L’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (AFA) est responsable d’environ un tiers des cas d’aménorrhée secondaire chez les femmes en âge de procréer.
Bien que les caractéristiques cliniques de l’AHF soient l’aménorrhée et l’infertilité, il s’agit d’une neuroendocrinopathie complexe caractérisée par une hypoestrogenémie et d’autres facteurs qui ont un impact sur le fonctionnement de plusieurs systèmes, notamment des troubles osseux, psychologiques, cognitifs et cardiovasculaires.
Pour poser un diagnostic rapide et une prise en charge appropriée de la maladie chez les femmes affectées, les médecins doivent être prêts à reconnaître cette maladie et à comprendre sa physiopathologie.
| Types d’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle et physiopathologie |
L’AHF est l’arrêt du cycle menstruel en l’absence de pathologie anatomique, qui provient d’une stimulation inadéquate ou d’une suppression de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien (eHHO). L’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) et l’hormone lutéinisante (LH) nécessitent toutes deux une pulsatilité pour l’ovulation et un cycle menstruel normal.
Dans l’AHF, plusieurs déclencheurs, notamment les facteurs de stress psychosociaux et le déséquilibre énergétique, modifient la sécrétion pulsatile de GnRH et de LH, entraînant une anovulation et une aménorrhée. Cette condition peut être classée en 3 types en fonction de la cause principale : stress psychosocial, alimentation désordonnée/restrictive et/ou exercice excessif. Dans de nombreux cas, il s’agit d’une combinaison de plusieurs étiologies, avec une éventuelle prédisposition génétique ou épigénétique.
> Impact du stress psychosocial
L’exposition au stress psychosocial augmente l’activation de l’eHHO, qui à son tour augmente la sécrétion de l’hormone corticotrophine (CRH) et des glucocorticoïdes tels que le cortisol. On sait que les patients atteints d’AHF ont des niveaux de cortisol accrus le matin et sur 24 heures. Une augmentation de la CRH et des glucocorticoïdes peut inhiber l’eHHO à différents niveaux.
Les glucocorticoïdes agissent directement sur les neurones hypothalamiques libérant la GnRH et inhibent sa synthèse et sa sécrétion. Des preuves récentes suggèrent également que la CRH et les glucocorticoïdes ont le potentiel d’interagir avec les neurones de la kisspeptine dans l’hypothalamus. Les neurones kisspeptine sécrètent la protéine kisspeptine, qui stimule directement la synthèse et la libération de GnRH.
Des niveaux accrus de stress sont associés à des niveaux plus faibles de kisspeptine. Les récepteurs CRH et glucocorticoïdes ont été identifiés dans les neurones de la kisspeptine, ce qui suggère que tous deux inhibent potentiellement la synthèse et la libération de la kisspeptine.
> Impact du déséquilibre énergétique/métabolique
La modification de la disponibilité énergétique est définie comme la différence entre l’apport énergétique et la dépense énergétique. Pour préserver les fonctions corporelles normales, il est nécessaire de maintenir un niveau minimum d’énergie. Un état de faible énergie peut être dû à une dépense énergétique excessive (exercice excessif, état hypermétabolique) et/ou à un faible apport énergétique (habitudes alimentaires restrictives ou pénurie alimentaire). Bien que le mécanisme exact soit inconnu, une faible disponibilité énergétique a été associée à la suppression de l’eHHO.
Les niveaux de GnRH étant difficiles à mesurer, la mesure de la LH, un indice précis de la sécrétion de GnRH, est utile pour les études sur l’homme. Des études ont montré que la réduction de la disponibilité énergétique en modifiant les habitudes alimentaires et en faisant de l’exercice en dessous d’un certain seuil, chez les femmes ayant leurs règles normalement, modifie la pulsatilité de la LH. Ces résultats impliquent qu’une réponse adaptative produite dans un état de faible disponibilité énergétique donne la priorité à d’autres fonctions physiologiques reproductives.
L’AHF peut survenir dans le contexte d’une situation de poids corporel normal, puisque jusqu’à 40 % des patients présentent des comportements boulimiques et de restriction alimentaire. Lorsque l’AHF est le résultat d’un régime restrictif, le schéma comprend une réduction de la consommation de graisses et une augmentation de la consommation de fibres. D’autre part, malgré un pourcentage plus élevé de masse maigre (muscle), la masse maigre corporelle totale chez les patients atteints d’AHF est réduite par rapport aux témoins du même âge. Ces facteurs entraînent diverses altérations métaboliques telles que de faibles taux de leptine, d’adiponectine et d’insuline, ainsi que des taux plus élevés de ghréline.
La leptine et l’adiponectine sont des hormones anorexigènes (suppression de l’appétit) sécrétées par le tissu adipeux, tandis que la ghréline est une hormone orexigène (stimulante de l’appétit) sécrétée dans l’estomac. En revanche, l’insuline est une hormone anorexigène sécrétée dans le pancréas. Bien que ces facteurs influencent le métabolisme énergétique, ils agissent également directement sur les neurones kisspeptine de l’hypothalamus.
Les facteurs anorexigènes, tels que la leptine et l’insuline, stimulent les neurones de la kisspeptine, tandis que les facteurs orexigènes, tels que la ghréline, les inhibent. Ainsi, l’effet net des altérations métaboliques chez les patients atteints d’AHF est la suppression des neurones de la kisspeptine qui, à leur tour, suppriment l’eHHO.
> Impact de la génétique/épigénétique
Il existe de plus en plus de preuves selon lesquelles l’AHF pourrait être associée à une prédisposition génétique.
Plusieurs variantes hétérozygotes de gènes impliqués dans les formes congénitales de déficit en GnRH (hypogonadisme hypogonadotrophique idiopathique) ont été identifiées chez les femmes atteintes d’AHF. Cependant, ces rares variantes génétiques ont également été trouvées chez certaines femmes ayant des cycles menstruels normaux, ce qui suggère que l’AHF pourrait résulter de la combinaison d’une prédisposition génétique et de facteurs déclenchants externes.
La réponse au stress est également régulée génétiquement. Par exemple, les patients atteints d’AHF ont une expression plus faible du facteur neurotrophique dérivé du cerveau, un gène exprimé dans l’hypothalamus et impliqué dans la neuroplasticité. La neuroplasticité est la capacité du système nerveux à subir des changements structurels et fonctionnels en modifiant la force des connexions neuronales. Par conséquent, les femmes atteintes d’AHF peuvent avoir des réponses au stress altérées qui les prédisposent à cette maladie.
Les facteurs épigénétiques n’ont pas encore été étudiés chez les femmes atteintes d’AHF et constituent donc des domaines potentiels de recherche future. Cependant, des travaux récents sur des modèles animaux mettent en évidence l’importance de l’épigénétique dans le développement et le fonctionnement de la régulation neuronale de la GnRH ; qui comprend les facteurs de transcription, les microARN et la méthylation et la déméthylation de l’ADN. Bien que l’AHF soit une conséquence du stress, des habitudes alimentaires et d’un exercice excessif, certaines femmes peuvent être plus prédisposées à l’AHF en raison de leur constitution génétique et de facteurs épigénétiques qui modifient la production et le fonctionnement de la GnRH.
| Conséquences sur la santé de l’AHF |
> Santé des os
L’œstrogène stimule la formation osseuse et inhibe la résorption osseuse, tandis que l’hypoestrogénie réduit ces bienfaits.
Chez la femme, le pic de masse osseuse des os longs est acquis avant l’âge de 20 ans et celui de la masse squelettique totale entre 6 et 10 ans. plus tard. Entre 40 et 60 % de la croissance osseuse se produit à la fin de l’adolescence.
Compte tenu de la jeunesse des patients atteints d’AHF, l’impact négatif sur la santé osseuse est une préoccupation majeure. En plus de l’hypoestrogenémie, une faible masse maigre chez les patients atteints d’AHF est un prédicteur indépendant d’une densité minérale osseuse (DMO) plus faible. D’autre part, le déficit énergétique est associé à une résistance à l’hormone de croissance et à de faibles niveaux de facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF-1), nécessaire pour stimuler la croissance osseuse.
Des niveaux élevés de cortisol dans l’AHF sont associés à une activité ostéoblastique réduite, une activité ostéoclastique accrue, une absorption altérée du calcium, une altération de la gestion rénale du calcium et une sécrétion réduite d’hormone de croissance et d’IGF-1, qui diminuent toutes la DMO. Les femmes atteintes d’AHF ont des niveaux plus faibles de leptine, qui stimule normalement la croissance osseuse et inhibe la résorption.
> Santé psychologique et cognitive
Il a été constaté que les femmes atteintes d’AHF présentent des taux de perfectionnisme plus élevés, notamment des niveaux plus élevés de préoccupation concernant les erreurs et les normes personnelles, par rapport à leurs pairs euménorrhéiques.
L’AHF et les troubles psychologiques ont une relation bidirectionnelle. Chez les femmes atteintes d’AHF, l’hypoestrogénie est liée à une altération de la fonction cognitive, potentiellement due au rôle des œstrogènes dans l’induction de la formation de synapses dans plusieurs zones cérébrales, notamment l’hippocampe et le cortex cérébral. De plus, les œstrogènes modulent la synthèse et la sécrétion de plusieurs neurotransmetteurs tels que la dopamine et la sérotonine, ce qui peut expliquer les taux plus élevés de dépression et d’anxiété chez les femmes atteintes d’AHF par rapport à leurs pairs euménorrhéiques.
Un stress accru chez les femmes souffrant de dépression et d’anxiété peut supprimer davantage l’eHHO et conduire à une aménorrhée. Outre les effets de l’hypoestrogenémie, des taux plus faibles de leptine et des taux plus élevés de cortisol ont été observés chez des patients souffrant de troubles de l’alimentation, d’anxiété et de dépression, ce qui pourrait être responsable de certains de ces symptômes psychologiques.
> Santé cardiovasculaire
Les œstrogènes endogènes ont été associés à un effet favorable sur le système cardiovasculaire, notamment en améliorant la vasodilatation et en maintenant l’homéostasie endothéliale. D’autre part, il réduit la production d’espèces réactives de l’oxygène, réduit l’oxydation des lipoprotéines de basse densité et inhibe la prolifération des muscles lisses, ces mécanismes étant des protecteurs potentiels contre les maladies athéroscléreuses.
La fonction vasculaire est également influencée par plusieurs hormones neuroendocrines telles que l’adiponectine et le cortisol, qui sont dérégulées chez les femmes atteintes d’AHF, les prédisposant potentiellement à un dysfonctionnement vasculaire. Dans la Nurses Health Study, une plus grande irrégularité ou absence du cycle menstruel était associée à un risque accru jusqu’à 50 % de développer une maladie cardiovasculaire future. Cependant, cette étude n’a pas différencié le phénotype AHF des autres étiologies d’irrégularités menstruelles, telles que le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).
L’étude WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) a révélé que l’hypoestrogenémie d’origine hypothalamique était associée à un risque accru de maladie coronarienne angiographique chez les femmes préménopausées. Même après ajustement pour tenir compte de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire, l’hypoestrogenémie hypothalamique est restée un prédicteur significatif de maladie coronarienne.
> Stérilité
Bien que l’aménorrhée soit la marque de l’AHF, les femmes recherchent souvent un traitement lorsqu’elles ne parviennent pas à concevoir. La plupart des patients atteints d’AHF sont aménorrhéiques, mais un sous-groupe plus petit présentant une infertilité sans aménorrhée présente encore des signes de dérégulation hypothalamique.
L’hormone anti-Müllérienne, produite par le développement du follicule ovarien et marqueur de la réserve fonctionnelle ovarienne, est normale à légèrement augmentée chez les femmes atteintes d’AHF, reflétant la réversibilité potentielle de l’infertilité.
Ainsi, des études ont rapporté que l’administration pulsatile de GnRH pourrait restaurer l’ovulation et augmenter les chances de conception chez ces patientes. Cependant, les femmes atteintes d’AHF peuvent courir un risque d’issues de grossesse défavorables en raison de leurs comportements malsains tels qu’une alimentation restrictive et la malnutrition, un faible poids corporel ou éventuellement des conséquences vasculaires associées à l’hypoestrogénie.
| Diagnostic |
Bien que l’AHF soit l’une des causes les plus fréquentes d’aménorrhée secondaire chez les femmes non enceintes en âge de procréer, il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. L’aménorrhée secondaire est définie comme l’absence de règles pendant au moins 3 mois consécutifs. L’AHF se caractérise par un schéma de faibles niveaux d’œstrogènes (souvent <50 pg/ml), d’hormone folliculo-stimulante (FSH) (souvent <10 mUI/ml) et de LH (souvent <10 mUI/ml). .
D’un autre côté, le rapport LH:FSH est normal à faible par rapport à une augmentation du rapport LH:FSH dans le SOPK, tandis que les niveaux de testostérone sont normaux (par rapport à une diminution généralement dans le SOPK). Outre l’AHF et la grossesse, le diagnostic différentiel de l’aménorrhée secondaire comprend le SOPK, l’insuffisance ovarienne prématurée, le dysfonctionnement thyroïdien et l’hyperprolactinémie. Le diagnostic d’AHF doit également être évoqué chez les femmes présentant une aménorrhée primaire car elle constitue 3 % de ces cas.
Une histoire clinique complète et une sémiologie aideront au diagnostic différentiel de l’aménorrhée secondaire. Par exemple, des antécédents de radiothérapie, de chimiothérapie, de maladie auto-immune ou des antécédents familiaux d’insuffisance ovarienne prématurée pourraient confirmer cette étiologie, tandis que l’hirsutisme, l’acné, la prise de poids ou la présence d’une obésité centrale peuvent suggérer un diagnostic de SOPK. L’anamnèse complète doit également inclure un examen des habitudes alimentaires et physiques, des changements de poids et une évaluation du stress psychologique. Bien que toutes les femmes atteintes d’AHF ne reçoivent pas un diagnostic de trouble de l’alimentation en tant que tel, nombre d’entre elles signalent des symptômes de troubles de l’alimentation.
Le questionnaire d’examen des troubles de l’alimentation est un outil validé qui peut être utilisé pour identifier les personnes souffrant de troubles de l’alimentation. Alternativement, le test d’attitudes alimentaires de 26 questions est un questionnaire de 26 questions qui permet de dépister les problèmes d’image corporelle et de poids, en particulier chez les patients qui ne présentent pas de trouble alimentaire défini.
Puisqu’il n’existe aucun outil validé pour détecter l’exercice excessif, certains chercheurs suggèrent d’utiliser l’échelle de stress perçu pour détecter le stress excessif et faciliter la conversation sur d’autres pratiques extrêmes, telles que l’exercice excessif et une alimentation restrictive.
L’utilisation d’un dispositif de surveillance à distance des patients qui suit l’exercice peut constituer une nouvelle façon de quantifier les minutes ou les heures hebdomadaires d’exercice. En outre, une anamnèse détaillée doit se concentrer sur la détection de maladies de malabsorption telles que la maladie de Crohn ou la maladie cœliaque, qui peuvent exercer un stress corporel chronique et donc influencer l’eHHO.
| Laboratoire spécifique |
Les tests aident à distinguer davantage l’AHF des autres causes d’aménorrhée secondaire.
Après avoir exclu une grossesse, il est recommandé de mesurer les hormones LH, FSH et thyrotropine, en plus de réaliser une échographie pelvienne.
Les femmes atteintes d’AHF ont de faibles taux de FSH et de LH et une thyréotropine normale (souvent avec une T3 totale faible). L’échographie pelvienne peut fournir des informations sur le volume et la morphologie des ovaires. Il est cependant important de faire la distinction entre l’AHF et certains phénotypes du SOPK comme le SOPK de type D sans signes d’hyperandrogénie et le SOPK maigre, avec un indice de masse corporelle faible à normal, d’autant plus que certaines patientes atteintes d’AHF présentent une morphologie ovarienne. polykystique
La morphologie des ovaires polykystiques indique à elle seule qu’un SOPK répond aux critères de diagnostic échographique. (12 follicules mesurant 2 à 9 mm de diamètre et/ou un volume ovarien >10 ml dans au moins un ovaire). De plus, les femmes atteintes d’AHF peuvent présenter des caractéristiques du SOPK, telles que l’hyperandrogénie. Par conséquent, les caractéristiques cliniques à elles seules ne peuvent pas aider à confirmer le diagnostic dans ce groupe spécifique de patients. Il est important de considérer le tableau clinique combiné aux résultats échographiques et aux résultats de laboratoire, notamment le rapport LH:FSH.
Les tests de suppression de la progestérone peuvent fournir des informations sur le statut œstrogénique ou, alternativement, les niveaux d’œstrogènes peuvent être mesurés. Un taux d’oestrogène < 50 pg/ml dans le contexte de faibles taux de FSH et de LH et de signes d’altération, de stress physiologique ou psychologique et doit être indicatif d’une AHF. L’identification correcte de l’étiologie de l’aménorrhée secondaire est extrêmement importante en raison des différences dans la physiopathologie sous-jacente et les modalités thérapeutiques de ces affections.
| Conduite |
Compte tenu de l’étiologie multifactorielle de l’AHF, sa prise en charge implique une identification précise et l’inversion des causes sous-jacentes. L’un des principaux domaines d’intérêt est la modification intensive du mode de vie pour remplacer les comportements inadaptés liés à l’apport calorique et à l’activité physique. Dans la mesure du possible, l’approche thérapeutique doit être multidisciplinaire, associant médecins, diététicien et spécialiste de la santé mentale. Bien que les preuves sur la thérapie cognitivo-comportementale soient limitées, elles devraient être intégrées au plan de traitement autant que possible.
Un essai a rapporté que 16 séances de cette thérapie menées sur une période de 20 semaines, visant à établir des habitudes alimentaires saines, à identifier les attitudes inadaptées à l’égard de la perte de poids et de l’alimentation, à les combattre et à améliorer les mécanismes d’adaptation au stress, ont restauré la fonction ovulatoire et inversé la dérégulation de la fonction ovulatoire. le système neuroendocrinien présent dans l’AHF.
Plus précisément, la thérapie cognitivo-comportementale a diminué de manière significative les niveaux de cortisol nocturne avec une augmentation des niveaux de leptine et de thyrotropine, améliorant ainsi les fonctions ovulatoires et métaboliques chez les patients atteints d’AHF. Cependant, le résultat de cette thérapie dépend largement de la volonté des patients de participer au plan de traitement. D’autre part, la recommandation actuelle repose sur un petit échantillon et exclusivement sur des patients présentant des problèmes de stress psychologique comme cause sous-jacente. On ne sait pas si ce traitement est tout aussi efficace chez les femmes atteintes d’AHF causées par un trouble de l’alimentation, une perte de poids excessive et/ou un exercice excessif.
Selon les directives de l’Endocrine Society, si les menstruations n’ont pas repris après 6 à 12 mois de modifications du mode de vie, un traitement par une courte cure d’œstrogènes transdermiques avec de la progestérone cyclique est recommandé. Cette recommandation spécifique est basée sur une étude portant sur des patients souffrant d’anorexie mentale et d’aménorrhée depuis au moins 3 mois consécutifs qui ont amélioré leur DMO après 6, 12 et 18 mois de traitement par estradiol transdermique (patch de 100 mg appliqué 2 fois/semaine). et médroxyprogestérone (2,5 mg/jour pendant 10 jours par mois) par rapport au placebo. Cependant, les recommandations concernant la posologie et la durée d’utilisation ne sont pas claires.
L’hormonothérapie orale et la contraception hormonale ne sont pas recommandées.
Cette ligne directrice est basée sur une revue systématique qui a révélé un manque de bénéfice significatif de ces interventions sur la santé osseuse chez les patients atteints d’AHF. Ce résultat pourrait être dû à un effet régulateur négatif des œstrogènes oraux sur l’IGF-1, un médiateur crucial de la croissance osseuse et de la minéralisation pendant la puberté. Cela peut également s’expliquer par la complexité neuroendocrinienne de l’AHF, telle que l’hypercortisolisme et la diminution des taux d’hormones thyroïdiennes qui influencent la santé osseuse de cette population de patients.
De plus, l’effet de l’hormonothérapie substitutive sur la santé vasculaire est inconnu. La pompe à GnRH pulsatile sous-cutanée implantable (non disponible aux États-Unis) s’est révélée sûre et efficace pour restaurer l’ovulation chez certaines patientes atteintes d’AHF associée à l’infertilité et, théoriquement, pour restaurer la pulsatilité de la GnRH, ce qui peut inverser certains dysfonctionnements métaboliques chez femmes atteintes d’AHF.
Une fois le diagnostic d’AHF établi, il est recommandé d’évaluer la DMO de base par absorptiométrie à rayons X bi-énergie chez les patientes présentant ≥ 6 mois d’aménorrhée. Cette recommandation est due à la forte prévalence des troubles du comportement alimentaire associés à un exercice physique excessif observé chez les patients atteints d’AHF. Les patients doivent également être évalués pour détecter les carences nutritionnelles telles que la vitamine D (les niveaux doivent dépasser 30 ng/ml) et le calcium (l’apport quotidien en calcium doit être de 1 000 à 1 500 mg/jour), et des suppléments doivent être fournis si nécessaire.
| Lacunes dans le traitement et la recherche |
Bien que l’AHF soit décrite dans la littérature depuis les années 1950, il existe peu de recherches sur cette pathologie, tandis que la plupart des recommandations de prise en charge sont basées sur des avis d’experts et des études portant sur des échantillons limités. Il est important d’évaluer différentes modalités de traitement et d’en développer de nouvelles pour répondre aux effets indésirables potentiels à long terme chez ces patients, notamment les troubles cognitifs, psychologiques, la santé osseuse et les troubles cardiovasculaires.
Certaines études ont signalé la protéine kisspeptine comme cible thérapeutique potentielle. Une étude a documenté la préservation du couplage temporel des épisodes de sécrétion de kisspeptine et de LH dans l’AHF, de telle sorte que malgré la suppression de l’eHHO, la décharge de GnRH est toujours pilotée par la kisspeptine. Une autre étude a révélé qu’une perfusion intraveineuse de doses élevées de protéine kisspeptine peut augmenter temporairement la pulsatilité de la LH chez les femmes atteintes d’AHF et peut donc potentiellement restaurer le cycle menstruel.
Une étude plus récente a rapporté l’utilisation potentielle d’un agoniste des récepteurs de la kisspeptine au lieu de la protéine native de la kisspeptine. Dans cette étude, l’injection en bolus d’une dose unique de l’agoniste des récepteurs de la kisspeptine a augmenté les taux de LH et de FSH plus rapidement chez les patients atteints d’AHF que chez les patients euménorrhéiques. L’agoniste du récepteur de la kisspeptine a également induit une stimulation plus puissante et plus prolongée de l’expression neuronale de la GnRH que la protéine native de la kisspeptine. Ces résultats suggèrent la nécessité de réaliser des études supplémentaires avec des échantillons de plus grande taille pour évaluer les effets systémiques des agonistes des récepteurs de la kisspeptine, au-delà du cycle menstruel.
| Conclusion |
L’aménorrhée hypothalamique fonctionnelle est une neuroendocrinopathie complexe et une maladie courante qui provoque une aménorrhée secondaire chez les jeunes femmes. Cette condition entraîne un hypogonadisme hypothalamique et une infertilité dus au stress psychosocial, à des troubles de l’alimentation et/ou à un exercice excessif.
Bien que la plupart des femmes atteintes d’AHF semblent en bonne santé, elles ont des conséquences à long terme sur leur santé osseuse, cardiovasculaire, psychologique et cognitive.
S’attaquer aux événements déclencheurs sous-jacents peut inverser cette condition et potentiellement restaurer à la fois l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien et l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Il est très important de reconnaître ce diagnostic et de comprendre la physiopathologie, pour planifier une prise en charge et des interventions appropriées.
