Entre 2008 et 2012, le nombre de médicaments susceptibles d’interagir avec le pamplemousse et d’entraîner des effets indésirables graves ( torsades de pointes , rhabdomyolyse, myélotoxicité, dépression respiratoire, hémorragies gastro-intestinales, néphrotoxicité) a augmenté, passant de 17 à 43, ce qui représente une moyenne. taux d’augmentation de plus de 6 médicaments/an. Cette augmentation est due à l’introduction de nouvelles entités chimiques et formulations.
Les auteurs se sont concentrés sur le pamplemousse car c’est le fruit le plus étudié, mais il existe d’autres agrumes qui peuvent avoir des conséquences similaires. Il a été prouvé que le pamplemousse et certains autres jus d’agrumes agissent par un mécanisme supplémentaire pour provoquer une diminution de la concentration systémique de certains médicaments, en inhibant le transporteur du médicament.
| Quels sont les concepts scientifiques clés des interactions pamplemousse-médicament ? |
Les actions des médicaments s’effectuent à travers plusieurs mécanismes biologiques. Le plus important est le métabolisme des médicaments qui implique l’oxydation par des enzymes appartenant à la superfamille du cytochrome P450. Le cytochrome P450 3A4 (CPY3A4) est particulièrement essentiel car il intervient dans la bioinactivation de près de 50 % des médicaments. Le CYP3A4 se trouve dans les cellules épithéliales (entérocytes) qui tapissent l’intestin grêle et le côlon, ainsi que dans les cellules du parenchyme hépatique (hépatocytes).
Par conséquent, les médicaments administrés par voie orale peuvent être métabolisés deux fois avant d’atteindre la circulation systémique. Ainsi, le pourcentage de médicaments absorbés sous forme inchangée (biodisponibilité orale) peut être nettement atténué.
Par exemple, la biodisponibilité orale de l’antihypertenseur félodipine est généralement réduite à 15 % de la dose orale. En d’autres termes, la félodipine a une faible biodisponibilité innée. Pour cette raison, lors d’une exposition systémique, il existe un risque accru de surdosage avec la consommation de pamplemousse, en raison d’une diminution de l’activité du CYP3A4, principalement dans l’intestin grêle (plutôt que dans le foie).
Les produits chimiques impliqués dans cette interaction avec le pamplemousse sont les furanocoumarines. Les furanocoumarines sont métabolisées en intermédiaires réactifs par le CYP3A4, se liant de manière covalente au site actif de l’enzyme, provoquant une inactivation irréversible (mécanisme basé sur l’inhibition).
Par conséquent, l’activité du CYP3A4 dans l’intestin grêle se détériore jusqu’à ce que la synthèse de novo ramène l’enzyme à son niveau précédent. Ce mécanisme explique les effets cliniques importants sur la pharmacocinétique du médicament, notamment sa concentration plasmatique maximale (Cmax) et la concentration plasmatique d’un médicament sur un intervalle de temps défini (ASC : aire sous la courbe). Ces paramètres clés de la biodisponibilité orale sont augmentés alors que la demi-vie d’élimination systémique reste inchangée. La pharmacocinétique des médicaments administrés par voie intraveineuse ne change pas.
Étant donné que ces produits chimiques sont inhérents au pamplemousse, toutes les formes de fruit (jus fraîchement pressé, concentré congelé et fruit entier) ont le potentiel de réduire l’activité du CYP3A4.
Un pamplemousse entier ou 200 ml de son jus suffisent pour provoquer cliniquement une augmentation significative de la concentration systémique du médicament et de ses effets indésirables ultérieurs.
Les oranges de Séville (souvent utilisées dans les confitures), les citrons verts et les pamplemousses produisent également cette interaction. Les variétés d’oranges douces, comme les oranges navel (orange navel) ou les oranges de Valence, ne contiennent pas de furanocoumarines et ne produisent pas cette interaction.
| Qu’est-ce qui détermine quels médicaments sont concernés ? |
L’interaction entre le médicament et le pamplemousse est spécifique au médicament et ne constitue pas un effet de classe.
Les médicaments concernés présentent 3 caractéristiques essentielles : ils sont administrés par voie orale, ils ont intrinsèquement une biodisponibilité orale très faible (<10%) à intermédiaire (>30%-70%) et sont métabolisés par le CYP3A4.
Ces critères peuvent souvent être trouvés dans la monographie du produit ou dans la notice (sous « Pharmacologie clinique »), en particulier pour les médicaments récemment commercialisés, permettant de prédire la possibilité d’une interaction. En principe, cela aiderait les professionnels à formuler des stratégies de prise en charge appropriées, sans exposer les patients à des risques potentiellement nocifs.
| Qu’est-ce qui détermine la signification clinique de l’interaction ? |
La signification clinique de toute interaction particulière dépend de la gravité de la toxicité liée à la dose des médicaments et du degré d’augmentation de la concentration systémique du médicament. Cette dernière dépend de plusieurs facteurs, notamment la biodisponibilité orale innée du médicament en interaction, les circonstances dans lesquelles le pamplemousse ou d’autres agrumes sont consommés et la vulnérabilité du patient à l’interaction.
Plus la biodisponibilité orale innée du médicament est faible, plus l’augmentation potentielle de la concentration systémique du médicament est importante.
Les médicaments qui interagissent avec le pamplemousse peuvent être séparés en 4 catégories de biodisponibilité absolue : très faible (<10 %), faible (10 % à 30 %), intermédiaire (>30 % à 70 %) et élevée (>70 %).
Les médicaments ayant une très faible biodisponibilité sont ceux qui sont les plus susceptibles d’interagir avec le pamplemousse, de sorte que leur pharmacocinétique soit considérablement modifiée (c’est-à-dire, comme si de nombreuses doses du médicament étaient prises seules). En revanche, les médicaments à haute biodisponibilité présentent une augmentation cliniquement insignifiante de la concentration systémique du médicament.
| Circonstances de consommation de pamplemousse |
Bien que certaines études pharmacocinétiques aient testé une quantité de pamplemousse plus élevée que celle habituellement impliquée dans la détermination de l’effet maximal, cela ne doit pas être interprété comme signifiant qu’un effet pharmacocinétique significatif ne se produira que si le niveau de consommation de pamplemousse est élevé.
En fait, une seule quantité typique (200 à 250 ml de jus ou un pamplemousse entier) a une puissance suffisante pour provoquer une interaction pharmacocinétique pertinente.
Par exemple, la félodipine associée à une telle quantité de pamplemousse avait une concentration systémique moyenne du médicament 3 fois supérieure à celle observée avec l’ingestion d’eau. Avec le double de la quantité de pamplemousse, il n’y a eu qu’une légère augmentation de la concentration systémique de félodipine, ce qui montre que l’action pharmacocinétique est presque maximale.
L’interaction s’était déjà produite avec la consommation de l’unité pamplemousse. Avec l’ingestion répétée de pamplemousse (250 ml de jus, 3 fois/jour) pendant 6 jours), la dose unique de félodipine a augmenté jusqu’à 5 fois la concentration systémique observée avec l’eau, ce qui suggère qu’une consommation fréquente d’une quantité quotidienne habituelle a augmenté l’effet pharmacocinétique. , plutôt que seulement la quantité.
L’intervalle entre l’ingestion du pamplemousse et l’administration du médicament en interaction a un certain effet sur la pharmacocinétique. Par exemple, un seul verre (200 ml) de jus de pamplemousse ingéré dans les 4 heures précédant le pic d’interaction pharmacocinétique de la félodipine. Par la suite, un intervalle plus long entre l’ingestion des 2 substances a lentement diminué l’ampleur de l’effet. L’intervalle de 10 heures a produit un effet de 50 % du maximum, et un intervalle de 24 heures a produit un effet de 25 %. du maximum.
Ainsi, une quantité modeste d’un seul pamplemousse peut avoir une action suffisamment durable pour affecter les médicaments en interaction, administrés une fois par jour, à tout moment pendant l’intervalle de dosage. En revanche, l’ingestion répétée de pamplemousse (200 ml de jus, 3 fois/jour pendant 7 jours) a doublé la taille de l’interaction sur 24 heures, ce qui concorde avec une action inhibitrice cumulative.
Théoriquement, il est possible que le traitement par lots, le type (pamplemousse blanc ou rose) et les conditions de stockage du pamplemousse influencent l’ampleur de l’interaction. Cependant, à notre connaissance, ces aspects n’ont pas été systématiquement étudiés.
| Vulnérabilité des patients |
La vulnérabilité du patient à cette interaction pharmacocinétique varie considérablement. Par exemple, les concentrations systémiques individuelles de félodipine avec une portion de jus de pamplemousse (250 ml) variaient de 0 à 8 fois celles observées avec de l’eau.
Une biopsie de l’intestin grêle a montré que des taux plus élevés de CYP3A4 avant l’ingestion de jus de pamplemousse entraînaient une diminution plus prononcée des enzymes et une plus grande augmentation de la biodisponibilité des médicaments par voie orale après la consommation du jus. Par conséquent, les patients présentant des taux élevés de CYP3A4 dans l’intestin grêle semblent courir un risque accru de cette interaction. Il n’est pas pratique de déterminer systématiquement la teneur en CYP3A4 des entérocytes en pratique clinique.
Cependant, les patients présentant des taux intestinaux importants de CYP3A4 peuvent avoir besoin d’une dose plus élevée d’un médicament qui interagit avec le pamplemousse pour atteindre une concentration systémique adéquate. Il s’agit donc d’un moyen possible d’identifier les patients les plus à risque, avant leur exposition à une interaction avec des médicaments généralement titrés pour un effet thérapeutique.
Malgré les connaissances actuelles issues de recherches cliniques bien menées, la question clé demeure de savoir à quelle fréquence les effets indésirables de cette interaction surviennent dans la pratique clinique de routine. Étant donné que la combinaison de plusieurs facteurs sera probablement nécessaire pour obtenir une augmentation marquée de la concentration systémique du médicament, il est raisonnable d’affirmer qu’une simple exposition à une combinaison interactive ne serait pas suffisante pour provoquer un changement significatif dans l’évaluation clinique, en réponse à tous les facteurs. médicaments, sinon dans la plupart des cas. Cependant, d’importants événements liés à des substances toxiques ont été documentés en raison d’interactions médicamenteuses avec le pamplemousse.
Ces rapports de cas citent uniformément le cas d’un patient dont la dose thérapeutique d’un médicament sensible était stabilisée et qui présentait par la suite une toxicité grave survenant après plusieurs jours d’ingestion simultanée du médicament et du pamplemousse en quantités normales ou élevées. Mais quelle est l’ampleur du problème de telles interactions ?
À moins que les professionnels de la santé ne soient conscients de la possibilité que l’événement indésirable ressenti par le patient puisse avoir une origine dans l’ajout récent de pamplemousse à l’alimentation, il est très peu probable qu’ils enquêtent sur cette question, à l’exception du patient. Vous ne pouvez pas fournir volontairement cette information. Ainsi, les auteurs soutiennent qu’il existe encore un manque de connaissances sur cette interaction dans les soins de santé dans la communauté en général.
Par conséquent, les données actuelles ne sont pas suffisantes pour fournir un chiffre absolu, ni même un chiffre approximatif qui représente l’incidence réelle des interactions pamplemousse-médicament dans la pratique courante. Cependant, il existe certaines situations dans lesquelles cette interaction est plus susceptible de produire des effets cliniques, en particulier des résultats indésirables.
| Qui est le plus à risque d’interactions entre le pamplemousse et les médicaments ? |
Bien que la vulnérabilité des patients soit largement inconnue, les personnes de plus de 45 ans sont les principaux acheteurs de pamplemousse et reçoivent le plus grand nombre d’ordonnances de médicaments.
En raison de la taille de cette population, une exposition importante à cette interaction est probable. Une interaction pharmacocinétique prononcée a également été démontrée chez les patients âgés de plus de 70 ans. D’un autre côté, les personnes âgées peuvent avoir une plus grande capacité à compenser les concentrations systémiques excessives de médicaments.
Par exemple, la félodipine (qui abaisse normalement la tension artérielle) ne provoque pas d’augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque chez les personnes âgées lorsqu’elle est prise avec du pamplemousse, mais provoque une augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque chez les personnes âgées lorsqu’elle est prise avec du pamplemousse, mais elle le fait chez les jeunes. et les personnes d’âge moyen, probablement en raison de la sensibilité atténuée des barorécepteurs associés à l’âge.
Par conséquent, les personnes âgées semblent constituer une population particulièrement vulnérable aux interactions pamplemousse-médicament. Le risque d’interaction prévu pour l’interaction pamplemousse-médicament (c’est-à-dire très élevé, élevé, intermédiaire, faible) peut aider les médecins à prescrire des médicaments aux patients vulnérables et à déterminer si le pamplemousse ou d’autres agrumes doivent être utilisés. être contre-indiqué pendant la pharmacothérapie, ou si une thérapie alternative peut être utilisée.
| Quels sont les exemples d’interactions importantes entre le pamplemousse et les médicaments ? |
Les exemples sélectionnés pour illustrer les changements pharmacocinétiques documentés qui ont des conséquences cliniques graves sont : les torsades de pointes , la rhabdomyolyse, la néphrotoxicité et le cancer du sein.
> Torsades de pointes
Des torsades de pointes et un risque de mort subite peuvent survenir en cas d’allongement excessif de l’intervalle QT corrigé. L’agent antiarythmique amiodarone avait une Cmax moyenne avec le jus de pamplemousse (300 ml à 0, 3 et 9 heures après l’administration du médicament) correspondant à 180 % de celle observée avec l’eau ; Les AUC représentaient 150 % des AUC avec de l’eau. Il a également été rapporté que l’association prolonge considérablement l’intervalle QT corrigé et provoque, en pratique clinique, des arythmies ventriculaires, notamment des torsades de pointes .
La dronédarone, l’analogue chimique de l’amiodarone, a été associée à une arythmie ventriculaire, un arrêt cardiaque et des torsades de pointes dans la pratique clinique. La dronédarone associée au jus de pamplemousse (300 ml, 3 fois/jour) a entraîné une concentration systémique du médicament 300 % supérieure à celle d’un témoin. Des torsades de pointes peuvent également survenir avec certains agents anticancéreux.
L’inhibiteur de la tyrosine kinase, le nilotinib, avait une Cmax moyenne avec un seul verre de jus de pamplemousse (480 ml) qui représentait 160 % de la Cmax prise avec de l’eau, et une ASC qui était 129 % de l’ASC avec de l’eau. Le sunitinib, un autre inhibiteur de la tyrosine kinase, avait une biodisponibilité moyenne avec la consommation de pamplemousse (200 ml, 3 fois/jour pendant 3 jours) 111 % de la biodisponibilité sans avoir consommé de pamplemousse. Bien que l’interaction pharmacocinétique ait été plus faible avec le sunitinib, la gravité potentielle des effets indésirables et les inquiétudes concernant la variabilité inter-patients justifieraient quand même d’éviter le pamplemousse.
> Rhabdomyolyse
La rhabdomyolyse est la conséquence d’une atteinte profonde des tissus musculaires squelettiques, avec libération de grandes quantités de protéines dans le sang, comme la myoglobine, et d’une insuffisance rénale aiguë. À des concentrations systémiques excessives, les formes actives de toutes les statines peuvent produire cette toxicité. La simvastatine associée à un grand volume de jus de pamplemousse (400 ml, 3 fois/jour pendant 3 jours) avait une ASC qui représentait 700 % de l’ASC de l’eau ; avec une quantité plus habituelle de jus (200 ml, une fois/jour pendant 3 jours), l’ASC était de 330 % de celle de l’eau.
Une rhabdomyolyse a également été rapportée après 10 jours de consommation concomitante de pamplemousse frais. La lovastatine associée au jus de pamplemousse à un niveau d’absorption élevé (400 ml, 3 fois/jour pendant 3 jours) a provoqué une ASC qui était 500 % de l’ASC de l’eau. L’atorvastatine avait une ASC avec le jus de pamplemousse (250 à 400 ml, 3 fois/jour pendant 2 à 4 jours) qui variait entre 180 % et 250 % de celle avec l’eau.
Une rhabdomyolyse a également été rapportée lors de l’ingestion habituelle de pamplemousse. Par conséquent, cet effet indésirable avec certaines statines peut survenir avec l’ingestion d’une quantité beaucoup moins importante de pamplemousse que celle précédemment exprimée par la Food and Drug Administration des États-Unis. Cependant, la prise d’atorvastatine le soir et la consommation de jus de pamplemousse le matin (300 ml/j à partir d’un lot spécifique préparé par le Florida Department of Citrus) ont entraîné des concentrations sériques de médicament de 119 % à 126 % de celles observées sans consommation de pamplemousse, sans signes de toxicité des muscles squelettiques (par exemple, créatine phosphokinase élevée, myalgie).
En revanche, la pravastatine ne provoque pas d’interaction pharmacocinétique avec le pamplemousse ; La rosuvastatine est éliminée sous forme inchangée et la fluvastatine est métabolisée par une enzyme (CYP450 2C9) qui n’est pas affectée par le pamplemousse. Pour réduire le risque, au lieu de remplacer le médicament, les auteurs estiment qu’il est conseillé de supprimer l’ingestion de jus de pamplemousse.
> Néphrotoxicité
Une néphrotoxicité peut survenir suite à l’ingestion d’inhibiteurs de la calcineurine, de cyclosporine et de tacrolimus, qui sont essentiels pour prévenir le rejet d’organe après une transplantation. Les deux médicaments ont une plage étroite de concentrations sanguines thérapeutiques (c’est-à-dire en dessous desquelles ils ne sont pas suffisamment efficaces et au-dessus de laquelle ils provoquent une toxicité).
La cyclosporine avec du jus de pamplemousse (portion unique de 250 ml) a produit une biodisponibilité orale moyenne de 162 % de celle de l’eau. Chez 1 des 9 patients impliqués dans cette étude, la disponibilité systémique des médicaments a augmenté jusqu’à 670 %. De plus, un rapport de cas a montré que la concentration de cyclosporine augmentait jusqu’à 600 % avec le pamplemousse.
L’ingestion de tacrolimus après l’ingestion de jus de pamplemousse (250 ml, 4 fois/jour pendant 3 jours) a entraîné une concentration sanguine résiduelle 1 000 % plus élevée, entraînant une profonde inhibition de la calcineurine phosphatase chez le receveur de greffe. du foie. En revanche, l’ingestion de tacrolimus après avoir consommé une grande quantité de confiture de pamplemousse au cours de la semaine précédente a provoqué une concentration sanguine 500 % plus élevée du médicament et un dysfonctionnement rénal aigu.
> Cancer du sein
Deux grandes études épidémiologiques ont évalué le risque de cancer du sein avec une biodisponibilité orale accrue des œstrogènes (éthinylestradiol et 17-β-estradiol) avec le jus de pamplemousse.
Initialement, la recherche a révélé un risque plus élevé chez les femmes ménopausées qui prenaient des œstrogènes et consommaient un quart de pamplemousse ou plus par jour, par rapport aux femmes qui n’en mangeaient pas. Cependant, une étude de suivi portant sur la même population n’a trouvé aucune association de ce type. Il existe donc une controverse sur le risque de cancer du sein chez les femmes ménopausées qui reçoivent un traitement aux œstrogènes et consomment du pamplemousse.
| Lacunes de connaissances |
Bien que de nombreux efforts aient été déployés pour fournir une liste complète des médicaments actuellement connus et prévus susceptibles d’interagir avec le pamplemousse, l’absence d’un médicament sur la liste susmentionnée ne doit pas être interprétée comme une absence de cette interaction.
Les quelques rapports de cas présentés dans cette revue ne doivent pas être considérés comme un indice utile de la fréquence d’apparition d’interactions médicamenteuses graves entre le pamplemousse et les médicaments en médecine générale, car ils sont susceptibles d’être sous-estimés.
| Conclusion |
Le pamplemousse et certains autres agrumes représentent des exemples d’aliments généralement considérés comme sains, mais avec le potentiel d’une interaction pharmacocinétique entraînant une biodisponibilité accrue du médicament oral.
La tendance actuelle consistant à ajouter à la liste des médicaments récemment commercialisés qui sont affectés par l’ingestion de pamplemousse et qui ont des effets cliniques indésirables importants, nécessite une meilleure connaissance de cette interaction et l’intention d’appliquer ces connaissances pour la sécurité et l’utilisation efficace des médicaments. en médecine générale.
