Le traitement rapide, efficace et sûr des troubles mentaux constitue une priorité en médecine, en raison de leur gravité, de leur chronicité et de leurs effets sur de multiples aspects biopsychosociaux de la vie. Les médecins, les patients, les familles et la société ont un intérêt considérable dans la disponibilité de nouvelles options thérapeutiques plus efficaces, plus spécifiques et plus tolérables que les agents déjà disponibles.
La psychopharmacologie est une discipline basée sur les symptômes. Les systèmes de classification des maladies mentales consistent en des schémas de symptômes souvent concomitants et/ou connectés, qui sont élevés au rang de troubles lorsqu’ils provoquent une détresse ou un dysfonctionnement et ne sont pas dus aux effets d’une substance ou d’un problème médical. Cette classification n’est pas liée à la biologie sous-jacente des troubles identifiés. Les comorbidités sont fréquentes et les médicaments sont souvent inefficaces chez un nombre important de personnes et/ou ont des effets pléiotropes et non spécifiques, efficaces pour plusieurs troubles.
La nomenclature pharmacologique est restée obscure, n’étant que rarement ou incomplètement liée aux mécanismes d’action des médicaments. Par exemple, les antipsychotiques sont approuvés pour diverses indications telles que la schizophrénie, la manie bipolaire, la dépression bipolaire, le trouble dépressif majeur (TDM), les tics, l’autisme, l’anxiété, l’insomnie, l’agitation/agressivité, le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et les troubles post-traumatiques. trouble de stress. (ESPT). De même, les antidépresseurs sont utilisés, entre autres, pour traiter les troubles dépressifs, les troubles anxieux, les TOC et l’insomnie.
Dans le même temps, les médicaments n’affectent souvent pas un seul système biologique, mais ont plutôt divers effets biologiques qui peuvent dépendre de la dose. Un médicament initialement commercialisé pour un trouble donné peut automatiquement recevoir un avertissement en boîte noire lorsqu’il devient indiqué pour un autre trouble, même si les données de sécurité motivant cet avertissement s’appliquent à une classe de médicament pharmacologiquement différente et n’ont pas été décrits comme le risque associé à ce médicament. . Cet effet de rémanence s’est produit, par exemple, pour les bloqueurs des récepteurs de la dopamine et les agonistes partiels de la dopamine en ce qui concerne le risque de suicide, lorsqu’ils ont reçu l’approbation réglementaire de la FDA pour les troubles dépressifs majeurs, bien que les données pertinentes (éventuellement liées aux médicaments) chez les adolescents et les jeunes adultes étaient limités aux « antidépresseurs » traditionnels. La nomenclature basée sur les neurosciences s’est avérée utile dans une certaine mesure pour tenter d’affiner la terminologie pharmacologique.
Au cœur des tests de pointe sur les risques et les avantages d’une nouvelle entité moléculaire en psychopharmacologie se trouvent des essais cliniques contrôlés randomisés (ECR) en groupes parallèles. Cependant, de multiples obstacles au niveau de la conception et de la conduite peuvent interférer avec le développement de médicaments prometteurs dans les essais de phase 1 et 2, lorsqu’ils sont testés dans des études de phase 3 de plus en plus vastes. Ces échecs peuvent être liés à la véritable inefficacité d’un médicament, à son profil de toxicité, à des relations dose-réponse mal comprises, à des facteurs liés au patient et à une connaissance limitée des mécanismes biologiques sous-jacents aux troubles mentaux, qui empêchent l’identification de sous-groupes potentiellement pertinents. Un autre facteur est la réponse croissante au placebo dans de multiples troubles mentaux, dont les raisons ne sont pas suffisamment comprises.
Les médicaments les plus récemment approuvés ciblent les systèmes de récepteurs de la mélatonine, de l’orexine, du GABA-A, des opioïdes et du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), le transporteur vésiculaire de la monoamine-2 (VMAT-2) et l’agonisme inverse. des récepteurs 5-HT2A. De plus, on assiste actuellement à une renaissance des psychédéliques, tentant d’isoler leurs effets bénéfiques des risques à court ou à long terme ou du potentiel de dépendance. Cependant, il existe une grande inquiétude car de nombreux médicaments à l’étude dotés de nouveaux mécanismes d’action ne peuvent pas franchir la « vallée de la mort » de la phase 2 et, surtout, de la phase 3 de développement.
Cet article donne un aperçu des médicaments dotés de mécanismes d’action innovants qui sont en phase 2 ou 3 d’essais pour le traitement d’un trouble mental chez l’adulte, en mettant en évidence les plus prometteurs (par supériorité sur le placebo, ampleur de l’effet observé, sécurité et tolérabilité). La méthodologie, la conception et la conduite des essais cliniques pris en compte lors du développement et des tests d’agents pharmacologiques pour le traitement des troubles mentaux chez l’homme sont également abordés.
| Résumé des médicaments en essais cliniques de phase 2 et 3 |
> Schizophrénie . Sur 176 essais de phase 2 ou 3 identifiés pour le traitement de la schizophrénie, seules 12 molécules évaluées dans 42 essais ont jusqu’à présent surpassé le placebo.
Pour l’ensemble des symptômes, un essai de phase 2 de 5 semaines a montré que KarXT (une association fixe de xanoméline, un agoniste muscarinique M1/M4 et de chlorure de trospium anticholinergique à action non centrale), administré deux fois par jour, surpassait le placebo, sans incidence sur les effets cardiométaboliques ou neuromoteurs. effets indésirables, mais avec quelques événements indésirables anticholinergiques modérés et pour la plupart limités. Un deuxième essai de phase 3 comparant KarXT en monothérapie à un placebo est en cours, ainsi qu’un essai à dose croissante de 6 semaines chez des patients présentant des symptômes positifs résiduels.
Dans une petite étude de phase 1B de 6 semaines, l’emraclidine, un modulateur allostérique M4 positif, a également été séparée du placebo à des doses de 20 mg deux fois par jour et de 30 mg une fois par jour. Les résultats sont suivis dans deux essais de phase 2 de 6 semaines testant 10 mg et 30 mg/jour, ainsi que 15 mg et 30 mg une fois par jour par rapport au placebo.
Ulotaront, un agoniste du système de récepteurs TAAR-1 (traces d’amines associées) et 5-HT1A, a surpassé le placebo dans une étude de phase 2 de 4 semaines chez des patients ≤ 40 ans atteints de schizophrénie et avec pas plus de deux hospitalisations antérieures dues. à son exacerbation, sans risque d’effets indésirables neuromoteurs ou cardiométaboliques pertinents. Trois autres essais contrôlés par placebo portant sur des patients âgés de ≤ 65 ans sont en cours. De plus, le ralmitaront, un agoniste partiel de TAAR-1, est en phase 2 de tests.
La brilaroxazine, un agoniste partiel des D2, D3, D4, 5-HT1A, 5HT2A et antagoniste des 5-HT2B, 5-HT6 et 5-HT7, s’est révélée supérieure au placebo dans un essai de phase 2 de 4 semaines et a récemment débuté une phase 3. Deux essais de phase 3 ont été réalisés pour une nouvelle formulation sous-cutanée à action prolongée mensuelle et bimensuelle de rispéridone, TV-46000, confirmant l’efficacité de ce médicament dans le traitement aigu et la prévention des rechutes de la schizophrénie.
Le raloxifène, un modulateur des récepteurs des œstrogènes, a amélioré le score total et les symptômes globaux de l’échelle du syndrome de positivité et de négativité (PANSS) dans un essai de phase 3 mené auprès de femmes ménopausées atteintes de schizophrénie, mais un autre essai de phase 3 a montré une efficacité inférieure par rapport au placebo. La mélatonine a également amélioré les scores totaux PANSS davantage que le placebo dans un essai de phase 2.
Pour les symptômes positifs (co-critère principal), un essai de phase 2 a montré que le cannabidiol surpassait le placebo après 6 semaines de traitement. Bien qu’il y ait une différence significative pour la gravité de l’impression globale clinique (CGI-G), le cannabidiol n’était pas supérieur au placebo en ce qui concerne l’ensemble des symptômes. L’estradiol a surpassé le placebo en termes de symptômes positifs au PANSS après 8 semaines de traitement dans un essai de phase 2.
Pour les symptômes négatifs de la schizophrénie, la pimavansérine, agoniste/antagoniste inverse du 5-HT2A, approuvée pour la psychose de Parkinson et en cours d’examen pour la psychose démence, a montré une positivité dans une étude de phase 2 en ce qui concerne le critère de jugement principal (changement total dans l’évaluation des symptômes négatifs -16 [NSA-16]), mais aucune amélioration par rapport au placebo sur l’ICG-G et d’autres échelles d’évaluation des symptômes négatifs. Un essai de phase 3 mené auprès de schizophrènes présentant des symptômes psychotiques n’a pas rapporté d’amélioration des symptômes totaux avec l’adjuvant pimavansérine, mais des symptômes négatifs et du CGI-S de l’échantillon total.
La rolupéridone, un antagoniste des récepteurs 5-HT2A et sigma-2, a réussi un essai de phase 2 sur les symptômes négatifs. L’essai de phase 3 qui a suivi a suggéré une efficacité, mais la signification statistique a été perdue par rapport au placebo dans l’analyse en intention de traiter. Une complication possible de ce médicament est qu’il a été testé uniquement en monothérapie, sans aucune documentation démontrant son efficacité sur les symptômes totaux et positifs.
Concernant le dysfonctionnement cognitif dans la schizophrénie, un essai clinique de phase 3 a fait suite à une étude de phase 2 réussie avec le BI 425809, un inhibiteur du transporteur-1 de la glycine, qui a surpassé le placebo à la semaine 12, mais pas dans le SCoRS, qui mesure l’impact fonctionnel de l’amélioration cognitive. , est une condition requise pour l’approbation réglementaire.
Actuellement, les cibles les plus prometteuses de la schizophrénie semblent être l’agonisme des récepteurs muscariniques M1/M4, l’agonisme allostérique muscarinique M4 positif, l’agonisme TAAR-1 et l’agonisme partiel dopamine-sérotonine/antagonisme sérotoninergique. En raison de résultats mitigés/non concluants, des questions subsistent concernant l’agonisme/antagonisme inverse du 5-HT2A pour les symptômes psychotiques négatifs et résiduels, l’antagonisme 5-HT2A/sigma-2 pour les symptômes négatifs et l’inhibition du transporteur d’insuline-1. glycine pour améliorer le dysfonctionnement cognitif et obtenir l’approbation réglementaire.
> Trouble bipolaire. Pour le traitement du trouble bipolaire, seules six molécules testées dans 11 essais ont surpassé le placebo en termes de critères de jugement principaux.
Pour la dépression bipolaire , la N-acétylcystéine (un précurseur du glutathion) et l’aspirine, ajoutées aux soins habituels, ont surpassé le placebo dans un essai de phase 2. De plus, l’amisulpride non racémique (SEP4199) était supérieur au placebo à 6 semaines sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery Asberg (MADRS). L’armodafinil adjuvant, un renantiomère du modafinil, a été associé à une réduction significativement plus importante du score total de l’Inventaire des symptômes dépressifs (IDS-C) à la semaine 8 dans un essai de phase 3 par rapport au placebo, mais deux autres essais n’ont pas confirmé cette supériorité.
La D-cyclosérine (un antagoniste du NMDA) plus la lurasidone ont surpassé la lurasidone plus le placebo après une perfusion initiale de kétamine pour réduire les symptômes dépressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire. De plus, l’infliximab adjuvant – un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) – s’est révélé supérieur au placebo en ce qui concerne les symptômes dépressifs dans un essai de phase 2, mais sans différence dans la réponse au traitement. La kétamine a surpassé le placebo dans un essai de phase 2 ciblant les idées suicidaires.
> Trouble dépressif majeur. 19 molécules ont été testées dans 43 essais dont les résultats ont surpassé le placebo.
La cariprazine, un agoniste partiel de la dopamine D3/D2 ayant une activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2B et 5-HT2A, est actuellement examinée par la FDA en tant que potentialisateur du trouble dépressif majeur, à la suite d’un essai de phase 3 positif. La lurasidone, un antagoniste 5-HT2A/D2 doté d’un antagonisme 5-HT7, s’est révélée supérieure au placebo dans un essai de phase 3 mené auprès de sujets présentant un TDM et des caractéristiques mixtes. La formulation à libération prolongée (LP) du lévomilnacipran, un inhibiteur du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline, a surpassé le placebo dans un essai de phase 3, bien qu’elle n’ait pas été supérieure à la quétiapine et aux antidépresseurs dans un autre essai. La pimavansérine, un antagoniste/agoniste inverse du 5-HT2A, avait une conception de phase 2 positive en tant qu’amplificateur du trouble dépressif majeur, suivie d’une étude de phase 3 standard négative par rapport au placebo.
Avec l’approbation de l’eskétamine intranasale et l’utilisation hors AMM de la kétamine racémique IV ou intranasale pour la dépression résistante, la psychopharmacologie a renouvelé l’accent mis sur le développement de thérapies antidépressives qui modulent le système glutamatergique. L’un de ces agents est l’AXS-05, une combinaison de dextrométhorphane et de faibles doses de bupropion, avec un antagonisme non compétitif des récepteurs NMDA, un agonisme des récepteurs sigma-1, un antagonisme des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine et une inhibition de la sérotonine, de la noradrénaline et des transporteurs de sérotonine. dopamine.
Dans deux essais de phase 2, l’AXS-05 s’est révélé supérieur au bupropion à faible dose ou au placebo dans le MADRS à la semaine 6, ce qui a conduit à l’approbation de la FDA pour le MDD. Pour le traitement de la dépression résistante, AXS-05 a considérablement retardé le délai de rechute (critère de jugement principal) et diminué le taux de rechute (critère de jugement secondaire) dans une étude de 12 semaines. Un autre agent antiglutamatergique est l’esméthadone, un antagoniste des récepteurs NMDA avec un très faible agoniste opioïde, qui est développé comme agent potentialisateur dans la dépression résistante au traitement. Le programme de phase 3 est en cours, avec trois études contrôlées par placebo de 4 semaines. Une dose unique de rapastinel, un agoniste partiel du NMDA, était supérieure au placebo lorsqu’elle était administrée à 5 ou 10 mg dans un essai de phase 2, mais les essais de phase 3 étaient négatifs.
La modulation GABAergique a également suscité un grand intérêt pour le traitement de la dépression. La zuranolone administrée par voie orale, un stéroïde neuroactif qui se lie aux récepteurs GABA-A, est en cours de développement pour la dépression post-partum et le TDM dans des études de phase 3, avec des résultats encourageants.
La pioglitazone, un agoniste des récepteurs gamma, associée au citalopram et au chlordiazépoxyde, s’est révélée supérieure au placebo dans une étude de phase 2/3. La naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes, s’est révélée supérieure au placebo dans un essai de phase 2 pour prévenir la rechute ou la récidive des symptômes sur la base du MADRS. L’association de la buprénorphine, un agoniste opioïde kappa, avec le samidorphan, un antagoniste des opioïdes mu, comme traitement adjuvant du TDM était supérieure au placebo dans deux essais, mais pas dans trois autres essais de phase 3.
L’ézogabine, qui induit l’ouverture des canaux potassiques neuronaux voltage-dépendants, s’est révélée supérieure au placebo dans l’étude MADRS dans un essai de phase 2. Le complexe de neurotoxine de toxine botulique de type A, un inhibiteur de la libération d’acétylcholine, s’est révélé supérieur au placebo dans un essai de phase 2. L’oxyde nitreux anesthésique était supérieur au placebo à 24 heures dans une étude de phase 2, et à 2 heures, 24 heures et 1 semaine dans un autre essai de phase 2.
Les psychédéliques sont également étudiés, avec des résultats positifs dans les essais de phase 2 pour l’ayahuasca (agonisme partiel 5-HT2A, affinité pour d’autres récepteurs 5-HT, agonisme TAAR-1 et sigma-1) et la psilocybine (agonisme 5-HT2A).
L’association de metformine et de fluoxétine (inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine) s’est révélée supérieure au placebo plus fluoxétine dans un essai de phase 1/2. Enfin, l’estradiol transdermique associé à de la progestérone micronisée intermittente s’est avéré plus efficace que le placebo pour prévenir le développement de symptômes dépressifs significatifs chez les femmes initialement euthymiques en périménopause et chez les femmes ménopausées dans une étude de phase 2/3.
> Troubles liés à l’anxiété et aux traumatismes . Seules neuf molécules testées dans 31 essais ont surpassé le placebo en termes de résultats.
Dans le syndrome de stress post-traumatique, l’ocytocine intranasale s’est avérée plus efficace que le placebo sur la connectivité de l’amygdale dans un essai de phase 2, et la psychothérapie assistée par la 3,4-méthylènedioxy-méthamphétamine (MDMA) (via la libération de sérotonine et de noradrénaline) était supérieure au placebo sur les symptômes dans quatre essais de phase 2. essais et un essai de phase 3.
Dans le trouble panique, la d-cyclosérine (co-agoniste du NMDA) en tant qu’amplificateur thérapeutique a surpassé le placebo en termes de traitement neurocognitif dans un essai de phase 2. Dans le trouble d’anxiété sociale, un essai de phase 2 a montré que la d-cyclosérine en tant qu’amplificateur de thérapie cognitivo-comportementale (TCC) surpassait le placebo, bien que deux autres études se soient révélées négatives.
Dans le trouble d’anxiété généralisée, ABIO 08/01 (un inhibiteur sélectif des canaux chlorure activés par le GABA et le glutamate) a surpassé le placebo dans une étude de phase 3. L’agomélatine (agoniste des récepteurs de la mélatonine) s’est révélée supérieure au placebo en termes de taux de rechute et de contrôle des symptômes d’anxiété dans les études de phase 3. La prégabaline (modulateur des canaux calciques voltage-dépendants) s’est avérée plus efficace que le placebo sur les symptômes d’anxiété dans deux essais de phase 3.
La quétiapine à libération prolongée s’est révélée supérieure au placebo dans deux essais de phase III sur les symptômes d’anxiété et le taux de rechute. Enfin, le SR58611A (agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques bêta-3) a réduit davantage les symptômes d’anxiété que le placebo dans un essai de phase 3, et la vortioxétine (modulateur sérotoninergique multimodal) a empêché les rechutes dans un essai de phase 3. En particulier, aucun traitement prometteur n’a été identifié pour le TOC.
> Troubles liés à l’usage de substances. De nombreux agents qui surpassent le placebo dans les essais cliniques de phase 2/3 sont des médicaments déjà approuvés pour une autre indication.
Pour les troubles liés à la consommation d’alcool , ceux-ci incluent le baclofène (agoniste du GABA) dans un essai de phase 3 sur le temps de déclin et de rechute et le pourcentage de participants abstinents ; la gabapentine (modulateur des canaux calciques voltage-dépendants) dans un essai de phase 2 concernant la consommation excessive d’alcool ; l’ibudilast (inhibiteur de la phosphodiestérase 4 et antagoniste du récepteur Toll-like-4) dans un essai de phase 2 similaire au précédent ; et la kétamine (antagoniste NMDA) dans un essai de phase 2 les jours d’abstinence.
Pour les troubles liés à l’usage de méthamphétamine, la mirtazapine (antagoniste alpha-2-adrénergique, histamine-1, 5-HT2A/C et 5-HT3) et l’association de naltrexone (antagoniste opioïde) et de bupropion à libération prolongée (inhibiteur de la noradrénaline-dopamine) recapture, antagoniste des récepteurs nicotiniques, inhibiteur non sélectif de la recapture de la sérotonine et agoniste des récepteurs sigma-1), étaient positifs dans les essais de phase 2 par rapport au placebo sur le nombre d’échantillons d’urine positifs pour les substances. Dans le trouble lié à l’usage d’amphétamines, le méthylphénidate à libération prolongée (inhibiteur de la recapture de la DA et de la NA) a réduit le nombre d’échantillons d’urine positifs à la substance chez les personnes dépendantes présentant un trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité comorbide dans un essai de phase. 2.
Pour les troubles liés à l’usage de cocaïne , les médicaments qui surpassent les contrôles comprennent l’AFQ056 (antagoniste des récepteurs métabotropiques du glutamate) dans la proportion de jours de consommation de cocaïne dans une étude de phase 2 ; la kétamine (antagoniste du NMDA) sur la motivation à arrêter la cocaïne et le besoin impérieux induit par un signal dans un essai de phase 2 ; et zonisamide (inhibiteur des canaux sodiques sensibles au voltage et agoniste allostérique des récepteurs GABA) dans un questionnaire analogique visuel dans un essai de phase 1/2.
Pour les troubles liés à l’usage de la nicotine , l’association zonisamide plus varénicline s’est révélée supérieure en termes de tabagisme autodéclaré et de sevrage de la nicotine, mais pas de tabagisme vérifié biochimiquement, dans un essai de phase 1/2. Pour les troubles liés à l’usage d’opioïdes, des résultats positifs sont disponibles pour le cortisol chez les utilisateurs ayant une consommation quotidienne d’héroïne faible, mais pas moyenne ou élevée, dans un essai de phase 2.
Il faut considérer que les résultats positifs concernent principalement des médicaments déjà commercialisés pour d’autres pathologies, tandis que les nouveaux mécanismes d’action ont donné des résultats beaucoup moins positifs, malgré les efforts continus.
> Démence. Quatorze molécules ont surpassé le placebo dans les principaux critères de jugement de 15 essais.
Parmi les essais ciblant les marqueurs cognitifs ou modificateurs de la maladie, les essais positifs de phase 2 incluaient ceux portant sur l’acitrétine (rétinoïde de la MAPkinase), l’ORM12741 (antagoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha-2C), le sargramostim (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages) et la rasagiline (monoamine oxydase). -B inhibiteur).
Parmi les essais visant à améliorer les symptômes comportementaux et psychiatriques de la démence, le brexpiprazole, un agoniste partiel de la dopamine ; le dextrométhorphane/quinidine, un agoniste sigma-1/antagoniste NMDA/agent multimodal ; et CB1/2, un agoniste partiel du nabilone qui améliore l’agitation. De plus, l’AVP-786 (forme deutérée de dextrométhorphane/quinidine) a amélioré l’agitation dans un essai de phase 3.
Deux antagonistes des récepteurs de l’orexine 1 et 2 – le lemborexant et le suvorexant – ont amélioré l’agitation et le sommeil. AXS-05, une association de dextrométhorphane et de bupropion à faible dose, s’est révélé supérieur au placebo en termes d’agitation dans un essai de phase 2/3. La pimavansérine, un antagoniste/agoniste inverse des récepteurs 5-HT2A, avec une activité plus faible en tant qu’antagoniste/agoniste inverse du 5-HT2C, a surpassé le placebo en matière de rechute de psychose liée à la démence dans une étude de phase 2 et de phase 3.
Les cibles médicamenteuses les plus prometteuses pour le traitement des principales caractéristiques de la démence, et en particulier de la maladie d’Alzheimer, sont difficiles à prévoir. Il existe peu de preuves disponibles suggérant que les essais en cours seront couronnés de succès.
| Tendances visant à réduire les risques des études sur de nouveaux agents |
Le résumé ci-dessus des essais de nouvelles pharmacothérapies indique qu’un grand nombre d’entités chimiques et de mécanismes d’action potentiellement utiles sont testés. Beaucoup, sinon la plupart, de ces programmes ne produiront pas de médicament approuvé pouvant être utilisé en soins cliniques. Ce qui suit est une discussion des défis, des opportunités et des solutions possibles concernant la méthodologie, la conduite et l’interprétation des essais cliniques. Cela devrait aider les recherches futures à réduire les risques liés aux essais d’agents nouveaux ou connus pour de nouvelles indications psychiatriques, augmentant ainsi les chances de succès.
| Validité et puissance des essais cliniques |
L’essai clinique randomisé (ECR) constitue la pierre angulaire de la recherche visant à obtenir l’approbation réglementaire des agents pharmacologiques.
Il fournit une évaluation précise de l’efficacité et de la sécurité d’un traitement dans une population de patients donnée.
La principale considération dans les ECR est la validité , c’est-à-dire minimiser la probabilité d’une approbation trompeuse d’un traitement inefficace ou dangereux. Le pouvoir est également important, c’est-à-dire la probabilité d’ un soutien si le traitement est réellement efficace et suffisamment sûr dans cette population pour justifier son utilisation clinique.
Les fondations sur lesquelles repose chaque ECR reposent sur une exploration a priori , à travers une revue de la littérature en relation avec le trouble ou le symptôme objectif d’intérêt, et les traitements déjà disponibles ainsi que leur efficacité et leur sécurité. Les résultats pertinents chez l’animal, les études pré-post et cas-témoins chez les patients, ainsi que l’exploration post-hoc des études réalisées sont inclus. Enfin, des études pilotes peuvent être menées pour évaluer la faisabilité ou la viabilité des stratégies envisagées pour l’ECR proposé.
Ce processus séquentiel est nécessaire pour trois raisons. Premièrement, cela permet de formuler l’ hypothèse a priori , c’est-à-dire l’énoncé de ce qui est exactement attendu de l’ECR, qui, si cela était vrai, conduirait à l’approbation du médicament. Deuxièmement, il est contraire à l’éthique de randomiser des patients à moins que les chercheurs ne soient en « équilibre clinique », c’est-à-dire qu’il doit y avoir une justification empirique pour penser que l’hypothèse peut être vraie et importante, mais aussi un doute raisonnable quant à sa véracité. ou non. Troisièmement, la meilleure option pour chacune des décisions dépend de ce que l’on sait d’une exploration a priori . Plus il y a d’informations qui guident la conception de l’ECR, plus la validité et la puissance de l’ECR sont grandes.
| Conceptions d’essais adaptatifs |
Plusieurs aspects de la conception de l’essai peuvent affecter les chances de trouver des différences significatives entre les bras actif et témoin. Les essais doivent être « adaptatifs dès leur conception ». Des essais d’apprentissage précoce (par exemple, dose minimale efficace ou toxicité) sont souvent nécessaires avant les essais de confirmation, qui sont utilisés pour l’approbation réglementaire des médicaments. Les premiers essais nécessitent un plus grand contrôle des erreurs de type II (faux négatifs) et moins de contrôle des erreurs de type I (faux positifs), qui sont cruciaux dans les essais de phases 2 et 3.
Un aspect qui peut être adapté en termes de conception est la dose du médicament. Il est généralement établi a priori et testé dans différents groupes, de nombreux patients étant exposés à des doses de médicaments qui ne sont pas efficaces et pas nécessairement sûrs. Il est important d’identifier la dose optimale d’un médicament le plus tôt possible dans un ECR. La méthode de réévaluation continue est une approche bayésienne qui exploite les courbes dose-réponse pour identifier la dose maximale tolérée (DMT), permettant ainsi d’établir rapidement la dose autour de la DMT au cours des premières étapes de l’étude.
Un deuxième aspect qui peut être adapté est la randomisation. Une randomisation adaptative covariable peut être appliquée, ce qui randomise l’attribution au sein de niveaux appariés de facteurs pronostiques putatifs.
Un élément adaptatif potentiellement clé est la taille de l’échantillon. Celui-ci doit être aussi large que possible pour garantir une puissance statistique suffisante pour éviter les erreurs de type II, et doit tenir compte des taux d’abandon, ainsi que des coûts et de la durée associés, qui augmentent linéairement avec le nombre de personnes à recruter.
Un quatrième aspect qui peut être adapté par conception est de réduire les caractéristiques de la population, afin d’identifier des sous-groupes de patients qui bénéficient d’un traitement. Cette conception « d’enrichissement » est d’une grande valeur dans les étapes ultérieures de l’apprentissage et est cohérente avec le concept de médecine de précision. Son principal inconvénient est qu’il produit des résultats qui ne sont pas généralisables et peuvent entraver leur réplicabilité dans le monde réel.
La sélection d’échantillons enrichis peut également être utile pour des essais rapides dans lesquels les données sont utilisées pour décider si, comment ou chez qui poursuivre le processus de développement d’un médicament pour une molécule donnée.
Cependant, on ne sait pas exactement dans quelle mesure les calculs de l’échantillon et de la taille de l’effet doivent être ajustés en élargissant la population pour qu’elle soit plus inclusive et moins enrichie. Les conceptions d’enrichissement peuvent baser leur randomisation sur une réponse antérieure, comme cela se produit dans les essais menés chez des patients stabilisés qui sont randomisés pour continuer le médicament à l’étude ou passer au placebo.
La durée et le degré de stabilité ainsi que les taux de rechute avec le placebo sont des considérations importantes lors de la conception de tels essais, car des durées plus courtes et des rémissions moins efficaces augmentent le risque de rechute, en particulier dans le groupe placebo. Une stratégie supplémentaire pour randomiser les patients consiste à avoir une phase initiale avec un placebo en simple aveugle, un médicament en ouvert ou un placebo en double aveugle, en basant la randomisation sur la réponse au cours de cette phase initiale.
Au stade de pré-inclusion, les patients sont traités avec un placebo, puis seuls ceux qui ne répondent pas au placebo sont assignés au hasard au placebo ou au traitement actif. Cependant, compte tenu des coûts, de la taille de l’échantillon et de la durée des essais, la conception parallèle séquentielle peut être plus efficace pour les essais de phase 3 sollicitant l’approbation réglementaire.
La comparaison parallèle séquentielle est une conception d’étude qui tente de surmonter les limites des étapes initiales du placebo. Les essais sont structurés en deux étapes et peuvent être réalisés avec une randomisation, si l’essai comporte deux bras, ou deux randomisations si trois bras sont utilisés (un actif, deux placebos). Les participants sont d’abord randomisés pour recevoir un placebo (étape 1). Les non-répondants sont ensuite re-randomisés vers les deux options de traitement (étape 2), dans le cas d’essais à deux bras, ou vers le bras actif ou les deux bras placebo dans les essais à 3 bras. Les données de la première et de la deuxième randomisation sont analysées et regroupées dans la même analyse générant une valeur ap. Avec cette conception, il est possible de maintenir le même niveau de puissance avec 20 à 50 % de personnes en moins.
Enfin, les « conceptions adaptatives transparentes » sont des conceptions d’essai qui tentent de réaliser un essai en plusieurs phases. Cette conception peut réduire le délai entre la phase 1 et la phase 3 jusqu’à l’approbation réglementaire, en mettant en œuvre un recrutement continu, une surveillance intense et une analyse des données qui peuvent éclairer le dosage adaptatif, la randomisation et la taille de l’échantillon. Cependant, il peut y avoir un risque d’erreur de type 1 dans ce type de conception.
Malgré les conceptions adaptatives, les essais échouent souvent. Le pire des cas, qui est loin d’être rare, consisterait à recruter un grand nombre de participants, en les exposant à des médicaments expérimentaux, avec des problèmes de sécurité potentiels et des coûts importants, sans observer de différences significatives entre le médicament et le placebo. L’arrêt pour cause de futilité est une conception importante qui permet de mettre fin prématurément aux essais dès qu’il n’y a aucune preuve d’un effet significatif des interventions par rapport au contrôle.
| Réponse au placebo et différence médicament-placebo |
Même si les facteurs à l’origine de l’effet placebo ont le potentiel d’identifier des éléments thérapeutiques sûrs pouvant être exportés vers les soins cliniques, une réponse placebo élevée est un fléau qui sévit dans les ECR portant sur différents troubles mentaux. En fait, il a été suggéré que certaines sociétés pharmaceutiques ont réduit leurs investissements dans le développement de médicaments contre les troubles mentaux en raison des difficultés rencontrées pour détecter les signaux provenant de réponses placebo plus élevées que prévu.
Cette pratique est remise en question par la réticence croissante des médecins et des patients à participer à de telles études. En outre, les comités d’éthique de nombreux pays rendent de plus en plus difficile la conduite d’essais cliniques contrôlés par placebo. Ces dernières années, des taux d’attrition élevés ont été observés dans les essais utilisant des contrôles placebo, ainsi qu’une diminution de la différence médicament-placebo, due en grande partie à l’augmentation de l’effet placebo à des degrés similaires à ceux des médicaments.
L’ampleur de l’effet placebo est la plus importante dans les essais sur le trouble dépressif, la dépression bipolaire et la manie, et la plus faible dans les essais sur la schizophrénie. Cependant, l’effet placebo s’est accru au cours des 24 dernières années et constitue un obstacle majeur au développement de nouveaux médicaments. En fait, la réponse au placebo est particulièrement élevée dans les essais parrainés par l’industrie. Avoir une réponse placebo importante réduit fatalement les chances de trouver des différences importantes avec le bras expérimental.
Plusieurs variables ont été identifiées comme étant systématiquement associées à une augmentation de la différence médicament-placebo dans différents troubles mentaux. Une phase préliminaire ouverte avant la randomisation en double aveugle augmente l’effet placebo. Un deuxième facteur est un mauvais recrutement, avec une évaluation de base et une vérification de la composition des cas invalides. En revanche, des symptômes plus graves au début de l’étude sont associés à une réponse plus faible au placebo et à une plus grande différence médicament-placebo.
Les facteurs qui ont atténué les plus grandes différences entre le médicament et le placebo dans les essais sur la schizophrénie étaient la taille plus petite de l’échantillon, le nombre moins élevé de sites d’étude, les bras d’étude moins actifs, un plus grand nombre de patients assignés au placebo, l’utilisation de l’échelle d’évaluation abrégée psychiatrique (BPRS) au lieu du PANSS. , une période antérieure plus longue, une durée d’études plus longue, une durée de maladie plus courte et un âge plus jeune.
| Recrutement de la population |
Les résultats de chaque essai clinique s’appliquent à la population représentée par l’échantillon, et pas au-delà. Pour des raisons éthiques, nous ne pouvons pas inclure ceux qui ne veulent pas donner leur consentement, ni les patients susceptibles de subir un préjudice en raison de leur participation.
De plus, les résultats des ECR ne s’appliquent pas nécessairement à tous les sous-groupes de la population échantillonnée. Si un traitement très efficace est démontré dans la population échantillonnée, il peut encore exister un sous-groupe minoritaire dans lequel le traitement est inefficace ou toxique. Si un ECR détecte peu ou pas de différence entre le traitement et le contrôle, la population peut être divisée en deux sous-groupes ; Dans l’un, le traitement est plus efficace et plus sûr, tandis que dans l’autre, le contrôle est plus efficace et plus sûr, s’annulant dans l’ensemble de la population.
Les patients inclus dans les essais sur la schizophrénie ne sont souvent pas représentatifs de la population réelle observée en pratique. De plus, les caractéristiques des essais et de la population ont changé au fil du temps ; Les patients atteints de schizophrénie qui sont généralement éligibles présentent moins de comorbidités physiques et psychiatriques et moins de comportements suicidaires.
Cette représentativité limitée des essais contrôlés par placebo de phases 2 et 3 s’applique également à d’autres pathologies, telles que les troubles de l’humeur et l’usage de substances, en raison de critères d’inclusion tout aussi restreints et du fait que les patients doivent être capables de donner leur consentement éclairé. Cette représentativité limitée souligne l’importance d’études de phase 4 bien conçues, visant à tester non pas si, mais chez qui et dans quelles circonstances un médicament agit.
Un autre problème pertinent est l’inflation des symptômes au début. Les symptômes varient au cours de la maladie et peuvent réagir à des stimuli stressants, tels qu’une perturbation de la routine ou de nouveaux scénarios. Une autre explication pourrait être les sites qui recrutent des patients, ce qui pourrait produire, même involontairement, des scores de symptômes de base plus élevés.
Plusieurs stratégies peuvent être mises en œuvre pour optimiser la représentativité des patients et réduire l’inflation des symptômes au départ.
Premièrement, il est bon d’avoir des dossiers médicaux qui documentent le passé récent des patients qui n’ont pas été recrutés dans des établissements de soins cliniques réguliers.
Deuxièmement, assouplir dans une certaine mesure les critères d’inclusion, permettant aux participants présentant un certain ensemble de comorbidités physiques ou psychiatriques. Cela faciliterait le recrutement, rendrait l’essai plus pragmatique et cliniquement utile, diminuerait potentiellement la réponse placebo et permettrait une plus grande adhésion aux principes d’équité, de diversité et d’inclusion. La rétention fait également partie du recrutement, ce qui signifie que les patients restent dans l’étude. Il est important d’équilibrer le désir d’un faible taux d’attrition avec le besoin de sécurité des patients en autorisant davantage de stratégies de sauvetage au sein de l’étude qui sont transitoires et/ou ne compromettent pas les résultats.
| Des sites |
Les essais sont généralement menés sur plusieurs sites, pour permettre le recrutement en temps opportun d’échantillons suffisamment grands. Cependant, cela a aussi ses problèmes. Premièrement, les sites sont souvent incités à recruter, ce qui peut conduire à l’inclusion de patients inappropriés. Plus il y a de sites participant à un essai, plus l’hétérogénéité est grande, plus la probabilité d’une mauvaise conformité à la procédure d’essai est grande et plus le contrôle qualité est difficile.
L’élimination précoce des sites présentant un mauvais recrutement ou présentant une réponse placebo anormale peut atténuer l’impact de cette hétérogénéité. Les sites doivent être certifiés et strictement surveillés, et il est préférable d’avoir moins de sites, mais avec une efficacité et une qualité élevées. Une formation à la fiabilité est presque toujours effectuée pour les évaluations d’entretiens menées par un expert, ce qui permet une formation efficace des évaluateurs.
L’introduction de nouvelles technologies est très prometteuse pour rendre les processus plus fiables, continus, applicables et rentables. Par exemple, le traitement du langage et l’analyse de l’expressivité de la voix et du visage pourraient être très instructifs dans des conditions telles que la schizophrénie, la manie et la dépression. Cela peut minimiser les biais de rappel et maximiser la validité. L’utilisation de smartphones et d’autres appareils peut fournir des informations objectives sur la géolocalisation, les niveaux d’activité, la fréquence et le moment des interactions sociales, le sommeil et d’autres mesures intéressantes pour les chercheurs cliniques.
| Évaluation et résultats |
Les évaluateurs doivent administrer des échelles et des mesures cliniquement pertinentes et largement utilisées dans le domaine. Ils doivent porter une attention particulière au moment de l’évaluation, notamment, mais pas seulement, par rapport aux symptômes cognitifs. L’évaluation devrait idéalement être répétée dans le temps, pour alimenter les analyses avec des données plus riches. La disponibilité de mesures répétées dans le temps améliore également l’imputation, protégeant ainsi mieux la validité. Cependant, des mesures obligatoires peuvent parfois effacer ces avantages en encourageant l’attrition et les données manquantes.
Il est souhaitable d’avoir plus d’un résultat dans un essai, car un seul résultat peut difficilement fournir un tableau clinique complet. Pour les résultats secondaires et exploratoires générant des hypothèses, et pour ceux nécessitant de grandes quantités de données multidimensionnelles, les outils modernes, notamment le phénotypage numérique et l’évaluation écologique momentanée, peuvent être d’une grande valeur et devraient être progressivement introduits dans l’évaluation des essais. Ces outils peuvent être utilisés plusieurs fois et peuvent même être continus en cas de surveillance passive. On ne sait pas clairement dans quelle mesure le phénotypage numérique interactif peut affecter la réponse placebo.
Au-delà des critères de jugement secondaires et exploratoires qui peuvent être multiples, le problème le plus important est cependant la multiplicité des mesures des critères de jugement primaires dans un ECR. L’objectif d’un ECR est de recommander un traitement plutôt qu’un autre dans la population échantillonnée : c’est-à-dire une décision. Avec un résultat principal, le risque d’un faux positif avec les approches standard est inférieur à 5 %. Avec deux critères de jugement principaux indépendants, le risque d’obtenir un ou plusieurs faux positifs est de 10 % ; avec trois, il est de 14 %, ce qui augmente de plus en plus la possibilité d’une conclusion trompeuse. S’il y a un ajustement pour plusieurs tests, en utilisant un niveau de signification suffisamment bas pour chaque résultat afin que le risque d’un résultat faussement positif soit inférieur à 5 %, il y a une perte de puissance, un risque accru d’échec du test, et pourtant, résultats contradictoires dans plusieurs tests.
Un ECR ne doit avoir qu’un seul critère de jugement principal, mais il peut être composite. Par exemple, une diminution des symptômes pendant le traitement pourrait constituer une mesure de résultat acceptable. Cependant, si les patients développent des problèmes de santé en raison du traitement ou de la surveillance, cela ne constitue pas un critère de jugement primaire suffisant. Idéalement, une mesure de résultat appropriée devrait refléter un équilibre entre les avantages et les inconvénients. S’il existe plusieurs avantages et inconvénients indépendants intéressants, le résultat du traitement est l’effet cumulatif sur le patient de l’un des avantages et des inconvénients ressentis.
Enfin, dichotomiser un résultat ordinal est toujours un mauvais choix. Par exemple, si le « succès » était défini par une diminution ≥ 50 % des symptômes, un patient présentant une diminution des symptômes de 51 % aurait le même résultat qu’un patient présentant une diminution de 100 %, tandis qu’un patient présentant une diminution de 49 % aurait considéré comme identique à celui avec une diminution de 0%. Il existe un risque important d’erreur de classification et une perte de puissance importante en cas de dichotomisation.
| Analyse statistique |
Le succès d’un essai et l’approbation d’un médicament pour traiter une maladie donnée dépendent également en grande partie des résultats des analyses statistiques. Il est donc essentiel d’adopter des approches statistiques appropriées qui minimisent les possibilités d’erreurs de type I et II.
| Discussion |
Les essais cliniques sont aujourd’hui la pierre angulaire de la médecine factuelle. Les modèles vont d’essais d’efficacité avec une validité interne maximisée mais une généralisabilité externe limitée, à de grands essais uniques qui maximisent la validité mais ont une précision réduite.
Dans le cas d’essais non randomisés , les études de grandes bases de données nationales peuvent aider à générer des hypothèses, mais sont insuffisantes pour permettre de tirer des conclusions causales.
Les analyses de données ont évolué et il est devenu de plus en plus important de choisir le plan d’analyse statistique le plus approprié pour une conception, une question de recherche ou une tentative de minimiser les erreurs de type I et/ou de type II.
Dans le développement de médicaments à des fins d’approbation réglementaire, des essais randomisés, contrôlés par placebo et en parallèle sont principalement utilisés. Des essais contrôlés par placebo sont inclus pour l’approbation des traitements, ainsi que des essais de substitution par placebo pour l’approbation des interventions d’entretien. De plus en plus, un bras témoin actif est inclus pour tester l’intégrité de l’étude, ce qui nous permet de faire la distinction entre les essais négatifs (le médicament établi se sépare du placebo, alors que le médicament expérimental ne le fait pas) et les essais échoués (ni le médicament ni le médicament expérimental ni le médicament expérimental). les médicaments établis sont séparés du placebo).
La taille des échantillons a augmenté, en particulier dans les essais de phase 3, en raison de l’augmentation disproportionnée de la réponse au placebo et d’une augmentation relativement faible de la réponse aux médicaments au cours des dernières décennies. En se concentrant sur les résultats au-delà des symptômes, tels que la qualité de vie et le fonctionnement dans plusieurs domaines pertinents, les médicaments préparent généralement « seulement » le cerveau des personnes atteintes de troubles mentaux à avoir le potentiel de mieux fonctionner, sans mettre leur « capacité » augmentée ou restaurée. action.
Les outils numériques peuvent fournir de manière plus fiable et plus objective des évaluations du fonctionnement cognitif, académique, comportemental et social.
En conclusion , le processus de développement et d’approbation de nouveaux médicaments est complexe, et cette complexité et les dangers liés à son échec peuvent même être améliorés lorsqu’il s’agit de troubles mentaux. Les informations contenues dans ce travail visent à fournir des connaissances pratiques sur des sujets liés à la méthodologie et à la mise en œuvre d’essais cliniques qui doivent être considérés et pesés, avec leurs avantages et inconvénients relatifs, servant de feuille de route visant à l’approbation réussie de nouveaux agents pour le traitement des troubles mentaux.
