Il trattamento tempestivo, efficace e sicuro dei disturbi mentali è un obiettivo chiave in medicina, a causa della loro gravità, cronicità ed effetti su molteplici aspetti biopsicosociali della vita. Medici, pazienti, famiglie e società hanno un interesse sostanziale nella disponibilità di nuove opzioni terapeutiche con maggiore efficacia, specificità e tollerabilità rispetto agli agenti già disponibili.
La psicofarmacologia è una disciplina basata sui sintomi. I sistemi di classificazione delle malattie mentali consistono in modelli di sintomi spesso concomitanti e/o connessi, che vengono elevati a disturbi quando causano disagio o disfunzione e non sono dovuti agli effetti di una sostanza o di una condizione medica. Questa classificazione non è correlata alla biologia di base dei disturbi identificati. Le comorbidità sono comuni e i farmaci spesso non funzionano in un numero considerevole di persone e/o hanno effetti pleiotropici e non specifici, funzionando per più di un disturbo.
La nomenclatura farmacologica è rimasta arcana, essendo solo raramente o incompletamente correlata ai meccanismi d’azione dei farmaci. Ad esempio, gli antipsicotici sono approvati per diverse indicazioni come schizofrenia, mania bipolare, depressione bipolare, disturbo depressivo maggiore (MDD), tic, autismo, ansia, insonnia, agitazione/aggressività, disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e disturbi post-traumatici. disturbo da stress. (PTSD). Allo stesso modo, gli antidepressivi vengono utilizzati per i disturbi depressivi, i disturbi d’ansia, il disturbo ossessivo compulsivo e l’insonnia, tra le altre condizioni.
Allo stesso tempo, i farmaci spesso non influenzano un singolo sistema biologico, ma hanno invece una varietà di effetti biologici che possono dipendere dalla dose. Un farmaco inizialmente commercializzato per un determinato disturbo può ricevere automaticamente un avviso di scatola nera quando diventa indicato per un altro disturbo, anche se i dati di sicurezza che motivano tale avviso si applicano a una classe di farmaci farmacologicamente diversa e non è stato descritto il rischio per quel farmaco. . Questo effetto di trascinamento si è verificato, ad esempio, per i bloccanti dei recettori della dopamina e gli agonisti parziali della dopamina rispetto al rischio di suicidio, quando hanno ricevuto l’approvazione normativa da parte della FDA per i disturbi depressivi maggiori, sebbene i dati rilevanti (possibilmente correlati ai farmaci) negli adolescenti e nei giovani adulti erano limitati ai tradizionali “antidepressivi”. La nomenclatura basata sulle neuroscienze è stata in una certa misura utile nel tentativo di affinare la terminologia farmacologica.
Al centro dei test all’avanguardia dei rischi e dei benefici di una nuova entità molecolare in psicofarmacologia ci sono studi clinici controllati randomizzati a gruppi paralleli (RCT). Tuttavia, molteplici ostacoli nella progettazione e nella conduzione possono interferire con lo sviluppo di farmaci promettenti negli studi di fase 1 e 2, quando vengono testati in studi di fase 3 sempre più ampi. Questi fallimenti possono essere legati alla reale inefficacia di un farmaco, al suo profilo di tossicità, a relazioni dose-risposta poco comprese, a fattori legati al paziente e a una conoscenza limitata dei meccanismi biologici alla base dei disturbi mentali, che impediscono l’identificazione di sottogruppi potenzialmente rilevanti. Un ulteriore fattore è la crescente risposta al placebo in molteplici disturbi mentali, le cui ragioni non sono sufficientemente comprese.
I farmaci approvati più recentemente hanno come target i sistemi recettoriali della melatonina, dell’orexina, del GABA-A, degli oppioidi e dell’N-metil-D-aspartato (NMDA), il trasportatore vescicolare della monoammina-2 (VMAT-2) e l’agonismo inverso. dei recettori 5-HT2A. Inoltre, attualmente c’è una rinascita delle sostanze psichedeliche, che tenta di isolare i loro effetti benefici dai rischi a breve o lungo termine o dal potenziale di dipendenza. C’è però grande preoccupazione perché molti dei farmaci allo studio con nuovi meccanismi d’azione non riescono a superare la “valle della morte” della fase 2 e, soprattutto, della fase 3 di sviluppo.
Questo articolo fornisce una panoramica dei farmaci con meccanismi d’azione innovativi che sono in fase di sperimentazione 2 o 3 per il trattamento di un disturbo mentale negli adulti, evidenziando quelli più promettenti (per superiorità rispetto al placebo, entità dell’effetto osservato, sicurezza e tollerabilità). Vengono inoltre discussi la metodologia, la progettazione e la conduzione degli studi clinici considerati nello sviluppo e nella sperimentazione di agenti farmacologici per il trattamento dei disturbi mentali negli esseri umani.
| Riepilogo dei farmaci negli studi clinici di fase 2 e 3 |
> Schizofrenia . Dei 176 studi di fase 2 o 3 identificati per il trattamento della schizofrenia, solo 12 molecole valutate in 42 studi hanno finora sovraperformato il placebo.
Per quanto riguarda i sintomi totali, uno studio di fase 2 di 5 settimane ha dimostrato che KarXT (una combinazione fissa dell’agonista muscarinico M1/M4 xanomelina più l’anticolinergico cloruro di trospio ad azione non centrale), somministrato due volte al giorno, ha sovraperformato il placebo, senza rilevanti effetti cardiometabolici o neuromotori. effetti avversi, ma con alcuni eventi avversi anticolinergici moderati e per lo più limitati. È in corso un secondo studio di fase 3 sulla monoterapia con KarXT rispetto al placebo, nonché uno studio con aumento della dose di 6 settimane in pazienti con sintomi positivi residui.
In un piccolo studio di fase 1B di 6 settimane, anche emraclidina, un modulatore allosterico M4 positivo, è stato separato dal placebo a dosi di 20 mg bid e 30 mg qd. I risultati vengono seguiti in due studi di fase 2 della durata di 6 settimane che testano 10 mg e 30 mg al giorno, nonché 15 mg e 30 mg una volta al giorno rispetto al placebo.
Ulotaront, un agonista del sistema recettoriale TAAR-1 (associato a tracce di amine) e 5-HT1A, ha sovraperformato il placebo in uno studio di fase 2 di 4 settimane condotto su pazienti di età ≤ 40 anni affetti da schizofrenia e con non più di due precedenti ricoveri ospedalieri dovuti alla sua esacerbazione, senza rischio di effetti avversi neuromotori o cardiometabolici rilevanti. Sono in corso tre ulteriori studi controllati con placebo con pazienti di età ≤65 anni. Inoltre, ralmitaront, un agonista parziale TAAR-1, è in fase di sperimentazione 2.
La brilaroxazina, un agonista parziale D2, D3, D4, 5-HT1A, 5HT2A e antagonista 5-HT2B, 5-HT6 e 5-HT7, si è rivelata superiore al placebo in uno studio di fase 2 di 4 settimane ed è stata recentemente avviata la fase 3 Sono stati completati due studi di fase 3 per una nuova formulazione sottocutanea mensile e bimestrale di risperidone ad azione prolungata, TV-46000, confermando l’efficacia di questo farmaco nel trattamento acuto e nella prevenzione delle ricadute della schizofrenia.
Il raloxifene, un modulatore del recettore degli estrogeni, ha migliorato il punteggio totale della Positivity and Negativity Syndrome Scale (PANSS) e i sintomi complessivi in uno studio di fase 3 condotto su donne in postmenopausa affette da schizofrenia, ma un altro studio di fase 3 ha mostrato un’efficacia inferiore rispetto al placebo. La melatonina ha anche migliorato i punteggi totali PANSS più del placebo in uno studio di fase 2.
Per i sintomi positivi (esito co-primario), uno studio di fase 2 ha dimostrato che il cannabidiolo ha sovraperformato il placebo dopo 6 settimane di trattamento. Sebbene vi fosse una differenza significativa per la gravità dell’impressione globale clinica (CGI-G), il cannabidiolo non era superiore al placebo rispetto ai sintomi totali. In uno studio di fase 2 l’estradiolo ha sovraperformato il placebo sui sintomi positivi alla PANSS dopo 8 settimane di trattamento.
Per i sintomi negativi della schizofrenia, la pimavanserina, agonista/antagonista inverso 5-HT2A, approvato per la psicosi di Parkinson e in corso di revisione per la psicosi della demenza, ha mostrato positività in uno studio di fase 2 rispetto all’esito primario (cambiamento totale nella valutazione dei sintomi negativi -16 [NSA-16]), ma nessun miglioramento rispetto al placebo sull’ICG-G e su altre scale di valutazione dei sintomi negativi. Uno studio di fase 3 su schizofrenici con sintomi psicotici non ha riportato un miglioramento dei sintomi totali con la pimavanserina adiuvante, ma dei sintomi negativi e del CGI-S del campione totale.
Roluperidone, un antagonista dei recettori 5-HT2A e sigma-2, ha avuto successo in uno studio di fase 2 sui sintomi negativi. Il successivo studio di fase 3 era indicativo di efficacia, ma la significatività statistica è stata persa rispetto al placebo nell’analisi “intention-to-treat”. Una possibile complicazione di questo farmaco è che è stato testato solo in monoterapia, senza alcuna documentazione che ne dimostri l’efficacia sui sintomi totali e positivi.
Per quanto riguarda la disfunzione cognitiva nella schizofrenia, uno studio clinico di fase 3 ha fatto seguito a uno studio di fase 2 di successo con BI 425809, un inibitore del trasportatore-1 della glicina, che ha sovraperformato il placebo alla settimana 12, ma non nello SCoRS, che misura l’impatto funzionale del miglioramento cognitivo , è un requisito per l’approvazione normativa.
Attualmente i bersagli più promettenti per la schizofrenia sembrano essere l’agonismo dei recettori muscarinici M1/M4, l’agonismo allosterico M4 muscarinico-positivo, l’agonismo TAAR-1 e l’agonismo parziale/antagonismo serotonina della dopamina-serotonina. A causa di risultati contrastanti/inconcludenti, permangono dubbi riguardanti l’agonismo/antagonismo inverso 5-HT2A per i sintomi psicotici negativi e residui, l’antagonismo 5-HT2A/sigma-2 per i sintomi negativi e l’inibizione del trasportatore dell’insulina-1. glicina per migliorare la disfunzione cognitiva e ottenere l’approvazione normativa.
> Disturbo bipolare. Per il trattamento del disturbo bipolare, solo sei molecole testate in 11 studi hanno sovraperformato il placebo negli esiti primari.
Per la depressione bipolare , la N-acetilcisteina (un precursore del glutatione) più l’aspirina, aggiunta alla terapia abituale, ha sovraperformato il placebo in uno studio di fase 2. Inoltre, l’amisulpride non racemico (SEP4199) si è rivelato superiore al placebo a 6 settimane sulla scala MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale). L’adiuvante armodafinil, un renantiomero di modafinil, è stato associato a una riduzione significativamente maggiore del punteggio totale dell’Inventory of Depressive Symptomatology (IDS-C) alla settimana 8 in uno studio di fase 3 rispetto al placebo, ma altri due studi non hanno confermato questa superiorità.
La D-cicloserina (un antagonista del NMDA) più lurasidone ha sovraperformato lurasidone più placebo dopo un’infusione iniziale di ketamina nel ridurre i sintomi depressivi nei pazienti con disturbo bipolare. Inoltre, infliximab adiuvante – un inibitore del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) – si è rivelato superiore al placebo per quanto riguarda i sintomi depressivi in uno studio di fase 2, ma senza alcuna differenza nella risposta al trattamento. La ketamina ha sovraperformato il placebo in uno studio di fase 2 mirato all’idea suicidaria.
> Disturbo depressivo maggiore. In 43 studi sono state testate 19 molecole che hanno sovraperformato il placebo nei risultati.
La cariprazina, un agonista parziale della dopamina D3/D2 con attività antagonista sui recettori 5-HT2B e 5-HT2A, è attualmente sotto esame da parte della FDA come potenziatore nel disturbo depressivo maggiore, a seguito di uno studio di fase 3 positivo. Lurasidone, un antagonista 5-HT2A/D2 con antagonismo 5-HT7, si è rivelato superiore al placebo in uno studio di fase 3 condotto in soggetti con disturbo depressivo maggiore e caratteristiche miste. La formulazione a rilascio prolungato (LP) di levomilnacipran, un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, ha sovraperformato il placebo in uno studio di fase 3, sebbene non sia stata superiore a quetiapina più antidepressivi in un altro studio. La pimavanserina, un antagonista/agonista inverso 5-HT2A, aveva un disegno di fase 2 positivo come potenziatore nel disturbo depressivo maggiore, seguito da uno studio standard di fase 3 negativo rispetto al placebo.
Con l’approvazione dell’esketamina intranasale e l’uso off-label della ketamina racemica IV o intranasale per la depressione resistente, la psicofarmacologia ha rinnovato l’attenzione allo sviluppo delle terapie antidepressive che modulano il sistema glutamatergico. Uno di questi agenti è AXS-05, una combinazione di destrometorfano con basse dosi di bupropione, con antagonismo non competitivo sui recettori NMDA, agonismo sui recettori sigma-1, antagonismo sui recettori nicotinici dell’acetilcolina e inibizione dei trasportatori della serotonina, della noradrenalina e della serotonina. dopamina.
In due studi di fase 2, AXS-05 si è rivelato superiore al bupropione a basso dosaggio o al placebo nella MADRS alla settimana 6, portando all’approvazione della FDA per la MDD. Per il trattamento della depressione resistente, AXS-05 ha ritardato significativamente il tempo di recidiva (esito primario) e ha ridotto il tasso di recidiva (esito secondario) in uno studio di 12 settimane. Un altro agente antiglutamatergico è l’esmetadone, un antagonista del recettore NMDA con agonismo oppioide molto debole, che viene sviluppato come agente potenziante nella depressione resistente al trattamento. Il programma di Fase 3 è in corso, con tre studi controllati con placebo di 4 settimane. Una singola dose di rapastinel, un agonista parziale dell’NMDA, è risultata superiore al placebo quando somministrata a 5 o 10 mg in uno studio di fase 2, ma gli studi di fase 3 sono risultati negativi.
C’è stato anche un grande interesse per la modulazione GABAergica per il trattamento della depressione. Zuranolone somministrato per via orale, uno steroide neuroattivo che si lega ai recettori GABA-A, è in fase di sviluppo sia per la depressione postpartum che per il disturbo depressivo maggiore in studi di fase 3, con risultati incoraggianti.
Pioglitazone, un agonista dei recettori gamma, insieme a citalopram più clordiazepossido si è rivelato superiore al placebo in uno studio di fase 2/3. Il naltrexone, un antagonista dei recettori degli oppioidi, si è rivelato superiore al placebo in uno studio di fase 2 nella prevenzione delle ricadute o della recidiva dei sintomi basato sulla MADRS. La combinazione di buprenorfina, un agonista degli oppioidi kappa, con l’antagonista mu degli oppioidi samidorfano come trattamento adiuvante nel disturbo depressivo maggiore è risultata superiore al placebo in due studi, ma non in altri tre studi di fase 3.
L’ezogabina, che induce l’apertura dei canali del potassio neuronali voltaggio-dipendenti, si è rivelata superiore al placebo nella MADRS in uno studio di fase 2. Il complesso neurotossico della tossina botulinica di tipo A, un inibitore del rilascio di acetilcolina, si è rivelato superiore al placebo in uno studio di fase 2. L’anestetico protossido di azoto è risultato superiore al placebo a 24 ore in uno studio di fase 2 e a 2 ore, 24 ore e 1 settimana in un altro studio di fase 2.
Si stanno studiando anche gli psichedelici, con risultati positivi negli studi di fase 2 per l’ayahuasca (agonismo parziale 5-HT2A, affinità per altri recettori 5-HT, agonismo TAAR-1 e sigma-1) e la psilocibina (agonismo 5-HT2A).
La combinazione di metformina e fluoxetina (inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina) si è rivelata superiore al placebo più fluoxetina in uno studio di fase 1/2. Infine, l’estradiolo transdermico più progesterone micronizzato intermittente si è rivelato più efficace del placebo nel prevenire lo sviluppo di sintomi depressivi significativi nelle donne in perimenopausa inizialmente eutimiche e nelle donne in postmenopausa in uno studio di fase 2/3.
> Disturbi legati ad ansia e traumi . Solo nove molecole testate in 31 studi hanno superato il placebo nei risultati.
Nel disturbo da stress post-traumatico, l’ossitocina intranasale è stata più efficace del placebo sulla connettività dell’amigdala in uno studio di fase 2, e la psicoterapia assistita da 3,4-metilendiossi-metanfetamina (MDMA) (tramite rilascio di serotonina e norepinefrina) è stata superiore al placebo sui sintomi in quattro studi di fase 2. sperimentazioni e una sperimentazione di fase 3.
Nel disturbo di panico, la d-cicloserina (co-agonista NMDA) come potenziatore della terapia ha sovraperformato il placebo nell’elaborazione neurocognitiva in uno studio di fase 2. Nel disturbo d’ansia sociale, uno studio di fase 2 ha dimostrato che la d-cicloserina come potenziatore della terapia cognitivo comportamentale (CBT) ha sovraperformato il placebo, sebbene altri due studi siano risultati negativi.
Nel disturbo d’ansia generalizzato, ABIO 08/01 (un inibitore selettivo dei canali del cloro attivati dal GABA e dal glutammato) ha sovraperformato il placebo in uno studio di fase 3. L’agomelatina (agonista del recettore della melatonina) si è rivelata superiore al placebo nel tasso di recidiva e nel controllo dei sintomi di ansia negli studi di fase 3. Pregabalin (modulatore dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) si è rivelato più efficace del placebo sui sintomi dell’ansia in due studi di fase 3.
La quetiapina a rilascio prolungato si è rivelata superiore al placebo in due studi di fase 3 sui sintomi di ansia e sul tasso di recidiva. Infine, SR58611A (agonista selettivo del recettore adrenergico beta-3) ha ridotto i sintomi dell’ansia più del placebo in uno studio di fase 3 e vortioxetina (modulatore serotoninergico multimodale) ha prevenuto la ricaduta in uno studio di fase 3. In particolare, non è stato identificato alcun trattamento promettente per il disturbo ossessivo compulsivo.
> Disturbi da uso di sostanze. Molti agenti che superano il placebo negli studi clinici di fase 2/3 sono farmaci già approvati per un’altra indicazione.
Per il disturbo da uso di alcol , questi includono baclofen (agonista GABA) in uno studio di fase 3 sul tempo di declino e ricaduta e percentuale di partecipanti in astinenza; gabapentin (modulatore dei canali del calcio voltaggio-dipendenti) in uno studio di fase 2 in relazione al consumo eccessivo di alcol; ibudilast (inibitore della fosfodiesterasi 4 e antagonista del recettore toll-like-4) in uno studio di fase 2 simile al precedente; e ketamina (antagonista NMDA) in uno studio di fase 2 sui giorni di astinenza.
Per il disturbo da uso di metanfetamina, la mirtazapina (antagonista alfa-2-adrenergico, istamina-1, 5-HT2A/C e 5-HT3) e la combinazione di naltrexone (antagonista degli oppioidi) e bupropione a rilascio prolungato (inibitore della noradrenalina-dopamina) della ricaptazione della serotonina, antagonista del recettore nicotinico, inibitore non selettivo della ricaptazione della serotonina e agonista del recettore sigma-1), sono risultati positivi negli studi di fase 2 rispetto al placebo sul numero di campioni di urina positivi per le sostanze. Nel disturbo da uso di anfetamine, il metilfenidato a rilascio prolungato (inibitore della ricaptazione di DA e NA) ha ridotto il numero di campioni di urina positivi alla sostanza in individui dipendenti con comorbidità con disturbo da deficit di attenzione/iperattività in uno studio di fase. 2.
Per il disturbo da uso di cocaina , i farmaci che superano i controlli includono AFQ056 (antagonista del recettore metabotropico del glutammato) nella proporzione di giorni di utilizzo di cocaina in uno studio di fase 2; ketamina (antagonista NMDA) sulla motivazione a smettere di cocaina e sul desiderio indotto da stimoli in uno studio di fase 2; e zonisamide (bloccante dei canali del sodio voltaggio-sensibile e agonista del recettore GABA allosterico) in un questionario sugli analoghi visivi in uno studio di fase 1/2.
Per quanto riguarda il disturbo da uso di nicotina , la combinazione di zonisamide più vareniclina è risultata superiore nel fumo auto-riferito e nell’astinenza da nicotina, ma non nel fumo verificato biochimicamente, in uno studio di fase 1/2. Per quanto riguarda il disturbo da uso di oppioidi, in uno studio di fase 2 sono disponibili risultati positivi per il cortisolo nei consumatori con un consumo quotidiano di eroina basso, ma non medio o alto.
Va considerato che i risultati positivi hanno riguardato soprattutto farmaci già commercializzati per altri disturbi, mentre nuovi meccanismi d’azione hanno dato risultati molto meno positivi, nonostante i continui sforzi.
> Demenza. Quattordici molecole hanno sovraperformato il placebo nei risultati primari di 15 studi.
Tra gli studi mirati su marcatori cognitivi o modificanti la malattia, gli studi positivi di fase 2 includevano quelli che valutavano acitretina (retinoide della MAPchinasi), ORM12741 (antagonista selettivo del recettore adrenergico alfa-2C), sargramostim (fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi) e rasagilina (monoamminoossidasi -B inibitore).
Tra gli studi volti a migliorare i sintomi comportamentali e psichiatrici nella demenza, brexpiprazolo, un agonista parziale della dopamina; destrometorfano/chinidina, un agonista sigma-1/antagonista NMDA/agente multimodale; e CB1/2, un agonista parziale del nabilone, ha migliorato l’agitazione. Inoltre, l’AVP-786 (forma deuterata di destrometorfano/chinidina) ha migliorato l’agitazione in uno studio di fase 3.
Due antagonisti dei recettori dell’orexina 1 e 2 – lemborexant e suvorexant – hanno migliorato l’irrequietezza e il sonno. AXS-05, una combinazione di destrometorfano con bupropione a basso dosaggio, si è rivelato superiore al placebo nell’agitazione in uno studio di fase 2/3. La pimavanserina, un antagonista/agonista inverso del recettore 5-HT2A, con attività inferiore come antagonista/agonista inverso 5-HT2C, ha sovraperformato il placebo nella recidiva di psicosi correlata alla demenza in uno studio di fase 2 e in uno studio di fase 3.
Gli obiettivi farmacologici più promettenti per il trattamento delle caratteristiche principali della demenza, e in particolare del morbo di Alzheimer, sono difficili da prevedere. Ci sono poche prove disponibili che suggeriscano che gli studi in corso avranno successo.
| Tendenze volte a studi di riduzione del rischio di nuovi agenti |
Il riepilogo sopra riportato degli studi di nuove farmacoterapie indica che è in fase di sperimentazione un gran numero di entità chimiche e meccanismi d’azione potenzialmente utili. Molti di questi programmi, se non la maggior parte, non produrranno un farmaco approvato che possa essere utilizzato nelle cure cliniche. Quella che segue è una discussione delle sfide, delle opportunità e delle possibili soluzioni riguardanti la metodologia, la conduzione e l’interpretazione degli studi clinici. Ciò dovrebbe aiutare la ricerca futura a ridurre i rischi di agenti nuovi o noti per nuove indicazioni psichiatriche, aumentando le possibilità di successo.
| Validità e potenza degli studi clinici |
Lo studio clinico randomizzato (RCT) è la pietra angolare della ricerca volta a ottenere l’approvazione regolatoria per gli agenti farmacologici.
Fornisce una valutazione accurata dell’efficacia/efficacia e della sicurezza di un trattamento in una determinata popolazione di pazienti.
La considerazione principale negli RCT è la validità , ovvero la minimizzazione della probabilità di un’approvazione fuorviante di un trattamento inefficace o non sicuro. Importante è anche la potenza, cioè la probabilità di sostegno se il trattamento è veramente efficace e sufficientemente sicuro in quella popolazione da giustificarne l’uso clinico.
La base su cui è costruito ogni RCT si basa su un’esplorazione a priori , attraverso una revisione della letteratura in relazione al disturbo o sintomo oggettivo di interesse, e dei trattamenti già disponibili e della loro efficacia e sicurezza. Sono inclusi i risultati rilevanti sugli animali, gli studi pre-post e caso-controllo sui pazienti e l’esplorazione post-hoc degli studi effettuati. Infine, possono essere condotti studi pilota per valutare la fattibilità o la fattibilità delle strategie considerate per l’RCT proposto.
Questo processo sequenziale è necessario per tre ragioni. In primo luogo, consente la formulazione dell’ipotesi a priori , cioè l’affermazione di cosa ci si aspetta esattamente dall’RCT, che, se vera, porterebbe all’approvazione del farmaco. In secondo luogo, non è etico randomizzare i pazienti a meno che i ricercatori non siano in “equilibrio clinico”, ovvero ci deve essere una giustificazione empirica per pensare che l’ipotesi possa essere vera e importante, ma anche un ragionevole dubbio sul fatto che sia vera. o no. In terzo luogo, l’opzione migliore per ciascuna decisione dipende da ciò che si conosce da un’esplorazione a priori . Più informazioni guidano la progettazione dell’RCT, maggiore sarà la validità e la potenza dell’RCT.
| Disegni di prova adattivi |
Diversi aspetti del disegno dello studio possono influenzare le possibilità di riscontrare differenze significative tra il braccio attivo e quello di controllo. Le sperimentazioni devono essere “adattative fin dalla progettazione”. Gli studi di apprendimento precoce (ad esempio, dose minima efficace o tossicità) sono spesso necessari prima degli studi di conferma, che vengono utilizzati per l’approvazione regolatoria dei farmaci. I primi studi necessitano di un maggiore controllo per gli errori di tipo II (falsi negativi) e di un controllo minore per gli errori di tipo I (falsi positivi), che sono cruciali negli studi di fase 2 e 3.
Un aspetto che può essere adattato in termini di progettazione è la dose del farmaco. Di solito viene stabilito a priori e testato in diversi bracci, con molti pazienti esposti a dosi di farmaci che non sono efficaci e non necessariamente sicure. È importante identificare la dose ottimale di un farmaco il più presto possibile in un RCT. Il metodo di rivalutazione continua è un approccio bayesiano che sfrutta le curve dose-risposta per identificare la dose massima tollerata (MTD), consentendo di stabilire rapidamente la dose attorno alla MTD durante le prime fasi dello studio.
Un secondo aspetto che può essere adattato è la randomizzazione. È possibile applicare la randomizzazione adattiva covariata, che randomizza l’allocazione entro livelli corrispondenti di presunti fattori prognostici.
Un elemento adattivo potenzialmente chiave è la dimensione del campione. Questo dovrebbe essere il più ampio possibile per garantire un potere statistico sufficiente ad evitare errori di tipo II e deve considerare i tassi di abbandono, nonché i costi e la durata associati, che aumentano linearmente con il numero di persone da assumere.
Un quarto aspetto che può essere adattato in fase di progettazione è ridurre le caratteristiche della popolazione, per identificare sottogruppi di pazienti che beneficiano di un trattamento. Questa progettazione di “arricchimento” ha una grande valenza nelle fasi successive dell’apprendimento, ed è coerente con il concetto di medicina di precisione. Il suo principale svantaggio è che produce risultati che non sono generalizzabili e possono ostacolarne la replicabilità nel mondo reale.
La selezione arricchita del campione può essere utile anche per sperimentazioni rapide in cui i dati vengono utilizzati per prendere una decisione su se e come o in chi continuare il processo di sviluppo del farmaco di una determinata molecola.
Tuttavia, non è chiaro in che misura i calcoli relativi alla dimensione del campione e dell’effetto debbano essere adeguati espandendo la popolazione per essere più inclusiva e meno arricchita. I progetti di arricchimento possono basare la loro randomizzazione sulla risposta precedente, come avviene negli studi condotti su pazienti stabilizzati che vengono randomizzati per continuare il farmaco in studio o passare al placebo.
La durata, il grado di stabilità e i tassi di recidiva con il placebo sono considerazioni importanti quando si progettano tali studi, poiché durate più brevi e remissioni meno efficaci aumentano la probabilità di recidiva, in particolare nel braccio placebo. Un’ulteriore strategia per randomizzare i pazienti consiste nell’avere una fase iniziale con placebo in singolo cieco, farmaci in aperto o placebo in doppio cieco, basando la randomizzazione sulla risposta durante questa fase iniziale.
Nella fase di pre-inclusione, i pazienti vengono trattati con placebo, quindi solo quelli che non rispondono al placebo vengono assegnati in modo casuale al placebo o al trattamento attivo. Tuttavia, considerando i costi, la dimensione del campione e la durata dello studio, il disegno parallelo sequenziale potrebbe essere più efficace per gli studi di fase 3 che richiedono l’approvazione normativa.
Il confronto parallelo sequenziale è un disegno di studio che tenta di superare i limiti delle fasi iniziali del placebo. Gli studi sono strutturati in due fasi, e possono essere condotti con una randomizzazione, se lo studio ha due bracci, o due randomizzazioni se vengono utilizzati tre bracci (uno attivo, due placebo). I partecipanti vengono prima randomizzati al placebo (fase 1). I non-responder vengono quindi randomizzati alle due opzioni di trattamento (fase 2), in caso di studi a due bracci, o al braccio attivo o ai due bracci placebo negli studi a 3 bracci. I dati della prima e della seconda randomizzazione vengono analizzati e raggruppati nella stessa analisi generando valore ap. Con questo design è possibile mantenere lo stesso livello di potenza con un numero di persone in meno dal 20% al 50%.
Infine, i “progetti adattivi senza soluzione di continuità” sono progetti di prova che tentano una sperimentazione multifase. Questo disegno può ridurre il tempo che intercorre tra la fase 1 e la fase 3 verso l’approvazione normativa, implementando il reclutamento continuo, un monitoraggio intenso e l’analisi dei dati che possono informare il dosaggio adattivo, la randomizzazione e la dimensione del campione. Tuttavia, potrebbe esserci il rischio di errore di tipo 1 in questo tipo di progettazione.
Nonostante la progettazione adattiva, le sperimentazioni spesso falliscono. Lo scenario peggiore, tutt’altro che raro, è quello di reclutare un gran numero di partecipanti, esponendoli a farmaci sperimentali, con potenziali problemi di sicurezza e costi significativi, senza osservare differenze significative tra farmaco e placebo. L’interruzione per inutilità è un disegno importante che consente di interrompere prematuramente gli studi non appena non vi è evidenza di alcun effetto significativo degli interventi rispetto al controllo.
| Risposta al placebo e differenza farmaco-placebo |
Mentre i fattori che guidano l’effetto placebo hanno il potenziale per identificare elementi terapeutici sicuri che possono essere esportati nella cura clinica, un’elevata risposta al placebo è una piaga che affligge gli studi randomizzati su diversi disturbi mentali. In effetti, è stato suggerito che alcune aziende farmaceutiche abbiano ridotto i loro investimenti nello sviluppo di farmaci per i disturbi mentali a causa delle difficoltà nel rilevare segnali provenienti da risposte al placebo più elevate del previsto.
Questa pratica è stata messa in discussione dalla crescente riluttanza di medici e pazienti a partecipare a tali studi. Inoltre, i comitati etici di molti paesi stanno rendendo sempre più difficile la conduzione di studi clinici controllati con placebo. Negli ultimi anni sono stati osservati ampi tassi di abbandono negli studi che utilizzavano controlli placebo, nonché una diminuzione della differenza farmaco-placebo, determinata in gran parte dall’aumento dell’effetto placebo a livelli simili a quelli degli effetti dei farmaci.
L’entità dell’effetto placebo è maggiore negli studi sul disturbo depressivo, sulla depressione bipolare e sulla mania, e minore negli studi sulla schizofrenia. Tuttavia, l’effetto placebo è aumentato negli ultimi 24 anni e rappresenta un grave ostacolo allo sviluppo di nuovi farmaci. In effetti, la risposta al placebo è particolarmente elevata negli studi sponsorizzati dall’industria. Avere un’ampia risposta al placebo riduce fatalmente le possibilità di riscontrare differenze importanti con il braccio sperimentale.
Diverse variabili sono state identificate come costantemente associate ad un aumento della differenza farmaco-placebo in diversi disturbi mentali. Una fase iniziale in aperto prima della randomizzazione in doppio cieco aumenta l’effetto placebo. Un secondo fattore è lo scarso reclutamento con una valutazione di base e una verifica del case mix non valide. D’altro canto, sintomi più gravi all’inizio dello studio sono associati ad una risposta inferiore al placebo e ad una maggiore differenza farmaco-placebo.
I fattori che hanno dimostrato di moderare le maggiori differenze tra farmaco e placebo negli studi sulla schizofrenia erano dimensioni inferiori del campione, meno siti di studio, bracci di studio meno attivi, più pazienti assegnati al placebo, uso della Abbreviated Rating Scale Psychiatric (BPRS) invece della PANSS. , periodo precedente più lungo, durata più lunga dello studio, durata più breve della malattia ed età più giovane.
| Reclutamento della popolazione |
I risultati di ogni studio clinico si applicano alla popolazione rappresentata dal campione e non oltre. Per ragioni etiche, non possiamo includere coloro che non sono disposti a dare il consenso o i pazienti che potrebbero essere danneggiati dalla partecipazione.
Inoltre, i risultati degli RCT non si applicano necessariamente a tutti i sottogruppi della popolazione campionata. Se nella popolazione campionata viene mostrato un trattamento altamente efficace, potrebbe esserci ancora un sottogruppo minoritario in cui il trattamento è inefficace o tossico. Se un RCT rileva poca o nessuna differenza tra trattamento e controllo, la popolazione può essere divisa in due sottogruppi; In uno il trattamento è più efficace e sicuro, mentre nell’altro il controllo è più efficace e sicuro, annullandosi a vicenda nell’intera popolazione.
I pazienti inclusi negli studi sulla schizofrenia spesso non sono rappresentativi della popolazione del mondo reale osservata nella pratica. Inoltre, le caratteristiche degli studi e della popolazione sono cambiate nel tempo; I pazienti con schizofrenia che sono tipicamente eleggibili hanno meno comorbilità fisiche e psichiatriche e meno comportamenti suicidari.
Questa rappresentatività limitata degli studi di fase 2 e 3 controllati con placebo si applica anche ad altre condizioni, come i disturbi dell’umore e da uso di sostanze, a causa di criteri di inclusione altrettanto ristretti e del fatto che i pazienti devono essere in grado di dare il consenso informato. Questa rappresentatività limitata sottolinea l’importanza di studi di fase 4 ben progettati che mirano a testare non se, ma in chi e in quali circostanze un farmaco agisce.
Un altro problema rilevante è l’inflazione dei sintomi all’inizio. I sintomi variano nel corso della malattia e possono essere reattivi a stimoli stressanti, come l’interruzione della routine o nuovi scenari. Un’altra spiegazione potrebbe essere rappresentata dai siti che reclutano pazienti, che potrebbero produrre, anche involontariamente, punteggi dei sintomi di base più elevati.
È possibile implementare diverse strategie per ottimizzare la rappresentatività dei pazienti e ridurre l’inflazione dei sintomi al basale.
In primo luogo, è bene disporre di cartelle cliniche che documentino il recente passato di pazienti che non sono stati reclutati da contesti di assistenza clinica regolari.
In secondo luogo, allentare in una certa misura i criteri di inclusione, ammettendo partecipanti con un certo insieme di comorbilità fisiche o psichiatriche. Ciò faciliterebbe il reclutamento, renderebbe lo studio più pragmatico e clinicamente utile, potrebbe potenzialmente diminuire la risposta al placebo e consentirebbe una maggiore aderenza ai principi di equità, diversità e inclusione. Anche la fidelizzazione fa parte del reclutamento, il che significa che i pazienti rimangono nello studio. È importante bilanciare il desiderio di un basso attrito con la necessità di sicurezza del paziente consentendo più strategie di salvataggio all’interno dello studio che siano transitorie e/o non compromettano il risultato.
| Siti |
Le prove vengono generalmente condotte in più siti, per consentire il reclutamento tempestivo di campioni sufficientemente grandi. Tuttavia, anche questo ha i suoi problemi. In primo luogo, i centri sono spesso incentivati al reclutamento, il che può portare all’inclusione di pazienti inappropriati. Maggiore è il numero dei siti che partecipano a uno studio, maggiore è l’eterogeneità, maggiore è la probabilità di una scarsa conformità alla procedura dello studio e più difficile il controllo di qualità.
L’eliminazione precoce dei siti con scarso reclutamento o che mostrano una risposta al placebo anomala può mitigare l’impatto di questa eterogeneità. I siti devono essere certificati e supervisionati rigorosamente, ed è preferibile avere meno siti, ma con elevata efficienza e qualità. La formazione sull’affidabilità viene quasi sempre eseguita per le valutazioni delle interviste condotte da un esperto, consentendo una formazione efficiente dei valutatori.
L’introduzione di nuove tecnologie rappresenta una grande promessa per rendere i processi più affidabili, continui, applicabili e redditizi. Ad esempio, l’elaborazione del linguaggio e l’analisi della voce e dell’espressività facciale potrebbero essere molto istruttive in condizioni come la schizofrenia, la mania e la depressione. Ciò può ridurre al minimo i bias di richiamo e massimizzare la validità. L’uso di smartphone e altri dispositivi può fornire informazioni oggettive su geolocalizzazione, livelli di attività, frequenza e tempistica delle interazioni sociali, sonno e altre misure di interesse per i ricercatori clinici.
| Valutazione e risultati |
I valutatori devono amministrare scale e misure clinicamente rilevanti e ampiamente utilizzate sul campo. Dovrebbero prestare particolare attenzione al momento della valutazione, in particolare, ma non solo, in relazione ai sintomi cognitivi. La valutazione dovrebbe idealmente essere ripetuta nel tempo, per alimentare le analisi con dati più ricchi. La disponibilità di misure ripetute nel tempo migliora anche l’imputazione, tutelando meglio la validità. Tuttavia, l’imposizione di misure a volte può cancellare questi vantaggi incoraggiando il logoramento e la mancanza di dati.
È auspicabile avere più di un risultato in uno studio, poiché un singolo risultato difficilmente può fornire un quadro clinico completo. Per i risultati secondari ed esplorativi, che generano ipotesi, e per quelli che richiedono grandi quantità di dati multidimensionali, strumenti moderni, tra cui la fenotipizzazione digitale e la valutazione momentanea ecologica, possono essere di grande valore e dovrebbero essere progressivamente introdotti nella valutazione degli studi. Questi strumenti possono essere utilizzati più volte e possono essere anche continui nei casi di sorveglianza passiva. Non è chiaro in che misura la fenotipizzazione digitale interattiva possa influenzare la risposta al placebo.
Al di là dei risultati secondari ed esplorativi che possono essere molteplici, la questione più importante, tuttavia, è la molteplicità delle misure di risultato primarie in un RCT. L’obiettivo di un RCT è raccomandare un trattamento rispetto a un altro nella popolazione campionata: cioè una decisione. Con un risultato primario, la possibilità di un falso positivo con gli approcci standard è inferiore al 5%. Con due esiti primari indipendenti, la probabilità di uno o più falsi positivi è del 10%; con tre è al 14%, aumentando sempre più la possibilità di una conclusione fuorviante. Se viene effettuato un aggiustamento per più test, utilizzando un livello di significatività sufficientemente basso per ciascun risultato in modo che la probabilità di un risultato falso positivo sia inferiore al 5%, si verifica una perdita di potenza, un aumento del rischio di un test fallito e, tuttavia, risultati contraddittori in più test.
Un RCT dovrebbe avere una sola misura di esito primario, ma può essere composito. Ad esempio, una diminuzione dei sintomi durante il trattamento potrebbe essere una misura di risultato accettabile. Tuttavia, se i pazienti sviluppano problemi di salute a causa del trattamento o del monitoraggio, questa non è una misura di esito primario sufficiente. Idealmente, una misura di risultato adeguata dovrebbe riflettere un equilibrio tra benefici e danni. Se esistono diversi benefici e danni indipendenti di interesse, il risultato del trattamento è l’effetto cumulativo sul paziente di uno qualsiasi dei benefici e dei danni sperimentati.
Infine, dicotomizzare un risultato ordinale è sempre una scelta sbagliata. Ad esempio, se il “successo” fosse definito da una diminuzione dei sintomi ≥50%, un paziente con una diminuzione dei sintomi del 51% avrebbe lo stesso risultato di uno con una diminuzione del 100%, mentre un paziente con una diminuzione del 49% avrebbe lo stesso risultato. considerato uguale a uno con diminuzione dello 0%. Esiste un rischio significativo di classificazione errata e una grande perdita di potere con la dicotomizzazione.
| Analisi statistica |
Il successo di una sperimentazione e l’approvazione di un farmaco per il trattamento di una determinata malattia dipendono in gran parte anche dai risultati delle analisi statistiche. Pertanto, è fondamentale adottare approcci statistici adeguati che riducano al minimo le possibilità di errori di tipo I e II.
| Discussione |
Gli studi clinici sono la pietra angolare dell’odierna medicina basata sull’evidenza. I disegni spaziano da studi di efficacia con validità interna massimizzata ma generalizzabilità esterna limitata, a studi singoli di grandi dimensioni che massimizzano la validità ma hanno una precisione ridotta.
Nel caso di studi non randomizzati , gli studi su grandi database nazionali possono aiutare a generare ipotesi, ma sono insufficienti per consentire di fare inferenze causali.
L’analisi dei dati si è evoluta ed è diventato sempre più importante scegliere il piano di analisi statistica più appropriato per un determinato progetto, domanda di ricerca o tentativo di ridurre al minimo l’errore di tipo I e/o di tipo II.
Nello sviluppo di farmaci a fini di approvazione normativa, vengono utilizzati principalmente studi randomizzati, controllati con placebo e con disegno parallelo. Sono inclusi studi controllati con placebo per l’approvazione dei trattamenti, nonché studi di sostituzione del placebo per l’approvazione degli interventi di mantenimento. Viene incluso sempre più spesso un braccio di controllo attivo per testare l’integrità dello studio, permettendoci di distinguere tra studi negativi (il farmaco stabilito si separa dal placebo, mentre il farmaco sperimentale no) e studi falliti (né il farmaco né quello sperimentale né quello sperimentale). i farmaci stabiliti vengono separati dal placebo).
Le dimensioni dei campioni sono aumentate, soprattutto negli studi di fase 3, a causa dell’aumento sproporzionato della risposta al placebo con un aumento relativamente modesto della risposta al farmaco negli ultimi decenni. Concentrandosi sugli esiti che vanno oltre i sintomi, come la qualità della vita e il funzionamento in molteplici ambiti rilevanti, i farmaci per lo più “soltanto” preparano il cervello delle persone con disturbi mentali ad avere il potenziale per funzionare meglio, senza aumentare o ripristinare la loro “capacità” azione.
Gli strumenti digitali possono fornire valutazioni più affidabili e oggettive del funzionamento cognitivo, accademico, comportamentale e sociale.
In conclusione , il processo di sviluppo e approvazione di nuovi farmaci è complesso e questa complessità e i pericoli legati al suo fallimento possono essere migliorati anche quando si tratta di disturbi mentali. Le informazioni contenute in questo lavoro mirano a fornire conoscenze pratiche su argomenti relativi alla metodologia e all’implementazione degli studi clinici che devono essere considerati e soppesati, con i relativi pro e contro, fungendo da tabella di marcia che mira all’approvazione di successo di nuovi agenti per il trattamento dei disturbi mentali.
