L’amenorrea ipotalamica funzionale (FAA) è responsabile di circa un terzo dei casi di amenorrea secondaria nelle donne in età riproduttiva.
Sebbene le caratteristiche cliniche distintive dell’AHF siano l’amenorrea e l’infertilità, il disturbo è una neuroendocrinopatia complessa caratterizzata da ipoestrogenemia e altri fattori che influiscono sulla funzione di molteplici sistemi tra cui disturbi ossei, psicologici, cognitivi e cardiovascolari.
Per effettuare una diagnosi tempestiva e una gestione adeguata del disturbo nelle donne affette, i medici devono essere preparati a riconoscere questa condizione e comprenderne la fisiopatologia.
| Tipi di amenorrea ipotalamica funzionale e fisiopatologia |
L’AHF è la cessazione del ciclo mestruale in assenza di una patologia anatomica, che deriva dall’inadeguata stimolazione o soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio (eHHO). Sia l’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) che l’ormone luteinizzante (LH) richiedono la pulsatilità per l’ovulazione e il normale andamento mestruale.
Nell’AHF, diversi fattori scatenanti, tra cui fattori di stress psicosociali e squilibrio energetico, alterano la secrezione pulsatile di GnRH e LH, determinando anovulazione e amenorrea. Questa condizione può essere classificata in 3 tipi in base alla causa principale: stress psicosociale, alimentazione disordinata/restrittiva e/o esercizio fisico eccessivo. In molti casi si tratta di una combinazione di più di un’eziologia, con una possibile predisposizione genetica o epigenetica.
> Impatto dello stress psicosociale
L’esposizione allo stress psicosociale aumenta l’attivazione di eHHO, che a sua volta aumenta la secrezione dell’ormone corticotropina (CRH) e dei glucocorticoidi come il cortisolo. È noto che i pazienti con scompenso cardiaco acuto presentano livelli aumentati di cortisolo al mattino e nelle 24 ore. L’aumento del CRH e dei glucocorticoidi possono inibire l’eHHO a diversi livelli.
I glucocorticoidi agiscono direttamente sui neuroni ipotalamici che rilasciano GnRH e ne inibiscono la sintesi e la secrezione. Prove recenti suggeriscono anche che sia il CRH che i glucocorticoidi hanno il potenziale di interagire con i neuroni kisspeptina nell’ipotalamo. I neuroni kisspeptina secernono la proteina kisspeptina, che stimola direttamente la sintesi e il rilascio di GnRH.
Livelli aumentati di stress sono associati a livelli più bassi di kisspeptina. I recettori CRH e glucocorticoidi sono stati identificati nei neuroni della kisspeptina, suggerendo che entrambi potenzialmente inibiscono la sintesi e il rilascio della kisspeptina.
> Impatto dello squilibrio energetico/metabolico
L’alterazione della disponibilità energetica è definita come la differenza tra energia immessa e spesa energetica. Per preservare le normali funzioni corporee è necessario mantenere un livello minimo di energia. Uno stato energetico basso può essere dovuto a un dispendio energetico eccessivo (esercizio fisico eccessivo, stato ipermetabolico) e/o a un basso apporto energetico (modello alimentare restrittivo o carenza di cibo). Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, la bassa disponibilità di energia è stata associata alla soppressione dell’eHHO.
Poiché i livelli di GnRH sono difficili da misurare, la misurazione dell’LH, un indice accurato della secrezione di GnRH, è utile per gli studi sull’uomo. Gli studi hanno dimostrato che ridurre la disponibilità di energia modificando le abitudini alimentari e facendo esercizio fisico al di sotto di una certa soglia, nelle donne che hanno mestruazioni normali, altera la pulsatilità dell’LH. Questi risultati implicano che una risposta adattativa prodotta in uno stato di bassa disponibilità energetica dà priorità ad altre funzioni fisiologiche riproduttive.
L’AHF può verificarsi nel contesto di una situazione di peso corporeo normale, poiché fino al 40% dei pazienti mostra comportamenti bulimici e di restrizione alimentare. Quando l’AHF è il risultato di una dieta restrittiva, il modello prevede una riduzione dell’assunzione di grassi e un aumento dell’assunzione di fibre. D’altra parte, pur avendo una percentuale maggiore di massa magra (muscolo), la massa magra corporea totale nei pazienti con scompenso cardiaco acuto è ridotta rispetto ai controlli della stessa età. Questi fattori determinano varie alterazioni metaboliche come bassi livelli di leptina, adiponectina e insulina e livelli più alti di grelina.
La leptina e l’adiponectina sono ormoni anoressigeni (soppressori dell’appetito) secreti dal tessuto adiposo mentre la grelina è un ormone oressigenico (stimolante dell’appetito) che viene secreto nello stomaco. D’altra parte, l’insulina è un ormone anoressigeno secreto nel pancreas. Sebbene questi fattori influenzino il metabolismo energetico, agiscono anche direttamente sui neuroni kisspeptina nell’ipotalamo.
Fattori anoressigeni, come la leptina e l’insulina, stimolano i neuroni kisspeptina, mentre fattori oressigeni, come la grelina, li inibiscono. Pertanto, l’effetto netto delle alterazioni metaboliche nei pazienti con AHF è la soppressione dei neuroni kisspeptina che a loro volta sopprimono l’eHHO.
> Impatto della genetica/epigenetica
Vi sono prove sempre più evidenti che l’AHF possa essere associato a una predisposizione genetica.
Nelle donne con scompenso cardiaco acuto sono state identificate diverse varianti eterozigoti di geni coinvolti nelle forme congenite di deficit di GnRH (ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico). Tuttavia, queste rare varianti genetiche sono state riscontrate anche in alcune donne con cicli mestruali normali, suggerendo che l’AHF può derivare dalla combinazione di una predisposizione genetica insieme a fattori scatenanti esterni.
Anche la risposta allo stress è regolata geneticamente. Ad esempio, i pazienti con AHF hanno una minore espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello, un gene espresso nell’ipotalamo e coinvolto nella neuroplasticità. La neuroplasticità è la capacità del sistema nervoso di subire cambiamenti strutturali e funzionali alterando la forza delle connessioni neuronali. Pertanto, le donne con scompenso cardiaco acuto potrebbero avere risposte allo stress alterate che le predispongono a questa condizione.
I fattori epigenetici non sono stati ancora studiati nelle donne con scompenso cardiaco acuto e rappresentano quindi potenziali aree per la ricerca futura. Tuttavia, lavori recenti su modelli animali evidenziano l’importanza dell’epigenetica nello sviluppo e nel funzionamento della regolazione neuronale del GnRH; che include fattori di trascrizione, microRNA e metilazione e demetilazione del DNA. Sebbene l’AHF sia una conseguenza dello stress, delle abitudini alimentari e dell’esercizio fisico eccessivo, alcune donne potrebbero essere più predisposte all’AHF a causa della loro composizione genetica e dei fattori epigenetici che alterano la produzione e la funzione del GnRH.
| Conseguenze sulla salute dell’AHF |
> Salute delle ossa
Gli estrogeni stimolano la formazione ossea e inibiscono il riassorbimento osseo mentre l’ipoestrogenismo riduce questi benefici.
Nelle donne, il picco di massa ossea delle ossa lunghe viene acquisito prima dei 20 anni di età, mentre la massa scheletrica totale raggiunge il picco tra i 6 e i 10 anni di età. Dopo. Tra il 40% e il 60% della crescita ossea avviene nella fase della tarda adolescenza.
Considerata la giovane età dei pazienti affetti da scompenso cardiaco acuto, una delle principali preoccupazioni è l’impatto negativo sulla salute delle ossa. Oltre all’ipoestrogenemia, una bassa massa magra nei pazienti con scompenso cardiaco acuto è un predittore indipendente di una minore densità minerale ossea (BMD). D’altro canto, la carenza energetica è associata alla resistenza all’ormone della crescita e a bassi livelli di fattore di crescita simile all’insulina (IGF-1), necessario per stimolare la crescita ossea.
Livelli elevati di cortisolo nell’AHF sono associati a ridotta attività osteoblastica, aumento dell’attività osteoclastica, alterato assorbimento del calcio, alterata gestione del calcio renale e ridotta secrezione dell’ormone della crescita e dell’IGF-1, tutti fattori che riducono la densità minerale ossea. Le donne con scompenso cardiaco acuto hanno livelli più bassi di leptina, che normalmente stimola la crescita ossea e inibisce il riassorbimento.
> Salute psicologica e cognitiva
È stato riscontrato che le donne con AHF hanno tassi più elevati di perfezionismo, inclusi livelli più elevati di preoccupazione per gli errori e gli standard personali rispetto ai loro coetanei eumenorroici.
L’AHF e i disturbi psicologici hanno una relazione bidirezionale. Nelle donne con scompenso cardiaco acuto, l’ipoestrogenismo è correlato a una funzione cognitiva compromessa, potenzialmente dovuta al ruolo degli estrogeni nell’indurre la formazione di sinapsi in più aree cerebrali, tra cui l’ippocampo e la corteccia cerebrale. Inoltre, gli estrogeni modulano la sintesi e la secrezione di molteplici neurotrasmettitori come la dopamina e la serotonina, il che potrebbe spiegare i tassi più elevati di depressione e ansia nelle donne con scompenso cardiaco acuto rispetto alle loro coetanee eumenorroiche.
L’aumento dello stress nelle donne con depressione e ansia può ulteriormente sopprimere l’eHHO e portare all’amenorrea. Oltre agli effetti dell’ipoestrogenemia, in pazienti con disturbi alimentari, ansia e depressione sono stati riscontrati livelli più bassi di leptina e livelli più alti di cortisolo, che potrebbero essere responsabili di alcuni di questi sintomi psicologici.
> Salute cardiovascolare
Gli estrogeni endogeni sono stati associati ad un effetto favorevole sul sistema cardiovascolare, compreso il miglioramento della vasodilatazione e il mantenimento dell’omeostasi endoteliale. D’altra parte, riduce la produzione di specie reattive dell’ossigeno, riduce l’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità e inibisce la proliferazione della muscolatura liscia, meccanismi che sono potenziali protettori contro la malattia aterosclerotica.
La funzione vascolare è influenzata anche da molteplici ormoni neuroendocrini come l’adiponectina e il cortisolo, che sono disregolati nelle donne con scompenso cardiaco acuto, predisponendole potenzialmente alla disfunzione vascolare. Nel Nurses Health Study, una maggiore irregolarità o assenza del ciclo mestruale è stata associata a un aumento del rischio fino al 50% di futuri eventi di malattie cardiovascolari. Tuttavia, questo studio non ha differenziato il fenotipo AHF da altre eziologie di irregolarità mestruale, come la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS).
Lo studio Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) ha rilevato che l’ipoestrogenemia di origine ipotalamica era associata ad un aumento del rischio di malattia coronarica angiografica nelle donne in premenopausa. Anche dopo aggiustamento per molteplici fattori di rischio cardiovascolare, l’ipoestrogenemia ipotalamica è rimasta un predittore significativo di malattia coronarica.
> Sterilità
Sebbene l’amenorrea sia il segno distintivo dell’AHF, le donne spesso cercano un trattamento quando non riescono a concepire. La maggior parte delle pazienti con scompenso cardiaco acuto sono amenorreiche, ma un sottogruppo più piccolo che presenta infertilità senza amenorrea presenta ancora segni di disregolazione ipotalamica.
L’ormone antimulleriano, prodotto dallo sviluppo del follicolo ovarico e un marcatore della riserva funzionale ovarica, è da normale a leggermente aumentato nelle donne con scompenso cardiaco acuto, riflettendo la potenziale reversibilità dell’infertilità.
Pertanto, gli studi hanno riportato che la somministrazione pulsatile di GnRH può ripristinare l’ovulazione e aumentare le possibilità di concepimento in queste pazienti. Tuttavia, le donne con scompenso cardiaco acuto possono essere a rischio di esiti avversi della gravidanza a causa dei loro comportamenti non salutari come alimentazione restrittiva e malnutrizione, basso peso corporeo o possibili conseguenze vascolari associate all’ipoestrogenismo.
| Diagnosi |
Sebbene l’insufficienza cardiaca acuta sia una delle cause più comuni di amenorrea secondaria nelle donne non gravide in età riproduttiva, si tratta di una diagnosi di esclusione. L’amenorrea secondaria è definita come l’assenza di mestruazioni per almeno 3 mesi consecutivi. L’insufficienza cardiaca acuta è caratterizzata da bassi livelli di estrogeni (spesso <50 pg/ml), di ormone follicolo-stimolante (FSH) (spesso <10 mIU/ml) e di LH (spesso <10 mIU/ml). .
D’altra parte, il rapporto LH:FSH è da normale a basso rispetto a un rapporto LH:FSH aumentato nella PCOS, mentre i livelli di testosterone sono normali (rispetto a un normale calo nella PCOS). Oltre all’insufficienza cardiaca acuta e alla gravidanza, la diagnosi differenziale dell’amenorrea secondaria comprende la PCOS, l’insufficienza ovarica prematura, la disfunzione tiroidea e l’iperprolattinemia. La diagnosi di scompenso cardiaco acuto dovrebbe essere presa in considerazione anche nelle donne con amenorrea primaria perché costituisce il 3% di questi casi.
Una storia clinica e una semiologia complete aiuteranno nella diagnosi differenziale dell’amenorrea secondaria. Ad esempio, una storia di radioterapia, chemioterapia, malattie autoimmuni o una storia familiare di insufficienza ovarica prematura potrebbero confermare questa eziologia, mentre l’irsutismo, l’acne, l’aumento di peso o la presenza di obesità centrale possono suggerire una diagnosi di PCOS. L’anamnesi completa dovrebbe includere anche una revisione delle abitudini alimentari e di esercizio fisico, i cambiamenti di peso e una valutazione dello stress psicologico. Sebbene non a tutte le donne con scompenso cardiaco venga diagnosticato un disturbo alimentare in quanto tale, molte di loro riferiscono sintomi di disturbi alimentari.
Il questionario per l’esame dei disturbi alimentari è uno strumento validato che può essere utilizzato per identificare le persone con disturbi alimentari. In alternativa, il test sugli atteggiamenti alimentari di 26 domande è un questionario di 26 domande che può individuare problemi relativi all’immagine corporea e al peso, soprattutto nei pazienti che non hanno un disturbo alimentare definito.
Poiché non esiste uno strumento validato per rilevare l’esercizio eccessivo, alcuni ricercatori suggeriscono di utilizzare la scala dello stress percepito per rilevare lo stress eccessivo e facilitare la conversazione su altre pratiche estreme, come l’esercizio eccessivo e l’alimentazione restrittiva.
L’uso di un dispositivo di monitoraggio remoto del paziente che tenga traccia dell’esercizio può essere un nuovo modo per quantificare i minuti o le ore settimanali di esercizio. Inoltre, un’anamnesi dettagliata dovrebbe concentrarsi sull’individuazione di malattie da malassorbimento come il morbo di Crohn o la celiachia, che possono esercitare uno stress fisico cronico e quindi influenzare l’eHHO.
| Laboratorio specifico |
I test aiutano a distinguere ulteriormente l’AHF da altre cause di amenorrea secondaria.
Dopo aver escluso una gravidanza, si consiglia di misurare gli ormoni LH, FSH e tireotropina, oltre ad eseguire un’ecografia pelvica.
Le donne con scompenso cardiaco acuto hanno bassi valori di FSH e LH e valori normali di tireotropina (spesso con T3 totale basso). L’ecografia pelvica può fornire informazioni sul volume e sulla morfologia delle ovaie. Tuttavia, è importante fare la distinzione tra AHF e alcuni fenotipi di PCOS come la PCOS di tipo D senza segni di iperandrogenismo e PCOS magra, con un indice di massa corporea da basso a normale, in particolare perché alcune pazienti con AHF presentano una morfologia ovarica. policistico
La sola morfologia dell’ovaio policistico indica che una PCOS soddisfa i criteri diagnostici ecografici. (12 follicoli di 2-9 mm di diametro e/o un volume ovarico >10 ml in almeno un’ovaia). Inoltre, le donne con scompenso cardiaco acuto possono presentare caratteristiche della PCOS, come l’iperandrogenismo. Pertanto, le caratteristiche cliniche da sole potrebbero non aiutare a confermare la diagnosi in questo specifico gruppo di pazienti. È importante considerare il quadro clinico combinato con i risultati ecografici e di laboratorio, in particolare il rapporto LH:FSH.
I test di soppressione del progesterone possono fornire informazioni sullo stato estrogenico o, in alternativa, è possibile misurare i livelli di estrogeni. Un livello di estrogeni < 50 pg/ml nel contesto di bassi livelli di FSH e LH e evidenza di compromissione, stress fisiologico o psicologico e dovrebbe essere indicativo di AHF. La corretta identificazione dell’eziologia dell’amenorrea secondaria è eccezionalmente importante a causa delle differenze nella fisiopatologia sottostante e nelle modalità terapeutiche di queste condizioni.
| Guida |
Data l’eziologia multifattoriale dell’AHF, la sua gestione prevede l’identificazione accurata e l’inversione delle cause sottostanti. Una delle principali aree di interesse è la modificazione intensiva dello stile di vita per sostituire comportamenti disadattivi legati all’apporto calorico e all’attività fisica. Quando possibile, l’approccio terapeutico dovrebbe essere multidisciplinare, composto da medici, dietisti e specialisti della salute mentale. Sebbene le prove sulla terapia cognitivo comportamentale siano limitate, essa dovrebbe essere incorporata nel piano di trattamento quando possibile.
Uno studio ha riportato che 16 sessioni di questa terapia condotte in un periodo di 20 settimane, miravano a stabilire modelli alimentari sani, identificare atteggiamenti disadattivi verso la perdita di peso e il mangiare, combatterli e migliorare i meccanismi di gestione dello stress, ripristinare la funzione ovulatoria e invertire la deregolamentazione del il sistema neuroendocrino presente nell’AHF.
Nello specifico, la terapia cognitivo comportamentale ha ridotto significativamente i livelli notturni di cortisolo con un aumento dei livelli di leptina e tireotropina, migliorando così le funzioni ovulatorie e metaboliche nelle pazienti con scompenso cardiaco acuto. Tuttavia, l’esito di tale terapia dipende in gran parte dalla volontà dei pazienti di partecipare al piano di trattamento. D’altro canto l’attuale raccomandazione si basa su un campione ristretto ed esclusivamente su pazienti con problemi di stress psicologico come causa sottostante. Non è chiaro se questo trattamento sia altrettanto efficace nelle donne con scompenso cardiaco causato da disturbi alimentari, perdita di peso eccessiva e/o esercizio fisico eccessivo.
Secondo le linee guida della Endocrine Society, se le mestruazioni non sono riprese dopo 6-12 mesi di modifiche dello stile di vita, si raccomanda il trattamento con un breve ciclo di estrogeni transdermici con progesterone ciclico. Questa raccomandazione specifica si basa su uno studio condotto su pazienti con anoressia nervosa e amenorrea per almeno 3 mesi consecutivi che hanno migliorato la densità minerale ossea dopo 6, 12 e 18 mesi di trattamento con estradiolo transdermico (cerotto da 100 mg applicato 2 volte/settimana). e medrossiprogesterone (2,5 mg/giorno per 10 giorni al mese) rispetto al placebo. Tuttavia, la raccomandazione sul dosaggio e sulla durata d’uso non è chiara.
La terapia ormonale orale e la terapia contraccettiva ormonale non sono raccomandate.
Questa linea guida si basa su una revisione sistematica che ha rilevato la mancanza di benefici significativi da questi interventi sulla salute delle ossa nei pazienti con scompenso cardiaco acuto. Questo risultato potrebbe essere dovuto ad un effetto regolatore negativo degli estrogeni orali sull’IGF-1, un mediatore cruciale della crescita ossea e della mineralizzazione durante la pubertà. Ciò può anche essere spiegato dalla complessità neuroendocrina dell’HFA, come l’ipercortisolismo e la diminuzione dei livelli di ormone tiroideo, che influenzano la salute delle ossa in questa popolazione di pazienti.
Inoltre, l’effetto della terapia ormonale sostitutiva sulla salute vascolare non è noto. La pompa pulsatile sottocutanea impiantabile per GnRH (non disponibile negli Stati Uniti) ha dimostrato di essere sicura ed efficace nel ripristinare l’ovulazione in alcune pazienti con scompenso cardiaco associato a infertilità e, teoricamente, nel ripristinare la pulsatilità del GnRH, che potrebbe invertire alcune delle disfunzioni metaboliche in donne con AHF.
Una volta stabilita la diagnosi di scompenso cardiaco acuto, si raccomanda di valutare la BMD basale con assorbimetria a raggi X a doppia energia nelle pazienti con ≥ 6 mesi di amenorrea. Questa raccomandazione è dovuta all’elevata prevalenza di disturbi alimentari associati all’esercizio fisico eccessivo osservata nei pazienti con scompenso cardiaco acuto. I pazienti dovrebbero anche essere valutati per carenze nutrizionali come vitamina D (i livelli dovrebbero superare 30 ng/ml) e calcio (l’assunzione giornaliera di calcio dovrebbe essere compresa tra 1.000 e 1.500 mg/giorno) e dovrebbero essere forniti integratori se necessari.
| Lacune nel trattamento e nella ricerca |
Sebbene l’AHF sia stata descritta in letteratura sin dagli anni ’50, la ricerca su questa patologia è scarsa, mentre la maggior parte delle raccomandazioni gestionali si basano su opinioni di esperti e studi con campioni di dimensioni limitate. È importante sottolineare che è necessario valutare diverse modalità di trattamento e svilupparne di nuove per affrontare potenziali esiti avversi a lungo termine in questi pazienti, inclusi disturbi cognitivi, psicologici, di salute ossea e cardiovascolari.
Alcuni studi hanno segnalato la proteina kisspeptina come potenziale bersaglio terapeutico. Uno studio ha documentato la preservazione dell’accoppiamento temporale degli episodi secretori di kisspeptina e LH nell’AHF, in modo tale che, nonostante la soppressione dell’eHHO, la scarica di GnRH è ancora guidata dalla kisspeptina. Un altro studio ha scoperto che l’infusione endovenosa di alte dosi di proteina kisspeptina può aumentare temporaneamente la pulsatilità dell’LH nelle donne con scompenso cardiaco acuto e può quindi potenzialmente ripristinare il ciclo mestruale.
Uno studio più recente ha riportato il potenziale utilizzo di un agonista del recettore della kisspeptina invece della proteina nativa della kisspeptina. In questo studio, l’iniezione in bolo di una singola dose dell’agonista del recettore della kisspeptina ha aumentato i livelli di LH e FSH più rapidamente nei pazienti con scompenso cardiaco acuto rispetto ai pazienti eumenorroici. L’agonista del recettore della kisspeptina ha anche indotto una stimolazione più potente e prolungata dell’espressione neuronale del GnRH rispetto alla proteina nativa della kisspeptina. Questi risultati suggeriscono la necessità di ulteriori studi con campioni di dimensioni più ampie che valutino gli effetti sistemici degli agonisti dei recettori della kisspeptina, oltre il ciclo mestruale.
| Conclusione |
L’amenorrea ipotalamica funzionale è una neuroendocrinopatia complessa e una malattia comune che causa amenorrea secondaria nelle giovani donne. Questa condizione provoca ipogonadismo ipotalamico e infertilità dovuti a stress psicosociale, alimentazione disordinata e/o esercizio fisico eccessivo.
Sebbene la maggior parte delle donne con scompenso cardiaco appaia sana, ci sono conseguenze a lungo termine sulla salute ossea, cardiovascolare, psicologica e cognitiva.
Affrontare gli eventi scatenanti sottostanti può invertire questa condizione e potenzialmente ripristinare sia l’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio che l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. È molto importante riconoscere questa diagnosi e comprenderne la fisiopatologia, per pianificare gestione e interventi adeguati.
