein vierter Aspekt, der durch Design angepasst werden kann, besteht darin, Populationsmerkmale zu reduzieren, um Untergruppen von Patienten zu identifizieren, die von einer Behandlung profitieren. Dieses „Anreicherungs“-Design ist in späteren Phasen des Lernens von großem Wert und steht im Einklang mit dem Konzept der Präzisionsmedizin. Ihr Hauptnachteil besteht darin, dass sie zu Erkenntnissen führt, die nicht verallgemeinerbar sind und ihre Reproduzierbarkeit in der realen Welt beeinträchtigen können.
Eine erweiterte Probenauswahl kann auch für Schnellversuche nützlich sein, bei denen die Daten verwendet werden, um eine Entscheidung darüber zu treffen, ob und wie oder in wem der Arzneimittelentwicklungsprozess eines bestimmten Moleküls fortgesetzt werden soll.
Es ist jedoch unklar, inwieweit die Stichproben- und Effektgrößenberechnungen angepasst werden müssen, indem die Population erweitert wird, um sie umfassender und weniger angereichert zu machen. Bei Anreicherungsdesigns kann die Randomisierung auf dem vorherigen Ansprechen basieren, wie dies bei Studien mit stabilisierten Patienten der Fall ist, die randomisiert der Fortsetzung des Studienmedikaments oder der Umstellung auf ein Placebo zugeteilt werden.
Die Dauer und der Grad der Stabilität sowie die Rückfallraten unter Placebo sind wichtige Überlegungen bei der Gestaltung solcher Studien, da kürzere Dauern und weniger wirksame Remissionen die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls erhöhen, insbesondere im Placebo-Arm. Eine zusätzliche Strategie zur Randomisierung von Patienten besteht darin, eine Anfangsphase mit einfach verblindetem Placebo, offener Medikation oder doppelblindem Placebo durchzuführen, wobei die Randomisierung auf dem Ansprechen während dieser Anfangsphase basiert.
In der Voreinschlussphase werden die Patienten mit Placebo behandelt, und dann werden nur diejenigen, die nicht auf Placebo ansprechen, nach dem Zufallsprinzip einer Placebo- oder aktiven Behandlung zugeteilt. Unter Berücksichtigung der Kosten, der Stichprobengröße und der Versuchsdauer könnte das sequenzielle Paralleldesign jedoch für Phase-3-Studien, die eine behördliche Genehmigung anstreben, effektiver sein.
Der sequenzielle Parallelvergleich ist ein Studiendesign, das versucht, die Einschränkungen der anfänglichen Placebo-Stufen zu überwinden. Die Studien sind in zwei Phasen gegliedert und können mit einer Randomisierung durchgeführt werden, wenn die Studie zwei Arme hat, oder mit zwei Randomisierungen, wenn drei Arme verwendet werden (einer aktiv, zwei Placebos). Die Teilnehmer werden zunächst randomisiert einer Placebogruppe zugeteilt (Stufe 1). Non-Responder werden dann bei zweiarmigen Studien erneut auf die beiden Behandlungsoptionen (Stufe 2) oder bei dreiarmigen Studien auf den aktiven Arm oder die beiden Placeboarme verteilt. Die Daten aus der ersten und zweiten Randomisierung werden analysiert und in derselben Analyse gruppiert, wodurch ein ap-Wert entsteht. Mit diesem Design ist es möglich, das gleiche Leistungsniveau mit 20 bis 50 % weniger Personen aufrechtzuerhalten.
Schließlich sind „nahtlose adaptive Designs“ Versuchsdesigns, die einen mehrphasigen Versuch anstreben. Dieses Design kann die Zeit von Phase 1 bis Phase 3 bis zur behördlichen Genehmigung verkürzen, indem eine kontinuierliche Rekrutierung, intensive Überwachung und Datenanalyse implementiert werden, die eine adaptive Dosierung, Randomisierung und Probengröße beeinflussen können. Bei dieser Art von Konstruktion besteht jedoch möglicherweise das Risiko eines Fehlers vom Typ 1.
Trotz adaptiver Designs scheitern Versuche oft. Der schlimmste Fall, der alles andere als selten vorkommt, besteht darin, eine große Anzahl von Teilnehmern zu rekrutieren und sie experimentellen Medikamenten auszusetzen, was möglicherweise Sicherheitsprobleme und erhebliche Kosten mit sich bringt, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen Medikamenten und Placebo beobachtet werden. Das Abbrechen wegen Sinnlosigkeit ist ein wichtiges Design, das es ermöglicht, Studien vorzeitig abzubrechen, sobald keine Hinweise auf einen signifikanten Effekt der Interventionen gegenüber der Kontrolle vorliegen.
| Placebo-Reaktion und Medikament-Placebo-Unterschied |
Während Faktoren, die den Placebo-Effekt auslösen, das Potenzial haben, sichere therapeutische Elemente zu identifizieren, die in die klinische Versorgung exportiert werden können, ist eine hohe Placebo-Reaktion ein Problem, das RCTs verschiedener psychischer Störungen heimsucht. Tatsächlich wurde vermutet, dass einige Pharmaunternehmen ihre Investitionen in die Entwicklung von Medikamenten gegen psychische Störungen zurückgefahren haben, da es schwierig ist, Signale von unerwartet starken Placebo-Reaktionen zu erkennen.
Diese Praxis wurde durch die wachsende Zurückhaltung von Ärzten und Patienten, an solchen Studien teilzunehmen, in Frage gestellt. Darüber hinaus erschweren Ethikkommissionen in vielen Ländern die Durchführung placebokontrollierter klinischer Studien zunehmend. In den letzten Jahren wurden in Studien mit Placebo-Kontrollen hohe Fluktuationsraten sowie eine Verringerung des Arzneimittel-Placebo-Unterschieds beobachtet, was größtenteils auf die Zunahme des Placebo-Effekts in ähnlichem Ausmaß wie die Wirkung von Arzneimitteln zurückzuführen ist.
Das Ausmaß des Placeboeffekts ist in Studien zu depressiven Störungen, bipolarer Depression und Manie am größten und in Studien zu Schizophrenie am geringsten. Allerdings nimmt der Placeboeffekt in den letzten 24 Jahren zu und stellt ein großes Hindernis für die Entwicklung neuer Medikamente dar. Tatsächlich ist die Placebo-Reaktion in von der Industrie geförderten Studien besonders hoch. Eine starke Placebo-Reaktion verringert die Wahrscheinlichkeit, wichtige Unterschiede zum experimentellen Arm festzustellen, erheblich.
Es wurde festgestellt, dass mehrere Variablen konsistent mit einem Anstieg des Arzneimittel-Placebo-Unterschieds bei verschiedenen psychischen Störungen verbunden sind. Eine offene Einführungsphase vor der doppelblinden Randomisierung erhöht den Placeboeffekt. Ein zweiter Faktor ist eine schlechte Rekrutierung mit ungültiger Basisbewertung und Fallmix-Überprüfung. Andererseits sind schwerere Symptome zu Beginn der Studie mit einer geringeren Reaktion auf Placebo und einem größeren Unterschied zwischen Medikament und Placebo verbunden.
Faktoren, die nachweislich die größten Unterschiede zwischen Arzneimittel und Placebo in Schizophrenie-Studien mildern, waren eine geringere Stichprobengröße, weniger Studienzentren, weniger aktive Studienarme, mehr Patienten, denen Placebo zugewiesen wurde, und die Verwendung der Abbreviated Rating Scale Psychiatric (BPRS) anstelle von PANSS , längere Vorperiode, längere Studiendauer, kürzere Krankheitsdauer und jüngeres Alter.
| Bevölkerungsrekrutierung |
Die Ergebnisse jeder klinischen Studie gelten für die durch die Stichprobe repräsentierte Population und nicht darüber hinaus. Aus ethischen Gründen können wir keine Einwilligungswilligen oder Patienten einbeziehen, die durch die Teilnahme voraussichtlich geschädigt werden.
Darüber hinaus gelten die Ergebnisse von RCTs nicht unbedingt für alle Untergruppen der Stichprobenpopulation. Wenn in der Stichprobenpopulation eine hochwirksame Behandlung nachgewiesen wird, kann es dennoch eine Minderheitsuntergruppe geben, in der die Behandlung unwirksam oder toxisch ist. Wenn ein RCT nur geringe oder keine Unterschiede zwischen Behandlung und Kontrolle feststellt, kann die Population in zwei Untergruppen aufgeteilt werden; Im einen Fall ist die Behandlung effektiver und sicherer, im anderen Fall ist die Kontrolle wirksamer und sicherer und hebt sich in der gesamten Bevölkerung gegenseitig auf.
Patienten, die in Schizophrenie-Studien einbezogen werden, sind oft nicht repräsentativ für die in der Praxis beobachtete reale Bevölkerung. Darüber hinaus haben sich die Studien- und Populationsmerkmale im Laufe der Zeit verändert; Patienten mit Schizophrenie, die typischerweise in Frage kommen, haben weniger körperliche und psychiatrische Komorbiditäten und weniger suizidales Verhalten.
Diese eingeschränkte Repräsentativität der placebokontrollierten Studien der Phasen 2 und 3 gilt aufgrund ähnlich eingeschränkter Einschlusskriterien und der Tatsache, dass Patienten in der Lage sein müssen, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen, auch für andere Erkrankungen wie Stimmungs- und Substanzstörungen. Diese begrenzte Repräsentativität unterstreicht die Bedeutung gut konzipierter Phase-4-Studien, die nicht darauf abzielen, zu testen, ob, sondern bei wem und unter welchen Umständen ein Medikament wirkt.
Ein weiteres relevantes Problem ist die Inflation der Symptome zu Beginn. Die Symptome variieren im Verlauf einer Krankheit und können eine Reaktion auf belastende Reize sein, wie z. B. eine Unterbrechung der Routine oder neue Szenarien. Eine andere Erklärung könnten Websites sein, die Patienten rekrutieren, was – auch unbeabsichtigt – zu höheren Ausgangssymptomwerten führen kann.
Es können mehrere Strategien umgesetzt werden, um die Repräsentativität der Patienten zu optimieren und die Symptominflation zu Studienbeginn zu reduzieren.
Erstens ist es gut, über Krankenakten zu verfügen, die die jüngere Vergangenheit von Patienten dokumentieren, die nicht aus der regulären klinischen Versorgung rekrutiert wurden.
Zweitens: Lockern Sie die Einschlusskriterien in gewissem Maße, um Teilnehmern mit bestimmten körperlichen oder psychiatrischen Komorbiditäten die Teilnahme zu ermöglichen. Dies würde die Rekrutierung erleichtern, die Studie pragmatischer und klinisch nützlicher machen, möglicherweise die Placebo-Reaktion verringern und eine stärkere Einhaltung der Grundsätze von Gerechtigkeit, Vielfalt und Inklusion ermöglichen. Zur Rekrutierung gehört auch die Retention, das heißt, die Patienten bleiben in der Studie. Es ist wichtig, den Wunsch nach geringer Fluktuation mit der Notwendigkeit der Patientensicherheit in Einklang zu bringen, indem innerhalb der Studie mehr Rettungsstrategien zugelassen werden, die vorübergehender Natur sind und/oder das Ergebnis nicht beeinträchtigen.
| Websites |
Studien werden in der Regel an mehreren Standorten durchgeführt, um eine rechtzeitige Rekrutierung ausreichend großer Proben zu ermöglichen. Allerdings hat dies auch seine Probleme. Erstens werden den Standorten häufig Anreize zur Rekrutierung geboten, was zur Einbeziehung ungeeigneter Patienten führen kann. Je mehr Standorte an einer Studie teilnehmen, desto größer ist die Heterogenität, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit einer mangelhaften Einhaltung des Testverfahrens und desto schwieriger ist die Qualitätskontrolle.
Eine frühzeitige Eliminierung von Standorten mit schlechter Rekrutierung oder abnormaler Placebo-Reaktion kann die Auswirkungen dieser Heterogenität abschwächen. Standorte müssen zertifiziert und streng überwacht werden, vorzugsweise weniger Standorte, aber mit hoher Effizienz und Qualität. Für Interviewbewertungen, die von einem Experten durchgeführt werden, wird fast immer ein Zuverlässigkeitstraining durchgeführt, das eine effiziente Schulung der Bewerter ermöglicht.
Die Einführung neuer Technologien verspricht, Prozesse zuverlässiger, kontinuierlicher, anwendbarer und profitabler zu machen. Beispielsweise könnten die Sprachverarbeitung und die Analyse der Stimme und des Gesichtsausdrucks bei Erkrankungen wie Schizophrenie, Manie und Depression sehr aufschlussreich sein. Dies kann den Recall-Bias minimieren und die Validität maximieren. Die Verwendung von Smartphones und anderen Geräten kann objektive Informationen über Geolokalisierung, Aktivitätsniveau, Häufigkeit und Zeitpunkt sozialer Interaktionen, Schlaf und andere für klinische Forscher interessante Messwerte liefern.
| Auswertung und Ergebnisse |
Gutachter müssen Skalen und Maße anwenden, die klinisch relevant sind und in diesem Bereich weit verbreitet sind. Sie sollten zum Zeitpunkt der Beurteilung besondere Aufmerksamkeit schenken, insbesondere, aber nicht nur, in Bezug auf kognitive Symptome. Idealerweise sollte die Auswertung im Laufe der Zeit wiederholt werden, um die Analysen mit umfangreicheren Daten zu versorgen. Die Verfügbarkeit von im Laufe der Zeit wiederholten Messungen verbessert auch die Imputation und schützt die Validität besser. Durch vorgeschriebene Maßnahmen können diese Vorteile jedoch manchmal zunichte gemacht werden, indem Abwanderung und fehlende Daten gefördert werden.
Es ist wünschenswert, mehr als ein Ergebnis in einer Studie zu haben, da ein einzelnes Ergebnis kaum ein vollständiges klinisches Bild liefern kann. Für sekundäre und explorative, hypothesengenerierende Ergebnisse und für solche, die große Mengen mehrdimensionaler Daten benötigen, können moderne Tools, einschließlich digitaler Phänotypisierung und ökologischer Momentanbewertung, von großem Wert sein und sollten schrittweise in die Versuchsauswertung eingeführt werden. Diese Tools sind mehrfach einsetzbar und können bei passiver Überwachung sogar kontinuierlich eingesetzt werden. Es ist unklar, inwieweit die interaktive digitale Phänotypisierung die Placebo-Reaktion beeinflussen kann.
Abgesehen von den sekundären und explorativen Ergebnissen, die vielfältig sein können, ist das wichtigste Problem jedoch die Vielfalt der primären Ergebnismaße in einem RCT. Das Ziel einer RCT besteht darin, in der Stichprobenpopulation eine Behandlung gegenüber einer anderen zu empfehlen, also eine Entscheidung zu treffen. Bei einem primären Ergebnis beträgt die Wahrscheinlichkeit eines falsch positiven Ergebnisses bei Standardansätzen weniger als 5 %. Bei zwei unabhängigen primären Ergebnissen beträgt die Wahrscheinlichkeit eines oder mehrerer falsch positiver Ergebnisse 10 %; bei drei sind es 14 %, was die Möglichkeit einer irreführenden Schlussfolgerung zunehmend erhöht. Wenn eine Anpassung für mehrere Tests erfolgt und für jedes Ergebnis ein Signifikanzniveau verwendet wird, das niedrig genug ist, sodass die Wahrscheinlichkeit eines falsch positiven Ergebnisses weniger als 5 % beträgt, kommt es zu einem Leistungsverlust und einem erhöhten Risiko eines fehlgeschlagenen Tests. widersprüchliche Ergebnisse in mehreren Tests.
Ein RCT sollte nur ein primäres Ergebnismaß haben, es kann jedoch zusammengesetzt sein. Beispielsweise könnte ein Rückgang der Symptome während der Behandlung ein akzeptabler Ergebnisindikator sein. Wenn jedoch Patienten aufgrund der Behandlung oder Überwachung gesundheitliche Probleme entwickeln, ist dies kein ausreichender primärer Endpunkt. Im Idealfall sollte ein geeignetes Ergebnismaß ein Gleichgewicht zwischen Nutzen und Schaden widerspiegeln. Wenn mehrere unabhängige Vorteile und Nachteile vorliegen, ist das Ergebnis der Behandlung die kumulative Wirkung aller erlebten Vorteile und Nachteile auf den Patienten.
Schließlich ist die Dichotomisierung eines ordinalen Ergebnisses immer eine schlechte Wahl. Wenn „Erfolg“ beispielsweise durch eine Verringerung der Symptome um ≥ 50 % definiert wäre, hätte ein Patient mit einer Verringerung der Symptome um 51 % das gleiche Ergebnis wie einer mit einer Verringerung um 100 %, während dies bei einem Patienten mit einer Verringerung um 49 % der Fall wäre wird als dasselbe angesehen wie einer mit 0 % Abnahme. Es besteht ein erhebliches Risiko einer Fehlklassifizierung und eines großen Aussagekraftverlusts bei der Dichotomisierung.
| Statistische Analyse |
Der Erfolg einer Studie und die Zulassung eines Medikaments zur Behandlung einer bestimmten Krankheit hängen auch maßgeblich von den Ergebnissen statistischer Analysen ab. Daher ist es wichtig, geeignete statistische Ansätze zu verwenden, die die Möglichkeit von Fehlern vom Typ I und II minimieren.
| Diskussion |
Klinische Studien sind der Grundstein der heutigen evidenzbasierten Medizin. Die Designs reichen von Effektivitätsversuchen mit maximierter interner Validität, aber begrenzter externer Generalisierbarkeit bis hin zu großen Einzelversuchen, die die Validität maximieren, aber eine reduzierte Präzision aufweisen.
Bei nicht-randomisierten Studien können Studien in großen nationalen Datenbanken zur Hypothesenbildung beitragen, reichen aber nicht aus, um kausale Schlussfolgerungen zu ziehen.
Datenanalysen haben sich weiterentwickelt und es ist immer wichtiger geworden, den am besten geeigneten statistischen Analyseplan für ein bestimmtes Design, eine bestimmte Forschungsfrage oder den Versuch zur Minimierung von Fehlern vom Typ I und/oder Typ II auszuwählen.
Bei der Arzneimittelentwicklung für behördliche Zulassungszwecke werden vor allem randomisierte, placebokontrollierte und parallel angelegte Studien eingesetzt. Für die Zulassung von Behandlungen werden placebokontrollierte Studien sowie für die Zulassung von Erhaltungsmaßnahmen Placebo-Substitutionsstudien einbezogen. Zunehmend wird ein aktiver Kontrollarm einbezogen, um die Integrität der Studie zu testen. Dadurch können wir zwischen negativen Studien (das etablierte Medikament trennt sich vom Placebo, das experimentelle Medikament hingegen nicht) und fehlgeschlagenen Studien (weder das Medikament, noch das experimentelle Medikament) unterscheiden die etablierten Medikamente werden vom Placebo getrennt).
Die Stichprobengrößen haben zugenommen, insbesondere in Phase-3-Studien, da in den letzten Jahrzehnten die Placebo-Reaktion überproportional zunahm und die Arzneimittel-Reaktion relativ gering ausfiel. Indem sie sich auf Ergebnisse konzentrieren, die über die Symptome hinausgehen, wie z. B. die Lebensqualität und die Funktionsfähigkeit in mehreren relevanten Bereichen, bereiten Medikamente das Gehirn von Menschen mit psychischen Störungen meist „nur“ auf das Potenzial vor, besser zu funktionieren, ohne dass ihre „Kapazität“ erhöht oder wiederhergestellt wird Aktion.
Digitale Tools können zuverlässigere und objektivere Bewertungen kognitiver, akademischer, verhaltensbezogener und sozialer Funktionen liefern.
Zusammenfassend lässt sich sagen , dass der Prozess der Entwicklung und Zulassung neuer Medikamente komplex ist und dass diese Komplexität und die mit ihrem Scheitern verbundenen Gefahren bei psychischen Störungen sogar verbessert werden können. Die in dieser Arbeit enthaltenen Informationen sollen praktisches Wissen zu Themen im Zusammenhang mit der Methodik und Durchführung klinischer Studien vermitteln, die mit ihren jeweiligen Vor- und Nachteilen berücksichtigt und abgewogen werden müssen, und als Fahrplan für die erfolgreiche Zulassung neuer Wirkstoffe dienen die Behandlung psychischer Störungen.
