Mavacamten ist der erste zielgerichtete, herzspezifische Myosininhibitor seiner Klasse, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für die Behandlung von Erwachsenen mit obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (oHCM) zugelassen wurde. II und III der New York Heart Association symptomatisch. Mavacamten wurde entwickelt, um den hyperkontraktilen Phänotyp zu bekämpfen, der eine entscheidende Rolle in der Pathophysiologie der Krankheit spielt.
In klinischen Studien der Phasen 2 und 3 wurde Mavacamten gut vertragen, verringerte den Gradienten des linksventrikulären Ausflusstrakts, verbesserte die körperliche Leistungsfähigkeit und die Symptome und war mit Verbesserungen anderer klinisch relevanter Parameter, wie beispielsweise der berichteten Ergebnisse, verbunden. von Patienten und zirkulierenden Biomarkern. Darüber hinaus war die Behandlung mit Mavacamten in multimodalen Bildgebungsstudien mit Hinweisen auf eine günstige kardiale Umgestaltung verbunden. Mavacamten reduzierte die Leitlinienberechtigung für Kandidaten für eine Septumverkleinerungstherapie mit oHCM und arzneimittelrefraktären Symptomen erheblich.
In diesem Artikel überprüfen wir verfügbare Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus abgeschlossenen und laufenden klinischen Studien zu Mavacamten bei Patienten mit symptomatischer oHCM. Längerfristige Verlängerungsstudien können dazu beitragen, Probleme im Zusammenhang mit der Stellung von Mavacamten in aktuellen OHCM-Behandlungsalgorithmen, Wechselwirkungen mit der Hintergrundtherapie sowie dem Potenzial für eine Krankheitsmodifikation, die über eine Linderung hinausgeht, anzugehen. Symptomatisch für eine Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts.
Grafische Zusammenfassung : Der Weg zur Behandlung der obstruktiven hypertrophen Kardiomyopathie. (Oben links) Hämodynamische Beobachtungen werden demonstriert. Obstruktion des linken Ventrikels (LV) und Symptome im Zusammenhang mit einer LV-Hypertrophie. (Unten links) Entdeckung genetischer Varianten bei etwa 40 % der Patienten. (Mitte) Sarkomere bei obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie (oHCM) weisen überschüssige Myosin-Aktin-Kreuzbrücken auf, die durch Mavacamten normalisiert werden. (Oben rechts) Präklinische Beobachtungen in Maus- und Schweinemodellen von oHCM. (Unten rechts) Die beiden placebokontrollierten klinischen Studien mit Mavacamten bei oHCM. HCM: hypertrophe Kardiomyopathie; hsTnT, hochempfindliches Troponin T; LA, linkes Atrium; VI, linksventrikulär; LVOT: linksventrikulärer Ausflusstrakt; NT-proBNP, N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-B-Typ; Lebenslauf, Lebensqualität.
Einführung
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine komplexe Erkrankung, die durch eine Funktionsstörung des Herz-Sarkomers verursacht wird und zu übermäßigen Myosin-Aktin-Kreuzbrücken im Herzen und einer erhöhten Kalziumempfindlichkeit führt. Zu den wichtigsten pathophysiologischen Merkmalen der HCM gehören die linksventrikuläre Hypertrophie (LVH), die am häufigsten die subaortale Region des interventrikulären Septums betrifft, mikrovaskuläre Ischämie, Myokardfibrose und diastolische Dysfunktion. Als vor 60 Jahren die ersten detaillierten klinischen Berichte über die Krankheit veröffentlicht wurden, galt HCM als seltene Erkrankung mit hoher Mortalität und begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Heutzutage wird geschätzt, dass 1:500 Menschen in der Allgemeinbevölkerung einen Phänotyp der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) haben.
Hypertrophe Kardiomyopathie wird häufig als autosomal-dominantes Merkmal mit variabler Penetranz vererbt. Pathogene Variationen treten am häufigsten in Genen auf, die für die sarkomeren Proteine Myosin Beta Heavy Chain 7 (MYH7) und Myosin-bindendes Protein C3 (MYBPC3) kodieren. Pathogene Varianten der Gene, die Myosin kodieren, verändern den entspannten Zustand sarkomerer Proteine, was zu einer Erhöhung der Kontraktilität und des Energiebedarfs der Kardiomyozyten führt und die Entspannung und Füllung des linken Ventrikels (LV) verändert. Bei etwa 60 % aller HCM-Patienten ist das Testergebnis negativ auf sarkomere Varianten. Bei einigen von ihnen ist die Krankheit zwar in der Familienanamnese aufgetreten, es kann aber auch eine polygene Ätiologie vorliegen. Andere Patienten treten sporadisch auf, ohne erkennbare genetische Varianten oder Familienanamnese. Die molekulare Grundlage der ventrikulären Hypertrophie ist nicht geklärt.
Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit HCM leiden an einer Obstruktion des LV-Ausflusstrakts (LVOT), einem wichtigen Faktor für Symptome und Ergebnisse. Der hyperkontraktile Phänotyp führt in Kombination mit einer Septumhypertrophie und anatomischen Anomalien des Mitralklappenapparats zu einer systolischen Anteriorbewegung (SAM) der Mitralklappe, was zu einem Mitral-Septum-Kontakt und einer subaortalen Obstruktion führt, die oft dynamisch ist und durch physiologische Eingriffe verstärkt werden kann. oder pharmakologisch, wie körperliche Betätigung, das Valsalva-Manöver oder ein beta-adrenerger Agonist.
Die hypertrophe Kardiomyopathie hat ein vielfältiges Erscheinungsbild und einen vielfältigen klinischen Verlauf. Einige Patienten können asymptomatisch oder leicht symptomatisch sein, während bei anderen schwere Symptome auftreten, die die Funktionsfähigkeit beeinträchtigen. Die häufigsten Symptome sind Belastungsdyspnoe, Herzklopfen, Müdigkeit, Präsynkope und Angina pectoris, wobei letztere durch eine Myokardischämie aufgrund einer Verdickung der Koronararteriolen und/oder eines erhöhten myokardialen Energieverbrauchs verursacht werden. Zu den Hauptkomplikationen zählen Synkope, wiederkehrendes Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, Schlaganfall, Herzversagen und plötzlicher Tod. Die Platzierung eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators kann das Risiko für Letzteres bei Hochrisikopatienten verringern.
Die Erstbehandlung der obstruktiven HCM (oHCM) umfasst orale Betablocker und/oder Nicht-Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker. Beide Arzneimittelklassen senken die Herzfrequenz und ihre mäßige negativ inotrope Wirkung kann zu einer gewissen Verringerung der intrakardialen Obstruktion führen. Disopyramid, ein Antiarrhythmikum, kann aufgrund seiner zusätzlichen negativ inotropen Wirkung hinzugefügt werden, seine anticholinergen Nebenwirkungen stellen jedoch häufige Einschränkungen dar. Obwohl diese drei Medikamentenklassen seit Jahrzehnten die Hauptbestandteile der medikamentösen Behandlung darstellen, wird ihr Einsatz weitgehend durch Beobachtungsstudien gestützt. Keines befasst sich mit den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Krankheit.
Für Patienten mit symptomatischer oHCM, die auf eine medizinische Behandlung nicht ansprechen, wird eine Septumreduktionstherapie (SRT), entweder Septummyektomie oder Alkoholseptumablation, empfohlen. Eine Septumverkleinerungstherapie verbessert die Symptome und die Lebensqualität erheblich, ist jedoch möglicherweise nicht für Patienten mit schweren Komorbiditäten oder Gebrechlichkeit und andere geeignet, die sich keinem invasiven Eingriff unterziehen möchten. Um wirksam und sicher zu sein, erfordern diese Verfahren umfangreiche Erfahrung des Bedieners, die auf wenige Kompetenzzentren beschränkt ist und für die Mehrheit der Patienten weltweit nicht zugänglich ist. Daher bleibt die medizinische Behandlung von oHCM ein wichtiger ungedeckter Bedarf.
Mavacamten
Mavacamten ist ein selektiver, allosterischer und reversibler Inhibitor von Herzmyosin mit niedrigem Molekulargewicht, der die erste spezifische Behandlung für oHCM darstellt, die auf den zentralen pathophysiologischen Mechanismus der Krankheit abzielt (siehe grafische Zusammenfassung). Präklinische Studien haben gezeigt, dass Mavacamten die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Myosin-Actin -Kreuzbrücken verringert, indem es die Anzahl der Myosinköpfe verringert, die in den „Aktivierungs“ -Zustand (Energieerzeugung) eintreten können, und die Myosinpopulation in einen niedrigeren Zustand verschiebt. Super entspannter und energiesparender „Aus“ -Modus.
In vivo- Mausmodelle, die menschliche Myosinmutationen exprimieren und oHCM verursachen, entwickeln altersabhängige LVH. Eine frühzeitige Behandlung dieser Modelle mit Mavacamten verhindert die Entwicklung einer LVH. Strukturstudien haben gezeigt, dass MCH-Mutationen zwar die normalen Interaktionen zwischen Sarkomerproteinen stören, Mavacamten diese Interaktionen jedoch normalisiert und die physiologische Funktion des Sarkomers wiederherstellt.
Durch die Normalisierung des Verhältnisses von „eingeschalteten“ und „ausgeschalteten“ Myosinköpfen reduziert Mavacamten die sarkomerische Hyperaktivität und die daraus resultierende myokardiale Hyperkontraktilität, indem es die LVOT-Obstruktion und den LV-Fülldruck reduziert. Es wurde auch gezeigt, dass Mavacamten die Maximalkraft, die Ca2+-Empfindlichkeit, den Energiebedarf des Myokards und die diastolische Dysfunktion verringert. In einem oHCM-Modell bei Katzen wurde gezeigt, dass Mavacamten die Myosin-ATPase hemmt und die Obstruktion des Ausflusstrakts verringert. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob Mavacamten über ein weiteres krankheitsmodifizierendes Potenzial für strukturelle Anomalien des oHCM verfügt.
Es wurden Phase-1-Studien mit Mavacamten durchgeführt, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu bestimmen und seine Sicherheit und Verträglichkeit zu bewerten. Das Medikament wird leicht absorbiert und weitgehend metabolisiert, hauptsächlich durch die Cytochrom (CYP) P450-Enzyme, CYP2C19 und CYP3A4. Die terminale Halbwertszeit von Mavacamten hängt vom Stoffwechselstatus von CYP2C19 ab und liegt zwischen 6 und 23 Tagen . Induktoren und Inhibitoren von CYP2C19 und CYP3A4 können die systemische Exposition gegenüber Mavacamten beeinflussen.
Zusammenfassung der EXPLORER-HCM-Studie
Die EXPLORER-HCM-Studie zeigte die Wirksamkeit von Mavacamten bei CMOH. In dieser Studie wurde statistische Signifikanz für den primären und sekundären Endpunkt erreicht. Fast 75 % der Patienten zeigten eine Verringerung unter die in der Leitlinie definierten Schwellenwerte für invasive SRT (maximaler LVOT-Gradient nach dem Training < 50 mmHg), und 56 % zeigten eine noch stärkere Linderung der Obstruktion. Mavacamten verbesserte die NYHA-Klasse, die Trainingsleistung, wichtige Aspekte des Gesundheitszustands und senkte die Serum-NT-proBNP- und Troponin-I-Spiegel und war im Allgemeinen sicher und gut verträglich.
In ihrer Überprüfung von EXPLORER-HCM stellte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) fest, dass die Anzahl der Patienten, die behandelt werden mussten, um einen primären Endpunkt zu erreichen, bei 5,2 lag, während die Anzahl der Patienten, die behandelt werden mussten, um einen Schaden zu verursachen (Herzinsuffizienz oder LVEF <30 %) betrug 141,45 Die FDA hat Mavacamten den Status einer „Durchbruchstherapie“ verliehen und im April 2022 Mavacamten für Erwachsene mit symptomatischer oHCM zugelassen ; Es wurde auch in Australien, Brasilien, Kanada, Macau und der Schweiz zugelassen. Anträge bei anderen Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt werden derzeit geprüft.
Schlussfolgerungen Mavacamten ist der erste kardiale Myosinhemmer, der für die Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie zugelassen ist. Es bietet Patienten eine neue pharmakologische Behandlungsoption, die auf die zugrunde liegende Pathophysiologie der Krankheit abzielt und von der großen Mehrheit der Patienten gut vertragen wird. Die Ergebnisse laufender langfristiger Verlängerungsstudien und praktische Erfahrungen in der klinischen Praxis werden die Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus den in dieser Übersicht zusammengefassten klinischen Studien erweitern. Basierend auf den verfügbaren Daten ist Mavacamten zumindest kurz- und mittelfristig bei Patienten mit oHCM von Vorteil, die trotz Einzel- oder Mehrfachdosisbehandlung mit Betablockern und Kalziumkanalblockern weiterhin symptomatisch bleiben und die Notwendigkeit einer interventrikulären Septumverkleinerung verschieben oder vermeiden können Therapie (SRT). |
