Les effets indésirables des médicaments constituent la cinquième cause de décès parmi toutes les maladies, représentant 5 à 10 % des hospitalisations dans le monde. Ils restent un défi dans les soins de santé modernes, en particulier avec des comorbidités et des traitements de plus en plus complexes.
Par définition, les effets indésirables des médicaments sont des événements nocifs involontaires attribués à l’utilisation de médicaments dans la pratique clinique. Ils sont associés à des hospitalisations prolongées, à une augmentation des taux de réadmission et des coûts des soins, ainsi qu’à des décès. 30 à 45 % concernent la peau. Les facteurs de risque comprennent le sexe féminin, l’âge avancé, le nombre plus élevé de médicaments, l’immunodépression et les maladies auto-immunes.
Identifier le type d’éruption cutanée due aux médicaments est très problématique. Les cliniciens connaissent les caractéristiques cliniques des deux réactions cutanées d’origine médicamenteuse les plus courantes, les éruptions morbilliformes et l’urticaire :
• L’éruption médicamenteuse morbilliforme, également appelée éruption exanthémateuse ou maculopapuleuse, est la plus courante et se manifeste classiquement par une éruption maculopapuleuse érythémateuse 1 à 2 semaines après l’exposition au médicament.
• L’éruption urticarienne, la deuxième plus courante, se présente sous la forme de plaques annulaires migratrices, prurigineuses, généralement dans les heures qui suivent l’exposition initiale au médicament.
Les taux de réactions cutanées sont plus élevés avec les pénicillines, les sulfamides, les anticonvulsivants et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Ces derniers et les salicylates sont ceux qui sont plus associés à l’urticaire qu’à l’exanthème morbilliforme médicamenteux. Les éruptions médicamenteuses graves sont moins fréquentes mais peuvent mettre la vie en danger. Ils peuvent être reconnus précocement, ce qui permet de suspendre immédiatement le médicament suspect.
| Syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SJS/TEN) |
Le SJS et le TEN sont des maladies superposées caractérisées par des réactions cutanéo-muqueuses avec nécrose épidermique et desquamation de la peau affectée. Les affections sont classées en 3 catégories selon leur gravité, en fonction du pourcentage de surface corporelle concernée :
• SJS : la zone lésionnelle est <10 %
• Chevauchement SJS/TEN : la zone lésionnelle est de 10% à 30%
• NET : la surface de la lésion est >30%.
L’incidence mondiale estimée du SJS/TEN en Europe et aux États-Unis atteint 6 cas par million d’années-personnes. Les taux sont plus élevés chez les adultes, les femmes et les personnes d’origine asiatique ou noire.
Les médicaments déclencheurs les plus courants sont l’allopurinol, les antibiotiques (en particulier les sulfamides), les antiépileptiques et les AINS.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, qui sont de plus en plus prescrits en cas de tumeurs malignes, sont associés à de graves éruptions cutanées médicamenteuses, notamment SJS/TEN.
> Les symptômes commencent après 1 à 3 semaines
L’éruption cutanée apparaît généralement 1 à 3 semaines après l’introduction du médicament. Les lésions apparaissent généralement d’abord sur le visage et la poitrine, puis s’étendent symétriquement. Elles débutent sous forme de macules et ciblent des lésions avec des érythèmes et des centres nécrotiques sombres qui se transforment en vésicules, érosions ou ulcérations, avec décollement épidermique. Ils ont généralement un signe Nikolsky positif, c’est-à-dire que la pression de traction provoque un cisaillement et une érosion épidermique.
> Manifestations systémiques
Les manifestations systémiques sont fréquentes et comprennent des symptômes pseudo-grippaux, de la fièvre, une lymphadénopathie et une atteinte des muqueuses (conjonctivale, oropharyngée, œsophagienne et génitale). Cette affectation survient chez jusqu’à 90 % des patients. Les ulcères buccaux, les grains de sable dans les yeux, l’odynophagie et la dysurie sont fréquents.
Les éléments les plus cliniquement significatifs de l’atteinte muqueuse sont les séquelles de l’ulcération de la muqueuse, entraînant des cicatrices et une sténose, affectant plusieurs systèmes organiques : la cornée, l’urètre, l’œsophage et les voies pulmonaires.
Les complications graves du SJS/TEN sont l’insuffisance respiratoire, le choc, la déplétion du volume fonctionnel et les infections. Le taux de mortalité moyen est de 1 à 5 % en SJS et de 25 à 35 % en TEN.
> Diagnostic
Le diagnostic de SJS/TEN repose sur des antécédents d’exposition médicamenteuse ainsi que sur des preuves cliniques de lésions cutanéo-muqueuses classiques. La référence en matière de diagnostic est la biopsie cutanée avec des études histopathologiques de routine et des études d’immunofluorescence directe.
Si le diagnostic est incertain, la biopsie peut être utile, même à un stade précoce, mais elle est plus définitive aux stades ultérieurs, lorsque les manifestations distinctives d’une nécrose de pleine épaisseur et d’un décollement sous-épidermique existent déjà. À ce stade, une biopsie ultérieure permet d’exclure les diagnostics imitant le SJS/TEN, tels que le syndrome épidermoïde cutané staphylococcique et d’autres éruptions cutanées généralisées, telles que l’érythrodermie exfoliative, la pemphigoïde bulleuse, le pemphigus vulgaire et la dermatose cutanée. immunoglobuline A linéaire.
> Des mesures de soutien et des références rapides sont importantes.
La première et la plus importante étape de la prise en charge d’un patient atteint de SJS/TEN est l’identification immédiate et l’arrêt des médicaments suspectés.
L’arrêt immédiat de l’agent causal avant l’apparition d’érosions et de cloques signifie réduire le risque de décès. L’outil SCORTEN (Severity-of-Illness for Toxic Epidermal Necrolysis) comprend des indicateurs pronostiques tels que la fréquence cardiaque, l’âge et la fonction rénale, et peut être utilisé pour déterminer le risque de décès d’un patient atteint de SJS/TEN.
Le pilier du traitement repose sur des mesures de soutien : fluides intraveineux, remplacement des électrolytes, soutien nutritionnel, contrôle de la douleur et prévention des infections. Des cultures cutanées et sanguines périodiques peuvent aider à détecter et à traiter la surinfection. Une orientation immédiate vers des unités de soins aux brûlés et des spécialistes (p. ex., ophtalmologie, urologie) est indiquée en fonction de l’atteinte d’un organe.
Le traitement par corticostéroïdes est controversé, mais le traitement par immunoglobuline intraveineuse seule ou en association avec des corticostéroïdes a montré divers degrés de succès. D’autres options sont la plasmaphérèse, les agents immunosuppresseurs (cyclosporine, cyclophosphamide, thalidomide) ou diverses combinaisons de ces options, ainsi que l’un des traitements ci-dessus. Les antibiotiques systémiques prophylactiques doivent être évités à moins qu’une étude d’infection ne soulève des inquiétudes quant à une surinfection bactérienne.
| Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) |
Le DRESS (réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques) est une réaction multiviscérale à apparition tardive, survenant généralement 2 à 6 semaines après le début du traitement, bien que l’éruption cutanée puisse être observée plus tôt avec certains médicaments tels que les antibiotiques.
L’incidence est de 1 sur 1 000 à 10 000 expositions à des médicaments, responsables de près de 18 % des effets indésirables des médicaments qui affectent la peau, chez les patients hospitalisés. Les médicaments incriminés les plus courants comprennent les antiépileptiques (carbamazépine, phénytoïne, lamotrigine, phénobarbital), l’allopurinol, les sulfamides (sulfasalazine, dapsone, triméthoprime-sulfaméthoxazole), la minocycline, la vancomycine et les médicaments antituberculeux (isoniazide, rifampicine, éthambutol, pyrazinamide).
| Sévérité du score de nécrolyse épidermique toxique (SCORTEN) | |
| Paramètres SCORTEN | Score |
| Âge ≥40 ans | 1 |
| Malignité | 1 |
| Fréquence cardiaque >120/min | 1 |
| Fraction de détachement initiale > 10 % par voie cutanée | 1 |
| Urémie > 65 mg/dl | 1 |
| Glycémie >252 mg/dl | 1 |
| Bicarbonate ≥20 mEq/l | 1 |
| Score total | % prédictif du risque de mortalité |
| 0-1 2 3 4 >5 |
3,2 12,1 35,8 58,3 90 |
> Fièvre, éruption cutanée, œdème du visage, éosinophilie
Le DRESS commence souvent par de la fièvre et une éruption cutanée sévère, prurigineuse et non spécifique affectant > 50 % de la surface corporelle. Les patients développent généralement un œdème facial central avec épargne périorbitaire. L’éruption cutanée est généralement maculopapuleuse, mais les lésions sont polymorphes et peuvent se présenter sous forme de plaques, de cloques, de lésions cibles, d’urticaire, d’exfoliation, d’eczéma ou, rarement, d’éruptions lichénoïdes).
Outre les éruptions cutanées et la fièvre, d’autres manifestations peuvent inclure une lymphadénopathie, des anomalies hématologiques et une atteinte des organes internes (généralement le foie, les reins, les poumons et le cœur). Jusqu’à 95 % des patients atteints de DRESS souffrent d’éosinophilie. Au cours d’une évolution clinique prolongée, on peut observer une réactivation séquentielle de plusieurs herpèsvirus humains (en particulier les types 6 et 7) et, plus rarement, des infections par le virus d’Epstein-Barr et le cytomégalovirus.
Le cours peut croître et décroître avec de multiples épidémies. Le taux de mortalité moyen est de 4 % à 10 % en raison d’une défaillance multiviscérale (le plus souvent nécrose hépatique), avec des complications à long terme, notamment une dermatite exfoliative, une myocardite nécrosante aiguë à éosinophiles et des séquelles auto-immunes telles qu’une maladie thyroïdienne, un vitiligo, une pelade , un lupus. . érythémateux, anémie hémolytique auto-immune et diabète sucré de type 1 fulminant.
> RegiSCAR : ressource sur les critères de diagnostic
La présentation clinique d’une éruption cutanée et d’une éosinophilie touchant les organes internes doit faire suspecter un DRESS et initier les études correspondantes. Les critères RegiSCAR (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) sont les diagnostics les plus détaillés et les plus fréquemment utilisés. Des analyses de sang de suivi doivent être effectuées en fonction de l’organe suspecté d’être affecté.
L’histopathologie du DRESS n’est pas spécifique et comprend la spongiose, la vacuolisation basale, les kératinocytes nécrotiques, les infiltrats dermo-épidermiques, l’œdème dermique et les infiltrats lymphocytaires périvasculaires avec ou sans éosinophiles.
L’identification de l’agent causal peut être difficile en raison de la présentation tardive après l’exposition au médicament. La méthode in vitro la plus fiable pour confirmer le médicament en cause est le test de transformation lymphocytaire, qui est particulièrement utile pour la confirmation lorsqu’il s’agit de traitements anticonvulsivants et antituberculeux. Ce test évalue l’activation des lymphocytes T spécifiques du médicament avec une sensibilité de 73 % et une spécificité de 82 %, mais doit être réalisé 2 à 6 mois après la phase aiguë. Les tests cutanés in vivo , en particulier les tests cutanés et les tests intradermiques différés, peuvent également être utiles pour identifier le médicament en cause.
> Gestion multidisciplinaire
La prise en charge du DRESS nécessite une approche multidisciplinaire basée sur les organes touchés et leur gravité. Si le patient a une maladie bénigne, avec un taux de transaminases modérément élevé (<3 fois la limite supérieure de la normale), le traitement est symptomatique, par corticoïdes topiques.
Le traitement de choix en cas de maladie grave consiste en des corticostéroïdes systémiques à doses modérées à élevées.
Pour les patients qui ne répondent pas aux corticostéroïdes, des immunoglobulines intraveineuses et des inhibiteurs de Janus kinase peuvent être utilisés, qui ont montré un certain succès. D’autres alternatives sont les agents immunosuppresseurs (cyclophosphamide, cyclosporine, interférons, mycophénolate mofétil, rituximab), les antiviraux et la plasmaphérèse. Les antibiotiques et les antipyrétiques doivent être évités sauf en cas de preuve certaine d’infection.
| Pustulose exanthémateuse aiguë généralisée |
Il s’agit d’une réaction pustuleuse cutanée rapide et sévère qui survient généralement dans les 48 heures suivant l’exposition au médicament. Son incidence est de 1 à 5 cas par million d’années-personnes, et les médicaments responsables les plus courants sont les antibiotiques, les antifongiques, l’hydroxychloroquine et le diltiazem.
> Présentation abrupte
Sa présentation est abrupte, avec des centaines de pustules de la taille d’une tête d’épingle, sur une base diffuse d’érythème et d’œdème. Cela commence généralement par des plis avec intertrigo. sur le visage ou les deux, puis s’étendent au tronc et aux extrémités. Les lésions peuvent provoquer des brûlures et des démangeaisons. L’atteinte muqueuse est rare.
L’éruption cutanée est associée à de la fièvre, une leucocytose (principalement neutrophile), une élévation de la protéine C-réactive et, chez 20 % des patients, une atteinte multiviscérale. Les pustules disparaissent spontanément en quelques semaines suivies d’une desquamation ponctuée postpustuleuse de forme annulaire. Le taux de mortalité global est <5 %, principalement en raison de complications telles qu’une surinfection cutanée, un dysfonctionnement de plusieurs organes et une coagulation intravasculaire disséminée.
> La dermatoscopie améliore le diagnostic précoce
Pour définir les critères cliniques et diagnostiques, le score diagnostique EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions) peut être utilisé. Les pustules sont souvent difficiles à visualiser, mais la dermoscopie à la loupe et à la lumière polarisée peut améliorer le diagnostic précoce, avec une détection précoce des pustules. La biopsie cutanée révèle généralement des pustules intracornéennes et sous-cornéennes, ainsi que des pustules intraépidermiques avec œdème et infiltrats de neutrophiles et d’éosinophiles dans le derme papillaire.
Parfois, des altérations épidermiques telles qu’une spongiose avec des kératinocytes nécrotiques sont incluses. Lorsque la cause de cette pathologie n’est pas claire, une option peut être le test cutané après résolution des symptômes. Durant la phase pustuleuse, la prévention de l’infection avec des pansements humides et des solutions antiseptiques est recommandée. Dans les cas prolongés, les corticostéroïdes topiques peuvent aider à soulager les symptômes et à réduire la durée de l’hospitalisation. En l’absence de surinfection, les antibiotiques doivent être évités.
| Vascularite médicamenteuse |
Il s’agit généralement d’une vascularite des petits vaisseaux liée à une réaction médiée par un complexe immunitaire des capillaires et des veinules du derme.
Généralement, cette vascularite est limitée à la peau. Des arthralgies surviennent également, mais se présentent rarement sous la forme d’une atteinte multiviscérale sévère pouvant imiter une vascularite systémique.
Généralement, la vascularite d’origine médicamenteuse survient 1 à 3 semaines après le début du traitement et est généralement spontanément résolutive. Les médicaments en cause les plus courants sont : les antibiotiques, les sulfamides, les diurétiques, l’allopurinol, les AINS, l’amiodarone, les ß-bloquants, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et la metformine. La présentation habituelle est constituée de pétéchies palpables et d’un purpura qui ne blanchissent pas.
L’éruption cutanée est généralement bilatérale et est distribuée par zones en fonction de la zone du corps. Ils évoluent parfois en vésicules hémorragiques, cloques, pustules, nodules, ulcères croûteux ou livedo réticulaire . La koebnérisation, qui est l’apparition de lésions dans les zones traumatisées, est rare, mais une koebnérisation inversée a été décrite, les lésions disparaissant par pansement compressif après biopsie cutanée.
Environ 30 % des patients présentent une atteinte extracutanée, telle que des symptômes articulaires, rénaux, gastro-intestinaux, pulmonaires ou neurologiques. Le taux de mortalité, autour de 2 %, est généralement lié à une atteinte systémique.
| Registre des critères diagnostiques du DRESS | |||
| Critères | Score | ||
| NON | OUAIS | Indéterminé | |
| 1) Éruption cutanée aiguë a) Plus de 50 % de la surface corporelle affectée b) Éruption cutanée caractéristique du DRESS c) Biopsie suggérant un DRESS |
0 -1 -1 |
+1 +1 0 |
0 0 0 |
| 2 ) Fièvre >38,5ºC | -1 | 0 | -1 |
| 3) Lymphadénopathie (> 1 site; > 1 cm) | 0 | ’+1 | 0 |
| 4) Compromission des organes internes | 0 | +1 | 0 |
| 5) Éosinophilie a ) Éosinophiles 700-1499, ou 10 %-19,9 % si leucocytes <4 x 109 L+1 b) Éosinophiles > 1 500 ou >20 % si leucocytes <4 x 109 Ll |
|
+1 +2 |
|
| 6) Lymphocytose atypique | 0 | +1 | 0 |
| 7) Thrombocytopénie | |||
| Paramètres supplémentaires | |||
| Résolution >15 jours | 0 | 0 | -1 |
| Exclusions de : anticorps antinucléaires, hémocultures, sérologie des hépatites A, B et C, Chlamydia ou Mycoplasma | +1 | ||
| a : Nécessite ≥3 critères b : Probabilité de diagnostic basée sur un score total : <2 = non ; score 2 à 3 = possible ; score 4-5 = probable ; score >5 = défini. c : Maximum de 2 points |
|||
> Envisager des causes alternatives
Le diagnostic de vascularite d’origine médicamenteuse doit être basé sur la présentation clinique en tenant compte d’autres causes de vascularite systémique.
Une investigation raisonnable comprend des tests de laboratoire de base, des sérologies infectieuses (hépatites B et C, VIH), une électrophorèse des protéines sériques, des études d’immunofluorescence directe avec des immunoglobulines (IgG, IgA, IgM), des anticorps antinucléaires, du facteur rhumatoïde, des taux de complément sérique, des anticorps cytoplasmiques antineutrophiles et cryoglobulines. Le diagnostic définitif peut être confirmé par une biopsie cutanée qui montre généralement l’une des caractéristiques suivantes :
• Infiltration neutrophile dans et autour de la paroi vasculaire, avec signes de « poussière claire » ou de leucocytoclase (désintégration des noyaux neutrophiles en fragments)
• Nécrose fibrinoïde ou dépôt de fibrine dans et autour de la paroi vasculaire
• Signes de dommages à la paroi vasculaire et aux tissus environnants, tels que des cellules endothéliales endommagées ou une extravasation de globules rouges.
Lorsqu’une vascularite d’origine médicamenteuse est suspectée, l’agent causal doit être arrêté immédiatement. Dans la plupart des cas, la maladie est spontanément résolutive et répond à des mesures de soutien et à un soulagement symptomatique (repos, élévation du membre si affecté et utilisation de bas de contention. Les corticostéroïdes apportent généralement une réponse rapide. D’autres options incluent : la colchicine, la dapsone, l’hydroxychloroquine. et AINS. Chez les patients présentant une vascularite systémique sous-jacente, des médicaments immunosuppresseurs (azathioprine, méthotrexate, mycophénolate mofétil), des produits biologiques ou une plasmaphérèse peuvent être envisagés.
| Approche générale |
Les indices les plus importants pour identifier et différencier les éruptions médicamenteuses mortelles se trouvent dans l’histoire, le moment de l’exposition et l’examen physique au chevet. Même s’il existe des chevauchements, les éruptions médicamenteuses graves présentent des caractéristiques distinctives. En général, lorsqu’une éruption médicamenteuse grave est suspectée, l’identification immédiate et l’arrêt du médicament suspecté sont indiqués.
Pour aider et étayer le diagnostic, notamment dans les cas douteux, le diagnostic définitif est souvent confirmé par une biopsie cutanée. En raison de la possibilité de complications et de séquelles potentiellement mortelles, la prise en charge commence immédiatement par des mesures de soutien : entretien du liquide intraveineux, suppléments nutritionnels et consultation d’unités de soins aux brûlés ou d’autres spécialistes, pour minimiser les séquelles à long terme telles que les séquelles oculaires, rénales, pulmonaires, hépatiques ou génito-urinaire. La prise en charge médicale spécifique est complexe et variée, en fonction du patient et de l’éruption cutanée spécifique.
| La prévention est un défi |
Il est difficile de prévenir les éruptions médicamenteuses graves, mais il est utile de disposer d’un historique complet des événements indésirables passés et des réactions graves aux médicaments, car cela réduit le risque futur de préjudice . Pour prévenir les effets indésirables graves des médicaments, les tests d’antigène leucocytaire humain peuvent être très utiles, comme le montrent les exemples suivants :
L’allèle HLA-B*5801 est associé à un risque nettement élevé de syndrome d’hypersensibilité à l’allopurinol. La prévalence de cet allèle est la plus élevée chez les personnes d’ascendance chinoise Han, coréenne et thaïlandaise (7,4 %) et chez les Afro-Américains (3,8 %). Avant de commencer l’allopurinol dans ces populations à risque plus élevé, l’ American College of Rheumatology recommande sous condition de tester l’allèle HLA-B*5801. Cet allèle est observé presque exclusivement chez les patients d’origine asiatique, qui présentent un risque accru de SJS et de DRESS lorsqu’ils sont traités avec des agents antiépileptiques.
La Food and Drug Administration des États-Unis recommande de dépister ces populations à risque avant de commencer à prendre de la carbamazépine, de l’oxcarbazépine et éventuellement de la phénytoïne. Les études futures permettront probablement d’identifier d’autres tests génétiques qui pourraient limiter la provocation de réactions cutanées indésirables graves aux médicaments.
