I ricercatori hanno identificato due sottotipi di tumori della testa e del collo positivi al papillomavirus umano, dando loro un’idea migliore del motivo per cui alcuni pazienti rispondono meglio al trattamento rispetto ad altri.
La carcinogenesi non canonica dell’HPV guida la radiosensibilizzazione dei tumori della testa e del collo Senso Il carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) associato al papillomavirus umano (HPV+) è oggi il tumore associato all’HPV più comune con un’incidenza crescente. Si ritiene generalmente che l’oncogenesi mediata dall’HPV sia basata sull’integrazione del DNA virale nel genoma dell’ospite, sulla perdita di espressione del gene precoce dell’HPV 2 (HPV E2), sull’attivazione della subunità alfa catalitica del fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato 3 -chinasi (PIK3CA) e mRNA dell’apolipoproteina B che modificano la mutagenesi mediata da polipeptidi catalitici (APOBEC). Riportiamo l’identificazione di una sottoclasse di carcinomi HPV+ comprendente circa il 45% di HNSCC HPV+ che non è associata a nessuna di queste caratteristiche classiche. I pazienti di questo sottogruppo hanno migliorato significativamente i risultati clinici e i modelli cellulari con caratteristiche genomiche e trascrittomiche di questa classe hanno aumentato la sensibilità alle radiazioni. |
Commenti
Assistenza sanitaria dell’Università della Carolina del Nord
I casi di tumori della testa e del collo associati al papillomavirus umano (HPV), noto come carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), stanno aumentando rapidamente negli Stati Uniti. Sfortunatamente, si sa relativamente poco sui fattori che contribuiscono allo sviluppo di questi tumori e su cosa rende alcuni tumori più aggressivi e resistenti al trattamento rispetto ad altri.
Per determinare perché alcuni pazienti rispondono meglio alla radioterapia rispetto ad altri, i ricercatori del Dipartimento di Otorinolaringoiatria/Chirurgia della testa e del collo della UNC School of Medicine e il Lineberger Comprehensive Cancer Center hanno formato una forte collaborazione con i ricercatori dello Yale Cancer Center. , il programma specializzato di eccellenza nella ricerca sul cancro della testa e del collo di Yale (SPORE) e il gruppo di ricerca sul cancro ECOG-ACRIN (ECOG-ACRIN).
Insieme, hanno pubblicato un nuovo studio negli Atti della National Academy of Sciences , rivelando che i tumori della testa e del collo HPV+ possono essere suddivisi in due sottotipi distinti che determinano quanto bene i pazienti risponderanno alla terapia, con un sottotipo che risponde meglio alla radioterapia. I ricercatori hanno anche scoperto un nuovo meccanismo di carcinogenesi dell’HPV attraverso lo studio che rafforza gli sforzi crescenti per personalizzare il trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo HPV+ (HNSCC).
"Siamo i primi a descrivere questi due sottotipi", ha affermato Wendell Yarbrough, MD, MMHC, FACS, Thomas J. Dark Distinguished Professor di Otorinolaringoiatria/Chirurgia della testa e del collo, "Utilizzando questa ricerca, possiamo identificare con certezza due gruppi di pazienti e possono associare il loro sottotipo di tumore agli esiti del trattamento."
Attualmente, molti pazienti con HPV+ HNSCC vengono trattati con radiazioni ad alte dosi combinate con la chemioterapia. Ma gli effetti collaterali, tra cui la fibrosi muscolare, la difficoltà di deglutizione e l’indurimento delle arterie, possono durare tutta la vita. La terapia personalizzata può consentire agli oncologi di prendere decisioni migliori sul trattamento dei loro pazienti; Tuttavia, può essere difficile per i medici determinare il tipo e l’intensità del trattamento senza sapere come il tumore del paziente risponderà alla terapia.
Per rispondere a questa esigenza, i membri del team di Yarbrough, tra cui Travis Schrank, MD, PhD, Natalia Isaeva, PhD e Wesley Stepp, MD, PhD, che è anche coautore dell’articolo, hanno iniziato a coordinare un gruppo di ricerca presso l’UNC, prendendo dati disponibili al pubblico dell’Università di Chicago e alcuni dati di convalida dell’E1308, un ampio studio clinico condotto da un gruppo cooperativo nazionale tramite ECOG-ACRIN.
Hanno quindi analizzato i campioni di tumore e identificato diversi gruppi di geni co-espressi. Solo uno di questi insiemi di geni coespressi separava i tumori ad alta e bassa espressione e l’analisi dei geni in questo insieme ha scoperto che rappresentavano bersagli di un fattore di trascrizione principale chiamato NF-kB. NF-κB svolge un ruolo importante nell’infiammazione e nella morte cellulare ed è stato associato alla carcinogenesi dell’HNSCC.
Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che i due sottotipi distinti erano direttamente correlati ai risultati dei pazienti. I tumori con bassa attività di NF-kB erano associati a una prognosi peggiore, mentre i tumori con elevata attività di NF-kB erano associati a una prognosi migliore.
I sottotipi identificati dall’attività NF-kB alta o bassa erano sorprendentemente diversi l’uno dall’altro, dai geni che erano mutati nei tumori, ai fattori che guidavano le mutazioni, al numero di mutazioni per cancro, all’espressione genica dell’HPV, all’integrazione dell’HPV, al gene metilazione e infiltrazione di alcune cellule immunitarie nel tumore.
"Uno dei nostri residenti molto tenaci e intelligenti, Wesley Stepp, coautore dell’articolo, è stato davvero determinante nell’organizzare quel gruppo di pazienti nella coorte UNC", ha detto Schrank. "Tutte le organizzazioni che hanno collaborato a questo progetto di ricerca erano molto disponibili a lavorare con noi."
La sopravvivenza del paziente è stata la distinzione più ovvia e importante tra i due tipi di tumore. Per comprendere meglio perché un sottotipo può avere risultati migliori, i ricercatori hanno costruito modelli cellulari di ciascun sottotipo in laboratorio.
"I tumori con elevata attività di NF-kB hanno risposto meglio alla radioterapia e potenzialmente hanno contribuito a migliorare la sopravvivenza dei pazienti", ha affermato Yarbrough. "Sappiamo che c’è qualcosa nell’attivazione della via NF-kB che rende i tumori più sensibili alla radioterapia, il che potrebbe spiegare come e perché questi pazienti sopravvivono meglio".
In definitiva, questi dati potrebbero essere utilizzati per identificare i pazienti la cui terapia può essere ridotta in sicurezza per curare il tumore, ridurre gli effetti collaterali e migliorare la qualità della vita. Ora che i ricercatori hanno una migliore comprensione del nuovo meccanismo di carcinogenesi dell’HPV, i risultati potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti personalizzati che sono più efficienti e hanno meno effetti collaterali.
