Forscher haben zwei Subtypen von humanen Papillomavirus-positiven Kopf- und Halskrebserkrankungen identifiziert und erhalten so eine bessere Vorstellung davon, warum manche Patienten besser auf die Behandlung ansprechen als andere.
Die nicht-kanonische HPV-Karzinogenese treibt die Radiosensibilisierung von Kopf- und Halstumoren voran Bedeutung Das mit humanen Papillomaviren (HPV+) assoziierte Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) ist heute mit steigender Inzidenz die häufigste HPV-assoziierte Krebserkrankung. Es wird allgemein angenommen, dass die HPV-vermittelte Onkogenese auf der Integration viraler DNA in das Wirtsgenom, dem Verlust der Expression des HPV-Frühgens 2 (HPV E2) und der Aktivierung der katalytischen Alpha-Untereinheit von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3 basiert -Kinase (PIK3CA) und Apolipoprotein B-mRNA-Editierung durch katalytische Polypeptid-vermittelte Mutagenese (APOBEC). Wir berichten über die Identifizierung einer Unterklasse von HPV+-Karzinomen, die etwa 45 % der HPV+-HNSCC umfasst und mit keinem dieser klassischen Merkmale assoziiert ist. Patienten in dieser Untergruppe haben deutlich verbesserte klinische Ergebnisse und Zellmodelle mit genomischen und transkriptomischen Merkmalen dieser Klasse weisen eine erhöhte Strahlenempfindlichkeit auf. |
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Gesundheitswesen der Universität von North Carolina
Fälle von Kopf- und Halskrebs im Zusammenhang mit dem humanen Papillomavirus (HPV), bekannt als Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), nehmen in den Vereinigten Staaten rapide zu. Leider ist relativ wenig über die Faktoren bekannt, die zu diesen Tumoren beitragen und darüber, was manche Tumoren aggressiver und behandlungsresistenter macht als andere.
Um herauszufinden, warum manche Patienten besser auf die Strahlentherapie ansprechen als andere, haben Forscher der Abteilung für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde/Kopf-Hals-Chirurgie der UNC School of Medicine und des Lineberger Comprehensive Cancer Center eine enge Zusammenarbeit mit Forschern des Yale Cancer Center geschlossen. , das Yale Head and Neck Cancer Specialised Program of Research Excellence (SPORE) und die ECOG-ACRIN Cancer Research Group (ECOG-ACRIN).
Gemeinsam veröffentlichten sie eine neue Studie in den Proceedings of the National Academy of Sciences , aus der hervorgeht, dass HPV+-Kopf- und Halskrebs in zwei verschiedene Subtypen unterteilt werden kann, die bestimmen, wie gut Patienten auf die Therapie ansprechen, wobei ein Subtyp besser auf Strahlentherapie anspricht. Die Forscher entdeckten durch die Studie auch einen neuen Mechanismus der HPV-Karzinogenese, der die wachsenden Bemühungen zur Personalisierung der Behandlung von Patienten mit HPV+-Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) verstärkt.
„Wir sind die Ersten, die diese beiden Subtypen beschreiben“, sagte Wendell Yarbrough, MD, MMHC, FACS, Thomas J. Dark, angesehener Professor für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde/Kopf- und Halschirurgie. „Mithilfe dieser Forschung können wir zwei Gruppen von Patienten eindeutig identifizieren können ihren Tumor-Subtyp mit den Behandlungsergebnissen in Verbindung bringen.“
Derzeit werden viele Patienten mit HPV+ HNSCC mit hochdosierter Bestrahlung in Kombination mit Chemotherapie behandelt. Aber Nebenwirkungen wie Muskelfibrose, Schluckbeschwerden und Arterienverkalkung können ein Leben lang anhalten. Eine personalisierte Therapie könnte es Onkologen ermöglichen, bessere Behandlungsentscheidungen für ihre Patienten zu treffen; Allerdings kann es für Ärzte schwierig sein, die Art und Intensität der Behandlung zu bestimmen, ohne zu wissen, wie der Tumor des Patienten auf die Therapie reagiert.
Um diesem Bedarf gerecht zu werden, begannen Mitglieder von Yarbroughs Team, darunter Dr öffentlich verfügbare Daten der University of Chicago und einige Validierungsdaten von E1308, einer großen klinischen Studie einer nationalen Kooperationsgruppe, die über ECOG-ACRIN durchgeführt wurde.
Anschließend analysierten sie die Tumorproben und identifizierten mehrere Cluster koexprimierter Gene. Nur einer dieser Sätze koexprimierter Gene trennte die stark und niedrig exprimierenden Tumore, und die Analyse der Gene in diesem Satz ergab, dass sie Ziele eines Master-Transkriptionsfaktors namens NF-kB darstellten. NF-κB spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungen und Zelltod und wurde mit der HNSCC-Karzinogenese in Verbindung gebracht.
Zu ihrer Überraschung stellten die Forscher fest, dass die beiden unterschiedlichen Subtypen direkt mit den Patientenergebnissen korrelierten. Tumoren mit niedriger NF-kB-Aktivität waren mit einer schlechteren Prognose verbunden, während Tumore mit hoher NF-kB-Aktivität mit einer besseren Prognose verbunden waren.
Die durch hohe oder niedrige NF-kB-Aktivität identifizierten Subtypen unterschieden sich deutlich voneinander, von den Genen, die bei den Krebsarten mutiert waren, den Faktoren, die die Mutationen auslösten, der Anzahl der Mutationen pro Krebs, der HPV-Genexpression, der Integration von HPV und dem Gen Methylierung und Infiltration bestimmter Immunzellen in den Tumor.
„Einer unserer sehr hartnäckigen und intelligenten Assistenzärzte, Wesley Stepp, Co-Autor des Artikels, war maßgeblich an der Organisation dieser Patientengruppe in die UNC-Kohorte beteiligt“, sagte Schrank. „Alle Organisationen, die an diesem Forschungsprojekt mitgearbeitet haben, waren sehr bereit, mit uns zusammenzuarbeiten.“
Das Patientenüberleben war der offensichtlichste und wichtigste Unterschied zwischen den beiden Tumortypen. Um besser zu verstehen, warum ein Subtyp möglicherweise bessere Ergebnisse erzielt, erstellten Forscher im Labor Zellmodelle jedes Subtyps.
„Tumoren mit hoher NF-kB-Aktivität reagierten besser auf die Strahlentherapie und trugen möglicherweise zu einem verbesserten Überleben der Patienten bei“, sagte Yarbrough. „Wir wissen, dass die Aktivierung des NF-kB-Signalwegs Tumore empfindlicher auf Strahlentherapie macht, was erklären könnte, wie und warum diese Patienten besser überleben.“
Letztendlich könnten diese Daten verwendet werden, um Patienten zu identifizieren, deren Therapie sicher reduziert werden kann, um den Tumor zu behandeln, Nebenwirkungen zu verringern und die Lebensqualität zu verbessern. Da Forscher nun den neuen Mechanismus der HPV-Karzinogenese besser verstehen, können die Ergebnisse zur Entwicklung neuer personalisierter Behandlungen führen, die effizienter sind und weniger Nebenwirkungen haben.
