Le reazioni avverse ai farmaci rappresentano la quinta causa di morte tra tutte le malattie, rappresentando dal 5% al 10% dei ricoveri ospedalieri in tutto il mondo. Rimangono una sfida nell’assistenza sanitaria moderna, in particolare con comorbidità e terapie sempre più complesse.
Per definizione, le reazioni avverse ai farmaci sono eventi dannosi non intenzionali attribuiti all’uso dei farmaci nella pratica clinica. Sono associati a ricoveri prolungati, aumento dei tassi di riammissione e dei costi delle cure e morte. Dal 30% al 45% coinvolge la pelle. I fattori di rischio includono il sesso femminile, l’età avanzata, un maggior numero di farmaci, l’immunocompromissione e le malattie autoimmuni.
Identificare il tipo di eruzione cutanea dovuta ai farmaci è molto problematico. I medici hanno familiarità con le caratteristiche cliniche delle 2 più comuni reazioni cutanee indotte da farmaci, eruzioni morbilliformi e orticaria:
• L’eruzione morbilliforme da farmaco, chiamata anche rash esantematico o maculopapulare, è la più comune e si presenta classicamente con un rash eritematoso maculopapulare 1-2 settimane dopo l’esposizione al farmaco.
• L’eruzione orticarioide, la seconda più comune, si presenta come placche anulari migranti, pruriginose, di solito entro poche ore dall’esposizione iniziale al farmaco.
I tassi di reazione cutanea sono più elevati con penicilline, sulfamidici, anticonvulsivanti e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Questi ultimi ed i salicilati sono quelli più associati all’orticaria che all’esantema morbilliforme da farmaci. Le gravi eruzioni da farmaci sono meno comuni ma possono essere pericolose per la vita. Possono essere riconosciuti precocemente, consentendo l’immediata sospensione del farmaco sospetto.
| Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) |
La SJS e la TEN sono malattie sovrapposte caratterizzate da reazioni mucocutanee con necrosi epidermica e desquamazione della pelle colpita. Le patologie sono classificate in 3 categorie in base alla loro gravità, in base alla percentuale di superficie corporea coinvolta:
• SJS : l’area della lesione è <10%
• Sovrapposizione SJS/TEN : l’area della lesione è compresa tra il 10% e il 30%
• NET : l’area della lesione è >30%.
L’incidenza globale stimata di SJS/TEN in Europa e negli Stati Uniti raggiunge i 6 casi per milione di persone all’anno. I tassi sono più alti negli adulti, nelle donne e nelle persone di etnia asiatica o nera.
I farmaci scatenanti più comuni sono l’allopurinolo, gli antibiotici (in particolare i sulfamidici), gli antiepilettici e i FANS.
Gli inibitori dei checkpoint immunitari, che vengono sempre più prescritti per tumori maligni, sono associati a gravi eruzioni cutanee da farmaci, inclusa SJS/TEN.
> I sintomi iniziano dopo 1-3 settimane
L’esordio dell’eruzione cutanea avviene solitamente da 1 a 3 settimane dopo l’introduzione del farmaco. Le lesioni di solito compaiono prima sul viso e sul torace e poi si diffondono simmetricamente. Iniziano come macule e lesioni bersaglio con eritema e centri necrotici scuri che diventano vescicole, erosioni o ulcerazioni, con distacco dell’epidermide. Di solito hanno un segno Nikolsky positivo, cioè la pressione di trazione provoca taglio ed erosione epidermica.
> Manifestazioni sistemiche
Le manifestazioni sistemiche sono comuni e comprendono sintomi simil-influenzali, febbre, linfoadenopatia e coinvolgimento delle mucose (congiuntivale, orofaringea, esofagea e genitale). Questa affettazione si verifica fino al 90% dei pazienti. Sono comuni ulcere orali, sabbia negli occhi, odinofagia e disuria.
Gli elementi clinicamente più significativi del coinvolgimento della mucosa sono le conseguenze dell’ulcerazione della mucosa, con conseguenti cicatrici e stenosi, che colpiscono diversi organi: cornea, uretra, esofago e tratto polmonare.
Le complicanze gravi della SJS/TEN sono l’insufficienza respiratoria, lo shock, la deplezione del volume funzionale e le infezioni. Il tasso di mortalità medio va dall’1% al 5% nella SJS e dal 25% al 35% nella TEN.
> Diagnosi
La diagnosi di SJS/TEN si basa su un’anamnesi di esposizione al farmaco insieme all’evidenza clinica di lesioni mucocutanee classiche. Il gold standard per la diagnosi è la biopsia cutanea con istopatologia di routine e studi di immunofluorescenza diretta.
Se la diagnosi è incerta, la biopsia può essere utile, anche negli stadi iniziali, ma è più definitiva negli stadi successivi, quando esistono già le manifestazioni distintive di necrosi a tutto spessore e distacco subepidermico. In questa fase, la successiva biopsia aiuta a escludere diagnosi che mimano SJS/TEN, come la sindrome della pelle squamosa da stafilococco e altre eruzioni cutanee vescicolari generalizzate, come l’eritroderma esfoliativo, il pemfigoide bolloso, il pemfigo volgare e la dermatosi cutanea. immunoglobulina lineare A.
> Le misure di supporto e i rinvii rapidi sono importanti.
Il primo e più importante passo nella gestione di un paziente affetto da SJS/TEN è l’immediata identificazione e sospensione dei farmaci sospetti.
La sospensione immediata dell’agente causale prima che si sviluppino erosioni e vesciche significa ridurre il rischio di morte. Lo strumento SCORTEN (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) include indicatori prognostici come frequenza cardiaca, età e funzionalità renale e può essere utilizzato per determinare il rischio di morte di un paziente con SJS/TEN.
Il cardine del trattamento sono le misure di supporto: liquidi per via endovenosa, sostituzione degli elettroliti, supporto nutrizionale, controllo del dolore e prevenzione delle infezioni. Colture periodiche della pelle ed emocolture possono aiutare a rilevare e trattare la superinfezione. L’invio immediato alle unità ustionati e agli specialisti (p. es., oftalmologia, urologia) è indicato in base al coinvolgimento degli organi.
Il trattamento con corticosteroidi è controverso, ma la terapia con immunoglobuline endovenose da sole o in combinazione con corticosteroidi ha mostrato vari gradi di successo. Altre opzioni sono la plasmaferesi, gli agenti immunosoppressori (ciclosporina, ciclofosfamide, talidomide) o varie combinazioni di queste opzioni e uno qualsiasi dei trattamenti sopra indicati. La profilassi antibiotica sistemica deve essere evitata a meno che uno studio sull’infezione non sollevi preoccupazioni per una sovrainfezione batterica.
| Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
La DRESS (reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) è una reazione multiorgano a esordio tardivo, che di solito si verifica da 2 a 6 settimane dopo l’inizio del trattamento, sebbene l’eruzione cutanea possa essere osservata prima con alcuni farmaci come gli antibiotici.
L’incidenza è di 1 su 1.000-10.000 esposizioni a farmaci, essendo responsabile di quasi il 18% delle reazioni avverse ai farmaci che colpiscono la pelle, nei pazienti ospedalizzati. I farmaci più comuni sono gli antiepilettici (carbamazepina, fenitoina, lamotrigina, fenobarbital), l’allopurinolo, i sulfamidici (sulfasalazina, dapsone, trimetoprim-sulfametossazolo), la minociclina, la vancomicina e i farmaci antitubercolari (isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide).
| Punteggio di gravità della necrolisi epidermica tossica (SCORTEN). | |
| Parametri SCORTEN | Punto |
| Età ≥40 anni | 1 |
| Malignità | 1 |
| Frequenza cardiaca >120/min | 1 |
| Frazione di distacco iniziale >10% dermico | 1 |
| Uremia >65 mg/dl | 1 |
| Glicemia >252 mg/dl | 1 |
| Bicarbonato ≥20 mEq/l | 1 |
| Punteggio totale | % predittiva del rischio di mortalità |
| 0-1 2 3 4 >5 |
3,2 12,1 35,8 58,3 90 |
> Febbre, eruzione cutanea, edema facciale, eosinofilia
La DRESS spesso inizia con febbre ed eruzione cutanea grave, pruriginosa e aspecifica che colpisce >50% della superficie corporea. I pazienti di solito sviluppano un edema facciale centrale con risparmio periorbitale. L’eruzione cutanea è solitamente maculopapulare, ma le lesioni sono polimorfiche e possono presentarsi come placche, vesciche, lesioni a bersaglio, orticaria, esfoliazione, eczema o, raramente, eruzioni lichenoidi.
Oltre all’eruzione cutanea e alla febbre, altre manifestazioni possono comprendere linfoadenopatia, anomalie ematologiche e coinvolgimento degli organi interni (solitamente fegato, reni, polmoni e cuore). Fino al 95% dei pazienti con DRESS presenta eosinofilia. Nel corso di un decorso clinico prolungato si può osservare la riattivazione sequenziale di diversi herpesvirus umani (in particolare i tipi 6 e 7) e, meno frequentemente, infezioni da virus Epstein-Barr e citomegalovirus.
Il decorso può aumentare e diminuire con molteplici epidemie. Il tasso medio di mortalità è compreso tra il 4% e il 10% a causa di insufficienza multiorgano (più comunemente necrosi epatica), con complicanze a lungo termine tra cui dermatite esfoliativa, miocardite eosinofila necrotizzante acuta e sequele autoimmuni come malattie della tiroide, vitiligine, alopecia areata , lupus . eritematoso, anemia emolitica autoimmune e diabete mellito di tipo 1 fulminante.
> RegiSCAR: risorsa per i criteri diagnostici
La presentazione clinica di rash ed eosinofilia che coinvolgono gli organi interni dovrebbe sollevare il sospetto di DRESS e avviare gli studi corrispondenti. I criteri RegiSCAR (Registro delle reazioni avverse cutanee gravi) sono le diagnosi più dettagliate e utilizzate frequentemente. Gli esami del sangue di follow-up devono essere eseguiti a seconda dell’organo sospettato di essere interessato.
L’istopatologia della DRESS non è specifica e comprende spongiosi, vacuolizzazione basale, cheratinociti necrotici, infiltrati dermoepidermici, edema dermico e infiltrati linfocitari perivascolari con o senza eosinofili.
L’identificazione dell’agente causale può essere difficile a causa della presentazione tardiva dopo l’esposizione al farmaco. Il metodo in vitro più affidabile per confermare il farmaco causale è il test di trasformazione dei linfociti, particolarmente utile per la conferma quando si tratta di terapie anticonvulsivanti e antitubercolari. Questo test valuta l’attivazione delle cellule T farmaco-specifiche con una sensibilità del 73% e una specificità dell’82%, ma deve essere eseguito da 2 a 6 mesi dopo la fase acuta. Anche i test cutanei in vivo , in particolare il patch test e il test intradermico ritardato, possono essere utili per identificare il farmaco causale.
> Gestione multidisciplinare
La gestione della DRESS richiede un approccio multidisciplinare basato sugli organi colpiti e sulla gravità. Se il paziente ha una malattia lieve, con un livello di transaminasi moderatamente elevato (<3 volte il limite superiore della norma), il trattamento è sintomatico, con corticosteroidi topici.
Il trattamento di scelta per la malattia grave è rappresentato dai corticosteroidi sistemici a dosi da moderate ad elevate.
Per i pazienti che non rispondono ai corticosteroidi, possono essere utilizzate immunoglobuline per via endovenosa e inibitori della Janus chinasi, che hanno mostrato un certo successo. Altre alternative sono gli agenti immunosoppressori (ciclofosfamide, ciclosporina, interferoni, micofenolato mofetile, rituximab), gli antivirali e la plasmaferesi. Gli antibiotici e gli antipiretici dovrebbero essere evitati a meno che non vi siano prove certe di infezione.
| Pustolosi esantematica acuta generalizzata |
Si tratta di una grave reazione pustolosa cutanea rapida che di solito si verifica entro 48 ore dall’esposizione al farmaco. La sua incidenza è compresa tra 1 e 5 casi per milione di persone-anno e i farmaci più comuni sono antibiotici, antifungini, idrossiclorochina e diltiazem.
> Presentazione brusca
La sua presentazione è improvvisa, con centinaia di pustole delle dimensioni di una capocchia di spillo, su una base diffusa di eritema ed edema. Di solito inizia nelle pieghe con l’intertrigine. sul viso o su entrambi, per poi diffondersi al tronco e alle estremità. Le lesioni possono causare bruciore e prurito. Il coinvolgimento della mucosa è raro.
L’eruzione cutanea è associata a febbre, leucocitosi (prevalentemente neutrofila), elevata proteina C-reattiva e, nel 20% dei pazienti, coinvolgimento multiorgano. Le pustole si risolvono spontaneamente in poche settimane seguite da desquamazione postpustolosa puntata a forma anulare. Il tasso di mortalità complessivo è <5%, principalmente a causa di complicanze quali superinfezione cutanea, disfunzione multiorgano e coagulazione intravascolare disseminata.
> La dermatoscopia migliora la diagnosi precoce
Per definire i criteri clinici e diagnostici è possibile utilizzare il punteggio diagnostico EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions). Le pustole sono spesso difficili da visualizzare, ma la dermoscopia con lente d’ingrandimento e luce polarizzata può migliorare la diagnosi precoce, con il rilevamento delle pustole in una fase precoce. La biopsia cutanea di solito rivela pustole intracorneali e subcorneali e pustole intraepidermiche con edema e infiltrati di neutrofili ed eosinofili nel derma papillare.
A volte sono incluse alterazioni epidermiche come la spongiosi con cheratinociti necrotici. Quando la causa di questa patologia non è chiara, un’opzione può essere il patch test dopo la risoluzione dei sintomi. Durante la fase pustolosa si raccomanda la prevenzione dell’infezione con medicazioni umide e soluzioni antisettiche. In casi prolungati, i corticosteroidi topici possono aiutare ad alleviare i sintomi e ridurre la durata del ricovero ospedaliero. In assenza di superinfezione, gli antibiotici dovrebbero essere evitati.
| Vasculite indotta da farmaci |
Tipicamente si tratta di una vasculite dei piccoli vasi correlata ad una reazione mediata da immunocomplessi dei capillari e delle venule del derma.
Generalmente, questa vasculite è limitata alla pelle. Si verificano anche artralgie, ma raramente si presentano come un grave coinvolgimento multiorgano che può simulare una vasculite sistemica.
Comunemente, la vasculite indotta da farmaci si verifica da 1 a 3 settimane dopo l’inizio della terapia e di solito è autolimitante. I farmaci causali più comuni sono: antibiotici, sulfamidici, diuretici, allopurinolo, FANS, amiodarone, β-bloccanti, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e metformina. La presentazione abituale è petecchie palpabili e porpora che non impallidiscono.
L’eruzione cutanea è comunemente bilaterale ed è distribuita in aree, a seconda della zona del corpo. A volte si sviluppano in vescicole emorragiche, vesciche, pustole, noduli, ulcere crostose o Livedo reticularis . La koebnerizzazione, che è la comparsa di lesioni nelle aree traumatiche, è rara, ma è stata descritta la koebnerizzazione inversa, con le lesioni che scompaiono mediante medicazione a pressione dopo la biopsia cutanea.
Circa il 30% dei pazienti presenta un coinvolgimento extracutaneo, come sintomi articolari, renali, gastrointestinali, polmonari o neurologici. Il tasso di mortalità, intorno al 2%, è solitamente correlato al coinvolgimento sistemico.
| Registro dei criteri diagnostici per DRESS | |||
| Criteria | Punto | ||
| NO | SÌ | Indeterminato | |
| 1) Eruzione cutanea acuta a) Interessata più del 50% della superficie corporea b) Eruzione cutanea caratteristica della DRESS c) Biopsia che suggerisce DRESS |
0 -1 -1 |
+1 +1 0 |
0 0 0 |
| 2 ) Febbre >38,5ºC | -1 | 0 | -1 |
| 3) Linfoadenopatia (> 1 sito; > 1 cm) | 0 | ’+1 | 0 |
| 4) Compromissione degli organi interni | 0 | +1 | 0 |
| 5) Eosinofilia a ) Eosinofili 700–1499, o 10%–19,9% se leucociti <4 x 109 L+1 b) Eosinofili > 1.500 o >20% se leucociti <4 x109 Ll |
|
+1 +2 |
|
| 6) Linfocitosi atipica | 0 | +1 | 0 |
| 7) Trombocitopenia | |||
| Parametri aggiuntivi | |||
| Risoluzione >15 giorni | 0 | 0 | -1 |
| Esclusione di: anticorpi antinucleari, emocolture, sierologia per epatite A, B e C, clamidia o micoplasma | +1 | ||
| a: Richiede ≥ 3 criteri b: Probabilità di diagnosi basata su un punteggio totale: <2 = no; punteggio 2–3 = possibile; punteggio 4-5 = probabile; punteggio >5 = definito. c: massimo 2 punti |
|||
> Considerare cause alternative
La diagnosi di vasculite indotta da farmaci dovrebbe basarsi sulla presentazione clinica considerando altre cause di vasculite sistemica.
Un’indagine ragionevole comprende test di laboratorio di base, sierologia infettiva (epatite B e C, HIV), elettroforesi delle proteine sieriche, studi di immunofluorescenza diretta con immunoglobuline (IgG, IgA, IgM), anticorpi antinucleari, fattore reumatoide, livelli di complemento sierico, anticorpi citoplasmatici antineutrofili e crioglobuline. La diagnosi definitiva può essere confermata dalla biopsia cutanea che tipicamente mostra una delle seguenti caratteristiche:
• Infiltrazione neutrofila all’interno e attorno alla parete vascolare, con segni di “polvere chiara” o leucocitoclasi (disintegrazione dei nuclei dei neutrofili in frammenti)
• Necrosi fibrinoide o deposito di fibrina all’interno e attorno alla parete del vaso
• Segni di danno alla parete vascolare e ai tessuti circostanti come cellule endoteliali danneggiate o stravaso di globuli rossi.
Quando si sospetta una vasculite indotta da farmaci, l’agente causale deve essere sospeso immediatamente. Nella maggior parte dei casi, la condizione è autolimitante e risponde a misure di supporto e sollievo sintomatico (riposo, elevazione dell’estremità se colpita e uso di calze compressive. I corticosteroidi solitamente forniscono una risposta rapida. Altre opzioni includono: colchicina, dapsone, idrossiclorochina e FANS Nei pazienti con vasculite sistemica sottostante, possono essere presi in considerazione i farmaci immunosoppressori (azatioprina, metotrexato, micofenolato mofetile), i biologici o la plasmaferesi.
| Approccio generale |
Gli indizi più importanti per identificare e differenziare le eruzioni da farmaci fatali si trovano nell’anamnesi, nei tempi di esposizione e nell’esame obiettivo al letto del paziente. Sebbene esista una sovrapposizione, le gravi eruzioni farmacologiche hanno caratteristiche distintive. In generale, quando si sospetta una grave eruzione da farmaci, è indicata l’immediata identificazione e sospensione del farmaco sospetto.
Per aiutare e supportare la diagnosi, soprattutto nei casi dubbi, la diagnosi definitiva è spesso confermata da una biopsia cutanea. A causa della possibilità di complicazioni e sequele potenzialmente fatali, la gestione inizia immediatamente con misure di supporto: mantenimento di liquidi per via endovenosa, integratori nutrizionali e consultazione con unità ustionate o altri specialisti, per ridurre al minimo le sequele a lungo termine come quelle oculari, renali, polmonari, epatiche o genito-urinario. La gestione medica specifica è complicata e varia, a seconda del paziente e dell’eruzione cutanea specifica.
| La prevenzione è una sfida |
Prevenire gravi episodi di insorgenza di farmaci è impegnativo, ma avere una storia completa degli eventi avversi passati e delle reazioni gravi ai farmaci è utile in quanto riduce il rischio futuro di danni . Per prevenire gravi reazioni avverse ai farmaci, il test dell’antigene leucocitario umano può essere molto utile, come mostrato nei seguenti esempi:
L’allele HLA-B*5801 è associato a un rischio marcatamente elevato di sindrome da ipersensibilità all’allopurinolo. La prevalenza di questo allele è più alta tra le persone di origine cinese Han, coreana e tailandese (7,4%) e tra gli afroamericani (3,8%). Prima di iniziare l’allopurinolo in queste popolazioni ad alto rischio, l’ American College of Rheumatology raccomanda in modo condizionale il test per l’allele HLA-B*5801. Questo allele è riscontrato quasi esclusivamente nei pazienti di origine asiatica, che presentano un rischio maggiore di SJS e DRESS quando trattati con agenti antiepilettici.
La Food and Drug Administration statunitense raccomanda di sottoporre a screening queste popolazioni a rischio prima di iniziare la terapia con carbamazepina, oxcarbazepina ed eventualmente fenitoina. È probabile che studi futuri identifichino altri test genetici che potrebbero limitare la provocazione di gravi reazioni cutanee avverse ai farmaci.
