| Einführung |
Zwischen 2008 und 2012 ist die Zahl der Medikamente, die potenziell mit Grapefruit interagieren und schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen können ( Torsade de pointes , Rhabdomyolyse, Myelotoxizität, Atemdepression, Magen-Darm-Blutungen, Nephrotoxizität), von 17 auf 43 gestiegen, was einem Durchschnitt entspricht Steigerungsrate von mehr als 6 Medikamenten/Jahr. Dieser Anstieg ist auf die Einführung neuer chemischer Substanzen und Formulierungen zurückzuführen.
Die Autoren haben sich auf Grapefruit konzentriert, da sie am häufigsten untersucht wird, es gibt jedoch auch andere Zitrusfrüchte, die ähnliche Folgen haben könnten. Es ist erwiesen, dass Grapefruit- und einige andere Zitrussäfte über einen zusätzlichen Mechanismus wirken, der zu einer Verringerung der systemischen Konzentration bestimmter Arzneimittel führt, indem sie den Arzneimitteltransporter hemmen.
| Was sind die wichtigsten wissenschaftlichen Konzepte der Wechselwirkungen zwischen Grapefruit und Arzneimitteln? |
Die Wirkung von Arzneimitteln erfolgt über mehrere biologische Mechanismen. Am wichtigsten ist der Arzneimittelstoffwechsel, bei dem Enzyme der Cytochrom-P450-Superfamilie oxidieren. Cytochrom P450 3A4 (CPY3A4) ist besonders wichtig, da es an der Bioinaktivierung von fast 50 % der Medikamente beteiligt ist. CYP3A4 kommt in den Epithelzellen (Enterozyten) vor, die den Dünndarm und den Dickdarm auskleiden, sowie in den Leberparenchymzellen (Hepatozyten).
Folglich können oral verabreichte Medikamente zweimal verstoffwechselt werden, bevor sie in den systemischen Kreislauf gelangen. Dadurch kann der Prozentsatz der unverändert absorbierten Arzneimittel (orale Bioverfügbarkeit) deutlich verringert sein.
Beispielsweise ist die orale Bioverfügbarkeit des blutdrucksenkenden Arzneimittels Felodipin typischerweise auf 15 % der oralen Dosis reduziert. Mit anderen Worten: Felodipin weist eine geringe angeborene Bioverfügbarkeit auf. Aus diesem Grund besteht bei systemischer Exposition ein erhöhtes Risiko einer Überdosierung bei der Einnahme von Grapefruit aufgrund der verminderten CYP3A4-Aktivität, hauptsächlich im Dünndarm (und nicht in der Leber).
Die an dieser Wechselwirkung mit Grapefruit beteiligten Chemikalien sind Furanocumarine. Furanocumarine werden durch CYP3A4 zu reaktiven Zwischenprodukten metabolisiert, wobei sie kovalent an das aktive Zentrum des Enzyms binden und eine irreversible Inaktivierung bewirken (auf Hemmung basierender Mechanismus).
Infolgedessen verschlechtert sich die CYP3A4-Aktivität im Dünndarm, bis die De-novo-Synthese das Enzym wieder auf sein vorheriges Niveau bringt. Dieser Mechanismus erklärt die wichtigen klinischen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels, insbesondere seine maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Plasmakonzentration eines Arzneimittels über ein definiertes Zeitintervall (AUC: Fläche unter der Kurve). Diese Schlüsselparameter der oralen Bioverfügbarkeit werden erhöht, während die systemische Eliminationshalbwertszeit unverändert bleibt. Die Pharmakokinetik intravenös verabreichter Arzneimittel ändert sich nicht.
Da diese Chemikalien in der Grapefruit vorkommen, können alle Formen der Frucht (frisch gepresster Saft, gefrorenes Konzentrat und ganze Früchte) die CYP3A4-Aktivität verringern.
Eine ganze Grapefruit oder 200 ml ihres Saftes reichen aus, um klinisch einen signifikanten Anstieg der systemischen Konzentration des Arzneimittels und die daraus resultierenden Nebenwirkungen hervorzurufen.
Auch Sevilla-Orangen (oft in Marmeladen verwendet), Limetten und Grapefruits erzeugen dieses Zusammenspiel. Süße Orangensorten wie Navel (Navelorange) oder Valencia-Orangen enthalten keine Furanocumarine und erzeugen diese Wechselwirkung nicht.
| Was bestimmt, welche Medikamente betroffen sind? |
Die Wechselwirkung zwischen der Droge und der Grapefruit ist medikamentenspezifisch und kein Klasseneffekt.
Die betroffenen Arzneimittel weisen drei wesentliche Merkmale auf: Sie werden oral verabreicht, weisen eine intrinsisch sehr geringe (<10 %) bis mittlere (>30 %–70 %) orale Bioverfügbarkeit auf und werden durch CYP3A4 metabolisiert.
Diese Kriterien finden sich häufig in der Produktmonographie oder Packungsbeilage (unter „Klinische Pharmakologie“), insbesondere bei kürzlich auf dem Markt befindlichen Arzneimitteln, und ermöglichen so die Vorhersage möglicher Wechselwirkungen. Im Prinzip würde dies Fachleuten dabei helfen, geeignete Managementstrategien zu formulieren, ohne Patienten potenziell schädlichen Risiken auszusetzen.
| Was bestimmt die klinische Bedeutung der Interaktion? |
Die klinische Bedeutung einer bestimmten Wechselwirkung hängt von der Schwere der dosisabhängigen Toxizität der Arzneimittel und dem Ausmaß der Erhöhung der systemischen Konzentration des Arzneimittels ab. Letzteres hängt von mehreren Faktoren ab, darunter der angeborenen oralen Bioverfügbarkeit des interagierenden Arzneimittels, den Umständen, unter denen Grapefruit oder andere Zitrusfrüchte konsumiert werden, und der Anfälligkeit des Patienten für die Interaktion.
Je geringer die angeborene orale Bioverfügbarkeit des Arzneimittels ist, desto größer ist der potenzielle Anstieg der systemischen Arzneimittelkonzentration.
Medikamente, die mit Grapefruit interagieren, können in 4 absolute Bioverfügbarkeitskategorien eingeteilt werden: sehr niedrig (<10 %), niedrig (10 %–30 %), mittel (>30 %–70 %) und hoch (>70 %).
Medikamente mit sehr geringer Bioverfügbarkeit sind diejenigen, die am wahrscheinlichsten mit Grapefruit interagieren, sodass sich ihre Pharmakokinetik erheblich verändert (d. h. so, als ob viele Dosen des Medikaments allein eingenommen würden). Im Gegensatz dazu kommt es bei Arzneimitteln mit hoher Bioverfügbarkeit zu einem klinisch unbedeutenden Anstieg der systemischen Arzneimittelkonzentration.
| Umstände des Grapefruitkonsums |
Obwohl in einigen pharmakokinetischen Studien eine größere Menge Grapefruit getestet wurde, als normalerweise zur Bestimmung der maximalen Wirkung erforderlich ist, sollte dies nicht so interpretiert werden, dass eine signifikante pharmakokinetische Wirkung nur dann auftritt, wenn der Grapefruitkonsum hoch ist.
Tatsächlich hat eine einzelne typische Menge (200 bis 250 ml Saft oder eine ganze Grapefruit) eine ausreichende Wirksamkeit, um eine relevante pharmakokinetische Wechselwirkung hervorzurufen.
Beispielsweise hatte Felodipin in Kombination mit einer solchen Menge Grapefruit eine mittlere systemische Wirkstoffkonzentration, die dreimal höher war als die, die bei Wasseraufnahme beobachtet wurde. Bei der doppelten Menge Grapefruit kam es nur zu einem geringfügigen Anstieg der systemischen Konzentration von Felodipin, was zeigt, dass die pharmakokinetische Wirkung nahezu maximal ist.
Die Wechselwirkung hatte bereits beim Verzehr der Grapefruiteinheit stattgefunden. Bei wiederholter Einnahme von Grapefruit (250 ml Saft, 3-mal täglich) über 6 Tage) stieg die Einzeldosis Felodipin auf das Fünffache der mit Wasser beobachteten systemischen Konzentration, was darauf hindeutet, dass der häufige Verzehr einer üblichen Tagesmenge die pharmakokinetische Wirkung verstärkte , und nicht nur die Menge.
Der Zeitraum zwischen der Einnahme von Grapefruit und der Verabreichung des interagierenden Arzneimittels hat einen gewissen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Zum Beispiel ein einzelnes Glas (200 ml) Grapefruitsaft, das innerhalb von 4 Stunden vor dem Höhepunkt der pharmakokinetischen Wechselwirkung von Felodipin eingenommen wird. Danach ließ ein längerer Abstand zwischen der Einnahme der beiden Substanzen die Wirkung langsam nach. Das 10-Stunden-Intervall erzeugte einen Effekt von 50 % des Maximums und ein 24-Stunden-Intervall erzeugte einen Effekt von 25 %. des Maximums.
Somit kann eine bescheidene Menge einer einzelnen Grapefruit eine ausreichend lang anhaltende Wirkung haben, um Wechselwirkungen mit Arzneimitteln zu beeinflussen, die einmal täglich zu jedem Zeitpunkt des Dosierungsintervalls verabreicht werden. Andererseits verdoppelte die wiederholte Einnahme von Grapefruit (200 ml Saft, 3-mal täglich über 7 Tage) das Ausmaß der Wechselwirkung über 24 Stunden, was mit einer kumulativen Hemmwirkung vereinbar ist.
Theoretisch ist es möglich, dass die Chargenverarbeitung, die Art (weiße oder rosa Grapefruit) und die Lagerbedingungen der Grapefruit das Ausmaß der Wechselwirkung beeinflussen könnten. Nach unserem besten Wissen wurden diese Aspekte jedoch nicht systematisch untersucht.
| Verletzlichkeit des Patienten |
Die Anfälligkeit des Patienten für diese pharmakokinetische Wechselwirkung variiert deutlich. Beispielsweise lagen die individuellen systemischen Konzentrationen von Felodipin bei einer Portion Grapefruitsaft (250 ml) zwischen 0 und 8 Mal so hoch wie bei Wasser.
Eine Biopsie des Dünndarms zeigte, dass höhere CYP3A4-Spiegel vor der Einnahme von Grapefruitsaft zu einem stärkeren Rückgang der Enzyme und einem stärkeren Anstieg der Bioverfügbarkeit des oralen Arzneimittels nach dem Verzehr des Safts führten. Folglich scheint bei Patienten mit erhöhten CYP3A4-Spiegeln im Dünndarm ein erhöhtes Risiko für diese Wechselwirkung zu bestehen. In der klinischen Praxis ist es nicht praktikabel, den CYP3A4-Gehalt von Enterozyten routinemäßig zu bestimmen.
Allerdings benötigen Patienten mit erheblichen CYP3A4-Spiegeln im Darm möglicherweise eine höhere Dosis eines Arzneimittels, das mit Grapefruit interagiert, um eine angemessene systemische Konzentration zu erreichen. Somit ist dies eine mögliche Möglichkeit, Patienten mit dem höchsten Risiko zu identifizieren, bevor sie einer Wechselwirkung mit Medikamenten ausgesetzt werden, die typischerweise auf eine therapeutische Wirkung eingestellt sind.
Trotz aktueller Erkenntnisse aus gut durchgeführten klinischen Studien bleibt die entscheidende Frage, wie häufig die unerwünschten Auswirkungen dieser Wechselwirkung im klinischen Alltag auftreten. Da die Kombination mehrerer Faktoren wahrscheinlich notwendig ist, um einen deutlichen Anstieg der systemischen Arzneimittelkonzentration zu erreichen, kann man mit Recht sagen, dass die einfache Exposition gegenüber einer interaktiven Kombination insgesamt nicht ausreichen würde, um eine signifikante Änderung der klinischen Bewertung herbeizuführen Medikamente, wenn nicht in den meisten Fällen. Allerdings wurden aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen mit Grapefruit wichtige Vorkommnisse mit toxischen Substanzen dokumentiert.
In diesen Fallberichten wurde durchweg der Fall eines Patienten beschrieben, dessen therapeutische Dosis eines empfindlichen Medikaments stabilisiert wurde und der anschließend nach mehreren Tagen gleichzeitiger Einnahme des Medikaments und Grapefruit in normalen oder hohen Mengen eine schwere Toxizität aufwies. Doch wie groß ist das Problem solcher Wechselwirkungen?
Solange medizinisches Fachpersonal sich nicht der Möglichkeit bewusst ist, dass das unerwünschte Ereignis, das der Patient erleidet, seinen Ursprung in der kürzlich erfolgten Zugabe von Grapefruit zur Ernährung haben könnte, ist es sehr unwahrscheinlich, dass sie dies untersuchen, außer dem Patienten. Sie können diese Informationen nicht freiwillig zur Verfügung stellen. Daher sind die Autoren der Ansicht, dass es in der Allgemeinbevölkerung immer noch an Wissen über diese Interaktion in der Gesundheitsversorgung mangelt.
Folglich reichen die aktuellen Daten nicht aus, um eine absolute Zahl oder auch nur eine ungefähre Zahl zu liefern, die die tatsächliche Häufigkeit von Wechselwirkungen zwischen Grapefruit und Arzneimitteln in der Routinepraxis darstellt. Es gibt jedoch bestimmte Situationen, in denen diese Wechselwirkung vorhersehbarer zu klinischen Auswirkungen, insbesondere zu unerwünschten Ergebnissen, führt.
| Wer ist am stärksten von Wechselwirkungen zwischen Grapefruit und Medikamenten gefährdet ? |
Obwohl die Anfälligkeit der Patienten weitgehend unbekannt ist, sind Menschen über 45 Jahre die Hauptkäufer von Grapefruit und erhalten die meisten Medikamentenverordnungen.
Aufgrund der Größe dieser Population ist eine erhebliche Exposition gegenüber dieser Wechselwirkung wahrscheinlich. Eine ausgeprägte pharmakokinetische Wechselwirkung wurde auch bei Patienten über 70 Jahren nachgewiesen. Andererseits haben ältere Erwachsene möglicherweise eine größere Fähigkeit, übermäßige systemische Arzneimittelkonzentrationen auszugleichen.
Beispielsweise verursacht Felodipin (das normalerweise den Blutdruck senkt) bei älteren Erwachsenen keinen kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz, wenn es zusammen mit Grapefruit eingenommen wird. Bei älteren Erwachsenen führt es jedoch zu einem kompensatorischen Anstieg der Herzfrequenz, wenn es zusammen mit Grapefruit eingenommen wird, bei jungen Erwachsenen jedoch und Menschen mittleren Alters, wahrscheinlich aufgrund der verminderten Empfindlichkeit der altersbedingten Barorezeptoren.
Folglich scheinen ältere Menschen eine besonders anfällige Bevölkerungsgruppe für Wechselwirkungen zwischen Grapefruit und Medikamenten zu sein. Das vorhergesagte Wechselwirkungsrisiko für Grapefruit-Arzneimittel-Wechselwirkungen (d. h. sehr hoch, hoch, mittel, niedrig) kann Ärzten dabei helfen, gefährdeten Patienten Medikamente zu verschreiben und zu entscheiden, ob Grapefruit oder andere Zitrusfrüchte verwendet werden sollten. während der Pharmakotherapie kontraindiziert sein oder ob eine alternative Therapie angewendet werden kann.
| Was sind Beispiele für wichtige Wechselwirkungen zwischen Grapefruit und Medikamenten? |
Beispiele, die zur Veranschaulichung dokumentierter pharmakokinetischer Veränderungen ausgewählt wurden, die schwerwiegende klinische Folgen haben, sind: Torsade de Pointes , Rhabdomyolyse, Nephrotoxizität und Brustkrebs.
> Torsade de pointes
Bei übermäßiger Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls kann es zu Torsade de pointes und dem Risiko eines plötzlichen Todes kommen. Das Antiarrhythmikum Amiodaron hatte mit Grapefruitsaft (300 ml 0, 3 und 9 Stunden nach der Arzneimittelverabreichung) eine mittlere Cmax, die 180 % der mit Wasser beobachteten Menge entsprach; Die AUCs betrugen 150 % der AUCs mit Wasser. Es wurde auch berichtet, dass die Kombination das korrigierte QT-Intervall deutlich verlängert und in der klinischen Praxis ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Torsade de Pointes, verursacht .
Dronedaron, das chemische Analogon von Amiodaron, wurde in der klinischen Praxis mit ventrikulären Arrhythmien, Herzstillstand und Torsade de Pointes in Verbindung gebracht . Dronedaron mit Grapefruitsaft (300 ml, 3-mal täglich) führte zu einer systemischen Arzneimittelkonzentration, die um 300 % höher war als die einer Kontrolle. Torsade de pointes kann auch bei bestimmten Krebsmedikamenten auftreten.
Der Tyrosinkinaseinhibitor Nilotinib hatte eine mittlere Cmax bei einem einzigen Glas Grapefruitsaft (480 ml), die 160 % der Cmax bei Einnahme mit Wasser betrug, und eine AUC, die 129 % der AUC bei Einnahme mit Wasser betrug. Sunitinib, ein weiterer Tyrosinkinaseinhibitor, hatte beim Verzehr von Grapefruit (200 ml, 3-mal täglich über 3 Tage) eine durchschnittliche Bioverfügbarkeit von 111 % der Bioverfügbarkeit ohne Verzehr von Grapefruit. Obwohl die pharmakokinetische Wechselwirkung bei Sunitinib schwächer war, würden die potenzielle Schwere der Nebenwirkungen und Bedenken hinsichtlich der Variabilität zwischen Patienten dennoch den Verzicht auf Grapefruit rechtfertigen.
> Rhabdomyolyse
Die Rhabdomyolyse ist die Folge einer tiefen Schädigung des Skelettmuskelgewebes mit der Freisetzung großer Mengen an Proteinen wie Myoglobin in das Blut und akutem Nierenversagen. Bei übermäßigen systemischen Konzentrationen können die aktiven Formen aller Statine diese Toxizität hervorrufen. Simvastatin mit großen Mengen Grapefruitsaft (400 ml, 3-mal täglich über 3 Tage) hatte eine AUC, die 700 % der AUC von Wasser betrug; Bei einer üblicheren Saftmenge (200 ml, einmal täglich über 3 Tage) betrug die AUC 330 % der AUC von Wasser.
Rhabdomyolyse wurde auch nach 10 Tagen gleichzeitigem Verzehr frischer Grapefruits berichtet. Lovastatin mit Grapefruitsaft verursachte bei einer hohen Einnahmemenge (400 ml, 3-mal täglich über 3 Tage) eine AUC, die 500 % der AUC von Wasser betrug. Atorvastatin hatte eine AUC mit Grapefruitsaft (250–400 ml, 3-mal täglich für 2–4 Tage), die zwischen 180 % und 250 % der AUC mit Wasser lag.
Rhabdomyolyse wurde auch bei der Einnahme von Grapefruit in routinemäßigen Mengen berichtet. Daher kann dieses unerwünschte Ergebnis bei bestimmten Statinen bei der Einnahme von viel weniger Grapefruit auftreten, als zuvor von der US-amerikanischen Food and Drug Administration angegeben. Die Einnahme von Atorvastatin am Abend und das Trinken von Grapefruitsaft am Morgen (300 ml/Tag aus einer bestimmten, vom Florida Department of Citrus hergestellten Charge) führten jedoch zu Serumkonzentrationen von Arzneimitteln von 119 % bis 126 % derjenigen, die ohne Grapefruitkonsum beobachtet wurden, bei Nein Anzeichen einer Skelettmuskeltoxizität (z. B. erhöhte Kreatinphosphokinase, Myalgie).
Andererseits verursacht Pravastatin keine pharmakokinetische Wechselwirkung mit Grapefruit; Rosuvastatin wird unverändert ausgeschieden und Fluvastatin wird durch ein Enzym (CYP450 2C9) metabolisiert, das von Grapefruit nicht beeinflusst wird. Um das Risiko zu verringern, ist es nach Ansicht der Autoren ratsam, auf die Einnahme von Grapefruitsaft zu verzichten, anstatt das Medikament zu ersetzen.
> Nephrotoxizität
Nach der Einnahme von Calcineurin-Inhibitoren, Ciclosporin und Tacrolimus, die für die Verhinderung einer Organabstoßung nach einer Transplantation von entscheidender Bedeutung sind, kann es zu Nephrotoxizität kommen. Beide Medikamente haben einen engen Bereich therapeutischer Blutkonzentrationen (dh unterhalb dieser Grenze mangelt es ihnen an ausreichender Wirksamkeit und oberhalb dieser Grenze verursachen sie Toxizität).
Cyclosporin mit Grapefruitsaft (einzelne 250-ml-Portion) ergab eine mittlere orale Bioverfügbarkeit von 162 % der von Wasser. Bei einem der 9 an dieser Studie beteiligten Patienten stieg die Verfügbarkeit systemischer Medikamente auf 670 %. Darüber hinaus zeigte ein Fallbericht, dass die Konzentration von Cyclosporin bei Grapefruit auf 600 % anstieg.
Die Einnahme von Tacrolimus nach der Einnahme von Grapefruitsaft (250 ml, 4-mal täglich über 3 Tage) führte zu einer um 1.000 % höheren Blutspiegelkonzentration, was zu einer starken Calcineurin-Phosphatase-Hemmung beim Transplantatempfänger führte. der Leber. Andererseits verursachte die Einnahme von Tacrolimus nach dem Verzehr großer Mengen Grapefruitmarmelade in der Vorwoche eine um 500 % höhere Blutkonzentration des Arzneimittels und eine akute Nierenfunktionsstörung.
> Brustkrebs
Zwei große epidemiologische Studien untersuchten das Brustkrebsrisiko bei erhöhter oraler Bioverfügbarkeit von Östrogenen (Ethinylestradiol und 17-β-Estradiol) mit Grapefruitsaft.
Zunächst stellte die Studie fest, dass bei postmenopausalen Frauen, die Östrogen einnahmen und ein Viertel einer Grapefruit oder mehr pro Tag verzehrten, ein höheres Risiko besteht als bei Frauen, die keine Grapefruit aßen. Eine Folgestudie mit derselben Bevölkerungsgruppe ergab jedoch keinen solchen Zusammenhang. Daher gibt es Kontroversen über das Brustkrebsrisiko bei postmenopausalen Frauen, die eine Östrogentherapie erhalten und Grapefruit konsumieren.
| Wissenslücken |
Obwohl viele Anstrengungen unternommen wurden, um eine vollständige Liste der derzeit bekannten und erwarteten Medikamente bereitzustellen, die mit Grapefruit interagieren würden, sollte das Fehlen eines Medikaments auf der oben genannten Liste nicht als Fehlen dieser Wechselwirkung interpretiert werden.
Die wenigen in dieser Übersicht präsentierten Fallberichte sollten nicht als nützlicher Indikator für die Häufigkeit des Auftretens schwerwiegender Grapefruit-Arzneimittel-Wechselwirkungen in der Allgemeinmedizin angesehen werden, da sie wahrscheinlich zu wenig gemeldet werden.
| Abschluss |
Grapefruit und einige andere Zitrusfrüchte sind Beispiele für Lebensmittel, die allgemein als gesund gelten, bei denen jedoch das Potenzial für eine pharmakokinetische Wechselwirkung besteht, die zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit des oralen Arzneimittels führt.
Der aktuelle Trend, kürzlich auf den Markt gebrachte Arzneimittel, die durch die Einnahme von Grapefruit beeinträchtigt werden und erhebliche klinische Nebenwirkungen haben, in die Liste aufzunehmen, erfordert mehr Wissen über diese Wechselwirkung und die Absicht, dieses Wissen für die Sicherheit und wirksame Anwendung von Arzneimitteln anzuwenden. in der Allgemeinmedizin.
