Schwerwiegende Pharmakodermien

Einführung

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind die fünfthäufigste Todesursache unter allen Krankheiten und machen weltweit 5 bis 10 % der Krankenhauseinweisungen aus. Sie bleiben eine Herausforderung im modernen Gesundheitswesen, insbesondere angesichts immer komplexerer Komorbiditäten und Therapien.

Per Definition sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen unbeabsichtigte schädliche Ereignisse, die auf den Einsatz von Medikamenten in der klinischen Praxis zurückzuführen sind. Sie sind mit längeren Krankenhausaufenthalten, höheren Wiedereinweisungsraten und höheren Pflegekosten sowie mit Todesfällen verbunden. 30 bis 45 % betreffen die Haut. Zu den Risikofaktoren zählen weibliches Geschlecht, höheres Alter, eine höhere Anzahl an Medikamenten, Immunschwäche und Autoimmunerkrankungen.

Es ist sehr problematisch, die Art des medikamentenbedingten Ausschlags zu erkennen. Ärzte sind mit den klinischen Merkmalen der beiden häufigsten medikamenteninduzierten Hautreaktionen vertraut: morbilliforme Eruptionen und Urtikaria:

• Ein morbilliformer Arzneimittelausschlag, auch exanthematischer oder makulopapulöser Ausschlag genannt, ist am häufigsten und äußert sich klassischerweise in einem erythematösen makulopapulösen Ausschlag 1–2 Wochen nach der Arzneimittelexposition.

• Urtikaria-Ausschlag, der zweithäufigste, äußert sich in Form wandernder, juckender, ringförmiger Plaques, meist innerhalb weniger Stunden nach der ersten Arzneimittelexposition.

Bei Penicillinen, Sulfonamiden, Antikonvulsiva und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) sind die Hautreaktionsraten höher. Letztere und Salicylate sind diejenigen, die eher mit Urtikaria als mit morbilliformen Arzneimittelexanthemen assoziiert sind. Schwerwiegende Drogenexantheme kommen seltener vor, können aber lebensbedrohlich sein. Sie können frühzeitig erkannt werden, sodass die verdächtige Droge sofort abgesetzt werden kann.

Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN)

SJS und TEN sind sich überschneidende Erkrankungen, die durch mukokutane Reaktionen mit epidermaler Nekrose und Ablösung der betroffenen Haut gekennzeichnet sind. Je nach Schweregrad und Anteil der betroffenen Körperoberfläche werden die Erkrankungen in drei Kategorien eingeteilt:

• SJS : Läsionsfläche beträgt <10 %

•  SJS/TEN-Überlappung : Die Läsionsfläche beträgt 10 % bis 30 %.

•  NET : Die Läsionsfläche beträgt >30 %.

Die geschätzte weltweite Inzidenz von SJS/TEN in Europa und den USA beträgt 6 Fälle pro Million Personenjahre. Bei Erwachsenen, Frauen und Menschen asiatischer oder schwarzer Abstammung sind die Raten höher.

Die häufigsten auslösenden Medikamente sind Allopurinol, Antibiotika (insbesondere Sulfonamide), Antiepileptika und NSAIDs.

Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die zunehmend bei bösartigen Erkrankungen verschrieben werden, werden mit schweren Arzneimittelausschlägen, einschließlich SJS/TEN, in Verbindung gebracht.

> Die Symptome beginnen nach 1-3 Wochen

Der Ausschlag tritt normalerweise 1 bis 3 Wochen nach der Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Läsionen treten meist zunächst im Gesicht und auf der Brust auf und breiten sich dann symmetrisch aus. Sie beginnen als Makulae und zielen auf Läsionen mit Erythemen und dunklen nekrotischen Zentren, die sich zu Bläschen, Erosionen oder Ulzerationen mit epidermaler Ablösung entwickeln. Sie haben normalerweise ein positives Nikolsky-Zeichen, das heißt, der Zugdruck verursacht epidermale Scherung und Erosion.

> Systemische Manifestationen

Systemische Manifestationen sind häufig und umfassen grippeähnliche Symptome, Fieber, Lymphadenopathie und Schleimhautbeteiligung (Bindehaut, Oropharyngeal, Speiseröhre und Genitalbereich). Diese Beeinträchtigung tritt bei bis zu 90 % der Patienten auf. Mundgeschwüre, Sand in den Augen, Odynophagie und Dysurie sind häufig.

Die klinisch bedeutsamsten Elemente einer Schleimhautbeteiligung sind die Folgen von Schleimhautulzerationen, die zu Narbenbildung und Stenosen führen und mehrere Organsysteme betreffen – Hornhaut, Harnröhre, Speiseröhre und Lungentrakt.

Schwerwiegende Komplikationen von SJS/TEN sind Atemversagen, Schock, funktioneller Volumenmangel und Infektionen. Die durchschnittliche Sterblichkeitsrate beträgt 1 bis 5 % bei SJS und 25 bis 35 % bei TEN.

> Diagnose

Die Diagnose von SJS/TEN basiert auf einer Vorgeschichte von Arzneimittelexpositionen sowie klinischen Hinweisen auf klassische mukokutane Läsionen. Der Goldstandard für die Diagnose ist eine Hautbiopsie mit routinemäßiger Histopathologie und direkten Immunfluoreszenzstudien.

Wenn die Diagnose unsicher ist, kann eine Biopsie auch in frühen Stadien nützlich sein, ist jedoch in späteren Stadien aussagekräftiger, wenn die charakteristischen Manifestationen einer Nekrose in voller Dicke und einer subepidermalen Ablösung bereits vorliegen. In diesem Stadium hilft eine anschließende Biopsie, Diagnosen auszuschließen, die SJS/TEN imitieren, wie z. B. das Staphylokokken-Plattenepithelkarzinomsyndrom und andere generalisierte blasenbildende Hautausschläge, wie z. B. exfoliative Erythrodermie, bullöses Pemphigoid, Pemphigus vulgaris und Hautdermatose. lineares Immunglobulin A.

> Unterstützende Maßnahmen und schnelle Überweisungen sind wichtig.

Der erste und wichtigste Schritt bei der Behandlung eines Patienten mit SJS/TEN ist die sofortige Identifizierung und das Absetzen verdächtiger Medikamente.

Das sofortige Absetzen des Erregers vor der Entstehung von Erosionen und Blasen bedeutet eine Verringerung des Sterberisikos. Das SCORTEN-Tool (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) umfasst prognostische Indikatoren wie Herzfrequenz, Alter und Nierenfunktion und kann zur Bestimmung des Sterberisikos eines Patienten mit SJS/TEN verwendet werden.

Die Hauptstütze der Behandlung sind unterstützende Maßnahmen: intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Elektrolytersatz, Ernährungsunterstützung, Schmerzkontrolle und Infektionsprävention. Regelmäßige Haut- und Blutkulturen können dabei helfen, eine Superinfektion zu erkennen und zu behandeln. Aufgrund der Organbeteiligung ist eine sofortige Überweisung an Verbrennungsabteilungen und Spezialisten (z. B. Augenheilkunde, Urologie) angezeigt.

Die Behandlung mit Kortikosteroiden ist umstritten, die Therapie mit intravenösem Immunglobulin allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden zeigte jedoch unterschiedlichen Erfolg. Weitere Optionen sind Plasmapherese, Immunsuppressiva (Cyclosporin, Cyclophosphamid, Thalidomid) oder verschiedene Kombinationen dieser Optionen sowie eine der oben genannten Behandlungen. Prophylaktische systemische Antibiotika sollten vermieden werden, es sei denn, eine Infektionsstudie gibt Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer bakteriellen Superinfektion.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

DRESS (Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen) ist eine spät einsetzende Multiorganreaktion, die normalerweise 2 bis 6 Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftritt, obwohl der Ausschlag bei einigen Medikamenten wie Antibiotika früher auftreten kann.

Die Inzidenz beträgt 1 von 1.000 bis 10.000 Arzneimittelexpositionen und ist für fast 18 % der Nebenwirkungen von Arzneimitteln verantwortlich, die sich auf die Haut bei Krankenhauspatienten auswirken. Zu den am häufigsten auftretenden Medikamenten gehören Antiepileptika (Carbamazepin, Phenytoin, Lamotrigin, Phenobarbital), Allopurinol, Sulfonamide (Sulfasalazin, Dapson, Trimethoprim-Sulfamethoxazol), Minocyclin, Vancomycin und Antituberkulose-Medikamente (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid).

Schweregrad der toxischen epidermalen Nekrolyse (SCORTEN).
SCORTEN-Parameter	Punktzahl
Alter ≥40 Jahre	1
Malignität	1
Herzfrequenz >120/min	1
Anfänglicher Ablösungsanteil >10 % dermal	1
Urämie >65 mg/dl	1
Blutzucker >252 mg/dl	1
Bikarbonat ≥20 mEq/l	1
Gesamtpunktzahl	% prädiktiv für das Sterblichkeitsrisiko
0-1  2  3  4  >5	3,2  12,1  35,8  58,3  90

> Fieber, Hautausschlag, Gesichtsödem, Eosinophilie

DRESS beginnt oft mit Fieber und schwerem, juckendem, unspezifischem Hautausschlag, der mehr als 50 % der Körperoberfläche betrifft. Die Patienten entwickeln in der Regel ein zentrales Gesichtsödem mit periorbitaler Aussparung. Der Ausschlag ist normalerweise makulopapulös, aber die Läsionen sind polymorph und können sich als Plaques, Blasen, Zielläsionen, Urtikaria, Peeling, Ekzeme oder selten lichenoide Eruptionen äußern.

Zusätzlich zu Hautausschlag und Fieber können Lymphadenopathie, hämatologische Anomalien und die Beteiligung innerer Organe (häufig Leber, Niere, Lunge und Herz) weitere Symptome sein. Bis zu 95 % der Patienten mit DRESS leiden an Eosinophilie. Im Laufe eines längeren klinischen Verlaufs kann eine sequenzielle Reaktivierung mehrerer menschlicher Herpesviren (insbesondere der Typen 6 und 7) und seltener Infektionen durch das Epstein-Barr-Virus und das Zytomegalievirus beobachtet werden.

Der Verlauf kann bei mehreren Ausbrüchen an- und abschwellen. Die durchschnittliche Sterblichkeitsrate liegt bei 4 bis 10 % aufgrund von Multiorganversagen (am häufigsten Lebernekrose), mit Langzeitkomplikationen wie exfoliativer Dermatitis, akuter nekrotisierender eosinophiler Myokarditis und Autoimmunfolgen wie Schilddrüsenerkrankungen, Vitiligo, Alopecia areata und Lupus . Erythematodes, autoimmunhämolytische Anämie und fulminanter Typ-1-Diabetes mellitus.

> RegiSCAR: Ressource für Diagnosekriterien

Das klinische Erscheinungsbild von Hautausschlag und Eosinophilie mit Beteiligung innerer Organe sollte den Verdacht auf DRESS wecken und entsprechende Studien einleiten. Die RegiSCAR-Kriterien (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) sind die detailliertesten und am häufigsten verwendeten Diagnosen. Je nachdem, welches Organ vermutet wird, sollten weitere Blutuntersuchungen durchgeführt werden.

Die Histopathologie von DRESS ist unspezifisch und umfasst Spongiose, basale Vakuolisierung, nekrotische Keratinozyten, dermoepidermale Infiltrate, Hautödeme und perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate mit oder ohne Eosinophile.

Die Identifizierung des Erregers kann aufgrund der späten Präsentation nach der Arzneimittelexposition schwierig sein. Die zuverlässigste In-vitro- Methode zur Bestätigung des auslösenden Arzneimittels ist der Lymphozytentransformationstest, der besonders zur Bestätigung bei antikonvulsiven und antituberkulösen Therapien nützlich ist. Dieser Test bewertet die Aktivierung arzneimittelspezifischer T-Zellen mit einer Sensitivität von 73 % und einer Spezifität von 82 %, muss jedoch 2 bis 6 Monate nach der akuten Phase durchgeführt werden. In-vivo- Hauttests, insbesondere Patch-Tests und verzögerte intradermale Tests, können ebenfalls zur Identifizierung des verursachenden Arzneimittels nützlich sein.

> Multidisziplinäres Management

Die Behandlung von DRESS erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der auf den betroffenen Organen und dem Schweregrad basiert. Wenn der Patient an einer leichten Erkrankung mit einem mäßig erhöhten Transaminasespiegel (< 3-fache Obergrenze des Normalwerts) leidet, erfolgt die Behandlung symptomatisch mit topischen Kortikosteroiden.

Die Therapie der Wahl bei schweren Erkrankungen sind systemische Kortikosteroide in moderaten bis hohen Dosen.

Bei Patienten, die nicht auf Kortikosteroide ansprechen, können intravenöse Immunglobulin- und Januskinase-Inhibitoren eingesetzt werden, die einige Erfolge gezeigt haben. Weitere Alternativen sind Immunsuppressiva (Cyclophosphamid, Cyclosporin, Interferone, Mycophenolatmofetil, Rituximab), Virostatika und Plasmapherese. Antibiotika und Antipyretika sollten vermieden werden, es sei denn, es liegen eindeutige Hinweise auf eine Infektion vor.

Akute generalisierte exanthematische Pustulose

Es handelt sich um eine schwere, schnelle pustulöse Hautreaktion, die normalerweise innerhalb von 48 Stunden nach der Arzneimittelexposition auftritt. Die Inzidenz beträgt 1 bis 5 Fälle pro Million Personenjahre. Häufige auslösende Medikamente sind Antibiotika, Antimykotika, Hydroxychloroquin und Diltiazem.

> Abrupte Präsentation

Die Erscheinung ist abrupt, mit Hunderten von stecknadelkopfgroßen Pusteln auf einer diffusen Basis aus Erythemen und Ödemen. Es beginnt normalerweise in Falten mit Intertrigo. im Gesicht oder auf beiden Seiten und breitet sich dann auf den Rumpf und die Extremitäten aus. Die Läsionen können Brennen und Juckreiz verursachen. Eine Schleimhautbeteiligung ist selten.

Der Ausschlag geht mit Fieber, Leukozytose (überwiegend neutrophile), erhöhtem C-reaktivem Protein und bei 20 % der Patienten mit einer Beteiligung mehrerer Organe einher. Die Pusteln lösen sich innerhalb weniger Wochen spontan auf, gefolgt von einer postpustulösen punktförmigen Abschuppung in Ringform. Die Gesamtsterblichkeitsrate beträgt <5 %, was hauptsächlich auf Komplikationen wie Hautsuperinfektion, Funktionsstörung mehrerer Organe und disseminierte intravaskuläre Gerinnung zurückzuführen ist.

> Dermatoskopie verbessert die Früherkennung

Zur Definition der klinischen und diagnostischen Kriterien kann der diagnostische Score EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions) herangezogen werden. Pusteln sind oft schwer zu erkennen, aber eine Dermatoskopie mit Lupe und polarisiertem Licht kann die Frühdiagnose verbessern und Pusteln in einem frühen Stadium erkennen. Bei der Hautbiopsie werden in der Regel intrakorneale und subkorneale Pusteln sowie intraepidermale Pusteln mit Ödemen und Infiltraten mit Neutrophilen und Eosinophilen in der papillären Dermis festgestellt.

Manchmal sind epidermale Veränderungen wie Spongiose mit nekrotischen Keratinozyten enthalten. Wenn die Ursache dieser Pathologie unklar ist, kann ein Patch-Test nach Abklingen der Symptome eine Option sein. Während der pustulösen Phase wird eine Infektionsprophylaxe mit feuchten Verbänden und antiseptischen Lösungen empfohlen. In längeren Fällen können topische Kortikosteroide helfen, die Symptome zu lindern und die Dauer des Krankenhausaufenthalts zu verkürzen. Liegt keine Superinfektion vor, sollten Antibiotika vermieden werden.

Medikamenteninduzierte Vaskulitis

Typischerweise handelt es sich um eine Vaskulitis kleiner Gefäße, die auf einer Immunkomplex-vermittelten Reaktion der Kapillaren und Venolen der Dermis beruht.

Im Allgemeinen ist diese Vaskulitis auf die Haut beschränkt. Arthralgien treten ebenfalls auf, äußern sich jedoch selten in Form einer schweren Beteiligung mehrerer Organe, die einer systemischen Vaskulitis ähneln können.

Im Allgemeinen tritt eine medikamenteninduzierte Vaskulitis 1 bis 3 Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auf und ist in der Regel selbstlimitierend. Die häufigsten verursachenden Medikamente sind: Antibiotika, Sulfonamide, Diuretika, Allopurinol, NSAIDs, Amiodaron, ß-Blocker, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Metformin. Das übliche Erscheinungsbild sind tastbare Petechien und Purpura, die nicht erbleichen.

Der Ausschlag ist häufig beidseitig und verteilt sich je nach Körperregion bereichsweise. Manchmal entwickeln sie sich zu hämorrhagischen Bläschen, Blasen, Pusteln, Knötchen, verkrusteten Geschwüren oder Livedo reticularis . Eine Köbnerisierung, also das Auftreten von Läsionen in traumatischen Bereichen, ist selten, es wurde jedoch eine umgekehrte Köbnerisierung beschrieben, bei der die Läsionen durch Druckverbände nach einer Hautbiopsie verschwinden.

Ungefähr 30 % der Patienten weisen eine extrakutane Beteiligung wie Gelenke, Nieren, Magen-Darm-Trakt, Lunge oder neurologische Symptome auf. Die Sterblichkeitsrate liegt bei etwa 2 % und hängt in der Regel mit einer systemischen Beteiligung zusammen.

Register der diagnostischen Kriterien für DRESS
Kriterien	Punktzahl
	NEIN	JA	Unbestimmt
1) Akuter Hautausschlag  a) Mehr als 50 % der Körperoberfläche betroffen b) Ausschlag charakteristisch für DRESS  c) Biopsie deutet auf DRESS hin	0 -1 -1	+1 +1 0	0 0 0
2 ) Fieber >38,5 °C	-1	0	-1
3) Lymphadenopathie (> 1 Stelle; > 1 cm)	0	’+1	0
4) Beeinträchtigung der inneren Organe	0	+1	0
5) Eosinophilie  a ) Eosinophile 700–1499 oder 10 %–19,9 %,   wenn Leukozyten <4 x 109 L+1  b) Eosinophile > 1.500 oder >20 %,   wenn Leukozyten <4 x 109 Ll		+1 +2
6) Atypische Lymphozytose	0	+1	0
7) Thrombozytopenie
Zusätzliche Parameter
Auflösung >15 Tage	0	0	-1
Ausschluss von: antinukleären Antikörpern, Blutkultur, Serologie auf Hepatitis A, B und C, Chlamydien oder Mykoplasmen		+1
a: Erfordert ≥3 Kriterien  b: Diagnosewahrscheinlichkeit basierend auf einem Gesamtscore: <2 = nein; Punktzahl 2–3 = möglich; Punktzahl 4-5 = wahrscheinlich; Punktzahl >5 = definiert.  c: Maximal 2 Punkte

> Erwägen Sie alternative Ursachen

Die Diagnose einer medikamenteninduzierten Vaskulitis sollte auf dem klinischen Bild unter Berücksichtigung anderer Ursachen einer systemischen Vaskulitis basieren.

Zu einer angemessenen Untersuchung gehören grundlegende Labortests, Infektionsserologien (Hepatitis B und C, HIV), Serumproteinelektrophorese, direkte Immunfluoreszenzstudien mit Immunglobulinen (IgG, IgA, IgM), antinukleäre Antikörper, Rheumafaktor, Serumkomplementspiegel, antineutrophile zytoplasmatische Antikörper usw Kryoglobuline. Die endgültige Diagnose kann durch eine Hautbiopsie bestätigt werden, die typischerweise eines der folgenden Merkmale aufweist:

• Neutrophile Infiltration in und um die Gefäßwand mit Anzeichen von „klarem Staub“ oder Leukozytoklasie (Zerfall neutrophiler Kerne in Fragmente)

• Fibrinoide Nekrose oder Fibrinablagerung in und um die Gefäßwand

• Anzeichen einer Schädigung der Gefäßwand und des umgebenden Gewebes, wie z. B. beschädigte Endothelzellen oder Austritt roter Blutkörperchen.

Bei Verdacht auf eine medikamenteninduzierte Vaskulitis sollte der Erreger sofort abgesetzt werden. In den meisten Fällen ist die Erkrankung selbstlimitierend und reagiert auf unterstützende Maßnahmen und symptomatische Linderung (Ruhe, Hochlagerung der betroffenen Extremität und Verwendung von Kompressionsstrümpfen). Kortikosteroide führen normalerweise zu einer schnellen Reaktion. Weitere Optionen sind: Colchicin, Dapson, Hydroxychloroquin und NSAIDs. Bei Patienten mit zugrunde liegender systemischer Vaskulitis können Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolatmofetil), Biologika oder Plasmapherese in Betracht gezogen werden.

Allgemeiner Ansatz

Die wichtigsten Hinweise zur Identifizierung und Unterscheidung tödlicher Drogenausbrüche finden sich in der Anamnese, dem Zeitpunkt der Exposition und der körperlichen Untersuchung am Krankenbett. Obwohl es Überschneidungen gibt, weisen schwere Arzneimittelexantheme charakteristische Merkmale auf. Im Allgemeinen ist bei Verdacht auf ein schweres Arzneimittelexanthem eine sofortige Identifizierung und das Absetzen des verdächtigen Arzneimittels angezeigt.

Um die Diagnose zu erleichtern und zu untermauern, wird insbesondere in Zweifelsfällen die endgültige Diagnose häufig durch eine Hautbiopsie bestätigt. Aufgrund der Möglichkeit potenziell tödlicher Komplikationen und Folgeerscheinungen beginnt die Behandlung sofort mit unterstützenden Maßnahmen: Aufrechterhaltung der intravenösen Flüssigkeitszufuhr, Nahrungsergänzungsmittel und Konsultation von Verbrennungsabteilungen oder anderen Spezialisten, um langfristige Folgeerscheinungen wie Augen-, Nieren-, Lungen-, Leber- oder andere Folgen zu minimieren Urogenital. Die spezifische medizinische Behandlung ist je nach Patient und spezifischem Ausschlag kompliziert und unterschiedlich.

Prävention ist eine Herausforderung

Schwerwiegende Arzneimittelexantheme zu verhindern ist eine Herausforderung, aber eine vollständige Anamnese früherer unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender Arzneimittelreaktionen ist hilfreich, da sie das zukünftige Schadensrisiko verringert . Bei der Vorbeugung schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelwirkungen können Tests auf menschliche Leukozytenantigene sehr nützlich sein, wie die folgenden Beispiele zeigen:

Das HLA-B*5801-Allel ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für das Allopurinol-Überempfindlichkeitssyndrom verbunden. Die Prävalenz dieses Allels ist bei Menschen Han-chinesischer, koreanischer und thailändischer Abstammung (7,4 %) sowie bei Afroamerikanern (3,8 %) am höchsten. Vor der Einnahme von Allopurinol in diesen Hochrisikopopulationen empfiehlt das American College of Rheumatology unter bestimmten Bedingungen einen Test auf das HLA-B*5801-Allel. Dieses Allel tritt fast ausschließlich bei Patienten asiatischer Abstammung auf, bei denen bei Behandlung mit Antiepileptika ein erhöhtes Risiko für SJS und DRESS besteht.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration empfiehlt, diese Risikogruppen vor der Einnahme von Carbamazepin, Oxcarbazepin und möglicherweise Phenytoin zu untersuchen. Zukünftige Studien werden wahrscheinlich weitere Gentests identifizieren, die die Auslösung schwerwiegender kutaner unerwünschter Arzneimittelwirkungen begrenzen könnten.