Tra il 2008 e il 2012, il numero di farmaci che potrebbero interagire con il pompelmo e causare gravi effetti avversi ( torsade de pointes , rabdomiolisi, mielotossicità, depressione respiratoria, sanguinamento gastrointestinale, nefrotossicità) è aumentato, da 17 a 43, che rappresenta una media tasso di aumento di più di 6 farmaci/anno. Questo incremento è dovuto all’introduzione di nuove entità e formulazioni chimiche.
Gli autori si sono concentrati sul pompelmo perché è quello più ampiamente esaminato, ma ci sono altri agrumi che potrebbero avere conseguenze simili. È stato dimostrato che il pompelmo e alcuni altri succhi di agrumi agiscono con un ulteriore meccanismo per provocare una diminuzione della concentrazione sistemica di alcuni farmaci, inibendo il trasportatore dei farmaci.
| Quali sono i concetti scientifici chiave sulle interazioni farmaco-pompelmo? |
L’azione dei farmaci avviene attraverso diversi meccanismi biologici. Il più importante è il metabolismo dei farmaci che comporta l’ossidazione da parte degli enzimi appartenenti alla superfamiglia del citocromo P450. Il citocromo P450 3A4 (CPY3A4) è particolarmente essenziale perché coinvolto nella bioinattivazione di quasi il 50% dei farmaci. Il CYP3A4 si trova nelle cellule epiteliali (enterociti) che rivestono l’intestino tenue e il colon, e nelle cellule del parenchima epatico (epatociti).
Di conseguenza, i farmaci somministrati per via orale possono essere metabolizzati due volte prima di raggiungere la circolazione sistemica. Pertanto, la percentuale di farmaci assorbiti immodificati (biodisponibilità orale) può essere notevolmente attenuata.
Ad esempio, la biodisponibilità orale del farmaco antipertensivo felodipina è generalmente ridotta al 15% della dose orale. In altre parole, la felodipina ha una bassa biodisponibilità innata. Per questo motivo, durante l’esposizione sistemica esiste un aumento del rischio di sovradosaggio da assunzione di pompelmo, a causa della diminuzione dell’attività del CYP3A4, principalmente nell’intestino tenue (piuttosto che nel fegato).
Le sostanze chimiche coinvolte in questa interazione con il pompelmo sono le furanocumarine. Le furanocumarine vengono metabolizzate in intermedi reattivi dal CYP3A4, legandosi covalentemente al sito attivo dell’enzima, provocando l’inattivazione irreversibile (meccanismo basato sull’inibizione).
Di conseguenza, l’attività del CYP3A4 nell’intestino tenue si deteriora fino a quando la sintesi de novo riporta l’enzima al livello precedente. Questo meccanismo spiega gli importanti effetti clinici sulla farmacocinetica del farmaco, in particolare sulla sua concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e sulla concentrazione plasmatica di un farmaco in un intervallo di tempo definito (AUC: area sotto la curva). Questi parametri chiave della biodisponibilità orale risultano aumentati mentre l’emivita di eliminazione sistemica rimane invariata. La farmacocinetica dei farmaci somministrati per via endovenosa non cambia.
Poiché queste sostanze chimiche sono innate nel pompelmo, tutte le forme del frutto (succo appena spremuto, concentrato congelato e frutto intero) hanno il potenziale di ridurre l’attività del CYP3A4.
Un pompelmo intero o 200 ml del suo succo sono sufficienti per provocare clinicamente un aumento significativo della concentrazione sistemica del farmaco e dei suoi conseguenti effetti avversi.
Anche le arance di Siviglia (spesso utilizzate nelle marmellate), i lime e i pompelmi producono questa interazione. Le varietà di arance dolci, come le arance navel (arancia navel) o le arance valencia, non contengono furanocumarine e non producono questa interazione.
| Cosa determina quali farmaci sono interessati? |
L’interazione tra il farmaco e il pompelmo è farmaco-specifica e non costituisce un effetto di classe.
I farmaci interessati hanno 3 caratteristiche essenziali : sono somministrati per via orale, hanno intrinsecamente una biodisponibilità orale da molto bassa (<10%) a intermedia (>30%-70%) e sono metabolizzati dal CYP3A4.
Questi criteri possono spesso essere trovati nella monografia del prodotto o nel foglietto illustrativo (sotto “Farmacologia clinica”), soprattutto per i farmaci di recente commercializzazione, consentendo di prevedere la possibilità di un’interazione. In linea di principio, ciò aiuterebbe i professionisti a formulare strategie di gestione adeguate, senza esporre i pazienti a rischi potenzialmente dannosi.
| Cosa determina il significato clinico dell’interazione? |
Il significato clinico di ogni particolare interazione dipende dalla gravità della tossicità dose-correlata dei farmaci e dal grado di aumento della concentrazione sistemica del farmaco. Quest’ultimo dipende da molteplici fattori tra cui la biodisponibilità orale innata del farmaco che interagisce, le circostanze in cui vengono consumati il pompelmo o altri agrumi e la vulnerabilità del paziente all’interazione.
Minore è la biodisponibilità orale innata del farmaco, maggiore è il potenziale aumento della concentrazione sistemica del farmaco.
I farmaci che interagiscono con il pompelmo possono essere suddivisi in 4 categorie di biodisponibilità assoluta: molto bassa (<10%), bassa (10%–30%), intermedia (>30%–70%) e alta (>70%).
I farmaci con biodisponibilità molto bassa sono quelli che hanno maggiori probabilità di interagire con il pompelmo, tanto che la loro farmacocinetica risulta sostanzialmente alterata (cioè, come se molte dosi del farmaco fossero assunte da sole). Al contrario, i farmaci con elevata biodisponibilità presentano un aumento clinicamente insignificante della concentrazione sistemica del farmaco.
| Circostanze del consumo di pompelmo |
Sebbene alcuni studi di farmacocinetica abbiano testato una quantità di pompelmo maggiore di quella normalmente utilizzata per determinare l’effetto massimo, ciò non deve essere interpretato nel senso che un effetto farmacocinetico significativo si verificherà solo se il livello di consumo di pompelmo è elevato.
Infatti, una singola quantità tipica (da 200 a 250 ml di succo o un pompelmo intero) ha una potenza sufficiente a provocare un’interazione farmacocinetica rilevante.
Ad esempio, la felodipina combinata con una tale quantità di pompelmo aveva una concentrazione sistemica media del farmaco 3 volte superiore a quella osservata con l’ingestione di acqua. Con il doppio della quantità di pompelmo, si è verificato solo un modesto aumento della concentrazione sistemica di felodipina, dimostrando che l’azione farmacocinetica è quasi massima.
L’interazione era già avvenuta con il consumo dell’unità pompelmo. Con l’ingestione ripetuta di pompelmo (250 ml di succo, 3 volte/die) per 6 giorni), la dose singola di felodipina aumentava fino a 5 volte la concentrazione sistemica osservata con l’acqua, suggerendo che il consumo frequente di una quantità giornaliera abituale aumentava l’effetto farmacocinetico. , piuttosto che solo la quantità.
L’intervallo tra l’ingestione del pompelmo e la somministrazione del farmaco che interagisce ha qualche effetto sulla farmacocinetica. Ad esempio, un singolo bicchiere (200 ml) di succo di pompelmo ingerito entro 4 ore prima del picco di interazione farmacocinetica di felodipina. Successivamente, un intervallo più lungo tra l’ingestione delle 2 sostanze ha lentamente ridotto l’entità dell’effetto. L’intervallo di 10 ore ha prodotto un effetto pari al 50% del massimo, mentre un intervallo di 24 ore ha prodotto un effetto pari al 25%. del massimo.
Pertanto, una modesta quantità di un singolo pompelmo può avere un’azione sufficientemente duratura da influenzare i farmaci interagenti, somministrati una volta al giorno, in qualsiasi momento durante l’intervallo di dosaggio. D’altra parte, l’ingestione ripetuta di pompelmo (200 ml di succo, 3 volte al giorno per 7 giorni) ha raddoppiato l’entità dell’interazione nell’arco di 24 ore, coerentemente con un’azione inibitoria cumulativa.
In teoria, è possibile che la lavorazione in lotti, il tipo (pompelmo bianco o rosa) e le condizioni di conservazione del pompelmo possano influenzare l’entità dell’interazione. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, questi aspetti non sono stati studiati in modo sistematico.
| Vulnerabilità del paziente |
La vulnerabilità del paziente a questa interazione farmacocinetica varia notevolmente. Ad esempio, le concentrazioni sistemiche individuali di felodipina con una porzione di succo di pompelmo (250 ml) variavano da 0 a 8 volte rispetto a quelle osservate con l’acqua.
Una biopsia dell’intestino tenue ha mostrato che livelli più elevati di CYP3A4 prima di ingerire il succo di pompelmo hanno comportato una diminuzione più pronunciata degli enzimi e un maggiore aumento della biodisponibilità del farmaco orale dopo il consumo del succo. Di conseguenza, i pazienti con livelli elevati di CYP3A4 nell’intestino tenue sembrano essere maggiormente a rischio di questa interazione. Non è pratico determinare di routine il contenuto di CYP3A4 negli enterociti nella pratica clinica.
Tuttavia, i pazienti con livelli intestinali significativi di CYP3A4 possono richiedere una dose più elevata di un farmaco che interagisce con il pompelmo per raggiungere una concentrazione sistemica adeguata. Pertanto, questo è un possibile mezzo per identificare i pazienti a più alto rischio, prima dell’esposizione a un’interazione con farmaci tipicamente titolati per un effetto terapeutico.
Nonostante le attuali conoscenze derivanti da studi clinici ben condotti, la domanda chiave rimane relativa alla frequenza con cui si verificano gli effetti avversi di questa interazione nella pratica clinica di routine. Poiché è probabile che la combinazione di molteplici fattori sia necessaria per ottenere un marcato aumento della concentrazione sistemica del farmaco, è ragionevole affermare che la semplice esposizione a qualsiasi combinazione interattiva non sarebbe sufficiente a causare un cambiamento significativo nella valutazione clinica, in risposta a tutti i fattori. farmaci, se non nella maggior parte dei casi. Tuttavia, sono stati documentati importanti eventi di sostanze tossiche dovuti alle interazioni farmacologiche con il pompelmo.
Questi casi clinici citavano uniformemente la circostanza di un paziente la cui dose terapeutica di un farmaco sensibile era stabilizzato e che successivamente mostrava una grave tossicità che si verificava dopo diversi giorni di ingestione simultanea del farmaco e del pompelmo in quantità normali o elevate. Ma qual è la portata del problema di tali interazioni?
A meno che gli operatori sanitari non siano consapevoli della possibilità che l’evento avverso che il paziente sta vivendo possa avere origine nella recente aggiunta di pompelmo alla dieta, è molto improbabile che indagheranno sulla questione, a parte il paziente. Non è possibile fornire volontariamente queste informazioni. Pertanto, gli autori sostengono che vi sia ancora una mancanza di conoscenza su questa interazione nell’assistenza sanitaria nella comunità generale.
Di conseguenza, i dati attuali non sono sufficienti per fornire una cifra assoluta o anche un numero approssimativo che rappresenti l’effettiva incidenza delle interazioni pompelmo-farmaco nella pratica di routine. Tuttavia, ci sono alcune situazioni in cui è più prevedibile che questa interazione produca effetti clinici, in particolare esiti avversi.
| Chi è più a rischio di interazioni tra pompelmo e farmaci ? |
Sebbene la vulnerabilità dei pazienti sia in gran parte sconosciuta, le persone di età superiore ai 45 anni sono i principali acquirenti di pompelmo e ricevono il maggior numero di prescrizioni di farmaci.
A causa delle dimensioni di questa popolazione, è probabile un’esposizione sostanziale a questa interazione. Una pronunciata interazione farmacocinetica è stata dimostrata anche in pazienti di età superiore a 70 anni. D’altro canto, gli anziani potrebbero avere una maggiore capacità di compensare le concentrazioni sistemiche eccessive di farmaci.
Ad esempio, la felodipina (che normalmente abbassa la pressione sanguigna) non causa un aumento compensatorio della frequenza cardiaca negli anziani se assunta con il pompelmo, ma causa un aumento compensatorio della frequenza cardiaca negli anziani quando assunta con il pompelmo, ma lo fa nei giovani. e persone di mezza età, probabilmente a causa della sensibilità attenuata dei barocettori associati all’età.
Di conseguenza, gli anziani sembrano essere una popolazione particolarmente vulnerabile alle interazioni tra pompelmo e farmaci. Il rischio di interazione previsto per l’interazione farmaco-pompelmo (vale a dire, molto alto, alto, intermedio, basso) può aiutare i medici a prescrivere farmaci a pazienti vulnerabili e a determinare se utilizzare il pompelmo o altri agrumi. essere controindicato durante la farmacoterapia o se può essere utilizzata una terapia alternativa.
| Quali sono esempi di importanti interazioni pompelmo-farmaco? |
Esempi selezionati per illustrare cambiamenti farmacocinetici documentati che hanno esiti clinici gravi sono: torsione di punta , rabdomiolisi, nefrotossicità e cancro al seno.
> Torsione di punta
Torsioni di punta e rischio di morte improvvisa possono verificarsi con un eccessivo prolungamento dell’intervallo QT corretto. L’agente antiaritmico amiodarone aveva una Cmax media con succo di pompelmo (300 ml a 0, 3 e 9 ore dalla somministrazione del farmaco) corrispondente al 180% di quella osservata con l’acqua; Le AUC rappresentavano il 150% delle AUC con l’acqua. È stato inoltre riportato che la combinazione prolunga notevolmente l’intervallo QT corretto e nella pratica clinica causa aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta .
Dronedarone, l’analogo chimico dell’amiodarone, è stato associato ad aritmia ventricolare, arresto cardiaco e torsione di punta nella pratica clinica. Dronedarone con succo di pompelmo (300 ml, 3 volte al giorno) ha prodotto una concentrazione sistemica del farmaco superiore del 300% rispetto a quella di un controllo. Torsioni di punta possono verificarsi anche con alcuni agenti antitumorali.
L’inibitore della tirosina chinasi nilotinib aveva una Cmax media con un singolo bicchiere di succo di pompelmo (480 ml) pari al 160% della Cmax assunta con acqua e un’AUC pari al 129% dell’AUC con acqua. Sunitinib, un altro inibitore della tirosina chinasi, ha avuto una biodisponibilità media con il consumo di pompelmo (200 ml, 3 volte al giorno per 3 giorni), pari al 111% della biodisponibilità senza aver consumato pompelmo. Sebbene l’interazione farmacocinetica fosse più debole con sunitinib, la potenziale gravità degli effetti avversi e le preoccupazioni sulla variabilità tra pazienti giustificherebbero comunque l’evitamento del pompelmo.
> Rabdomiolisi
La rabdomiolisi è la conseguenza di un danno profondo al tessuto muscolare scheletrico, con rilascio di grandi quantità di proteine nel sangue, come la mioglobina, e di insufficienza renale acuta. A concentrazioni sistemiche eccessive, le forme attive di tutte le statine possono produrre questa tossicità. La simvastatina con grandi volumi di succo di pompelmo (400 ml, 3 volte/die per 3 giorni) aveva un’AUC pari al 700% dell’AUC dell’acqua; con una quantità di succo più abituale (200 ml, una volta al giorno per 3 giorni) l’AUC era pari al 330% di quella dell’acqua.
È stata segnalata rabdomiolisi anche dopo 10 giorni di consumo concomitante di pompelmo fresco. La lovastatina con succo di pompelmo ad un livello di assunzione elevato (400 ml, 3 volte/die per 3 giorni) ha causato un’AUC pari al 500% dell’AUC dell’acqua. L’Atorvastatina aveva un’AUC con succo di pompelmo (250-400 ml, 3 volte/die per 2-4 giorni) che variava dal 180% al 250% di quella con acqua.
È stata segnalata rabdomiolisi anche con il pompelmo ingerito in quantità abituali. Pertanto, questo esito avverso con alcune statine può verificarsi con l’ingestione di una quantità di pompelmo molto inferiore a quella precedentemente espressa dalla Food and Drug Administration statunitense. Tuttavia, l’assunzione di atorvastatina durante la notte e il consumo di succo di pompelmo al mattino (300 ml/die da un lotto specifico preparato dal Florida Department of Citrus) hanno prodotto concentrazioni sieriche del farmaco dal 119% al 126% di quelle osservate senza consumo di pompelmo, senza alcun evidenza di tossicità muscolo-scheletrica (ad esempio, elevata creatinfosfochinasi, mialgia).
D’altra parte, la pravastatina non provoca un’interazione farmacocinetica con il pompelmo; rosuvastatina viene eliminata immodificata e fluvastatina viene metabolizzata da un enzima (CYP450 2C9) che non viene influenzato dal pompelmo. Per ridurre il rischio, invece di sostituire il farmaco, gli autori ritengono opportuno eliminare l’ingestione di succo di pompelmo.
> Nefrotossicità
La nefrotossicità può verificarsi in seguito all’ingestione di inibitori della calcineurina, ciclosporina e tacrolimus, che sono vitali nella prevenzione del rigetto d’organo dopo il trapianto. Entrambi i farmaci hanno un intervallo ristretto di concentrazioni ematiche terapeutiche (cioè al di sotto del quale non hanno sufficiente efficacia e al di sopra del quale causano tossicità).
La ciclosporina con succo di pompelmo (dose singola da 250 ml) ha prodotto una biodisponibilità orale media pari al 162% di quella dell’acqua. In 1 dei 9 pazienti coinvolti in questo studio, la disponibilità sistemica dei farmaci è aumentata al 670%. Inoltre, un caso clinico ha dimostrato che la concentrazione di ciclosporina è aumentata al 600% con il pompelmo.
L’ingestione di tacrolimus dopo aver ingerito succo di pompelmo (250 ml, 4 volte al giorno per 3 giorni) ha prodotto una concentrazione ematica minima superiore del 1.000%, con conseguente profonda inibizione della calcineurina fosfatasi nel ricevente del trapianto. di fegato. D’altra parte, l’ingestione di tacrolimus dopo aver consumato una grande quantità di marmellata di pompelmo durante la settimana precedente ha causato una concentrazione ematica del farmaco più alta del 500% e una disfunzione renale acuta.
> Cancro al seno
Due ampi studi epidemiologici hanno valutato il rischio di cancro al seno con aumento della biodisponibilità orale di estrogeni (etinilestradiolo e 17-β-estradiolo) con succo di pompelmo.
Inizialmente, la ricerca ha riscontrato un rischio maggiore nelle donne in postmenopausa che assumevano estrogeni e consumavano un quarto di pompelmo o più al giorno rispetto alle donne che non mangiavano pompelmo. Tuttavia, uno studio di follow-up che ha coinvolto la stessa popolazione non ha riscontrato tale associazione. Pertanto, vi è controversia sul rischio di cancro al seno nelle donne in postmenopausa che ricevono una terapia con estrogeni e consumano pompelmo.
| Lacune di conoscenza |
Sebbene siano stati fatti molti sforzi per fornire un elenco completo dei farmaci attualmente noti e previsti che potrebbero interagire con il pompelmo, l’assenza di un farmaco nell’elenco sopra menzionato non dovrebbe essere interpretata come priva di questa interazione.
I pochi casi clinici presentati in questa revisione non dovrebbero essere considerati un indice utile della frequenza con cui si verificano interazioni gravi tra pompelmo e farmaci nella medicina generale, poiché è probabile che siano sottostimati.
| Conclusione |
Il pompelmo e alcuni altri agrumi rappresentano esempi di alimenti generalmente considerati sani, ma con il potenziale di un’interazione farmacocinetica che si traduce in un aumento della biodisponibilità del farmaco orale.
L’attuale tendenza ad aggiungere all’elenco i farmaci recentemente commercializzati che sono influenzati dall’ingestione di pompelmo e che hanno effetti clinici avversi sostanziali, richiede una maggiore conoscenza di questa interazione e l’intenzione di applicare questa conoscenza per la sicurezza e l’uso efficace dei farmaci. nella pratica generale.
