Mavacamten est le premier inhibiteur de myosine spécifique du cœur, ciblé et spécifique au cœur, approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (oHCM). II et III de la New York Heart Association symptomatiques. Mavacamten a été développé pour cibler le phénotype hypercontractile, qui joue un rôle essentiel dans la physiopathologie de la maladie.
Dans les essais cliniques de phases 2 et 3, le mavacamten a été bien toléré, a réduit les gradients de la voie d’éjection du ventricule gauche, a amélioré la capacité d’exercice et les symptômes, et a été associé à des améliorations d’autres paramètres cliniquement pertinents, tels que les résultats rapportés. par les patients et les biomarqueurs circulants. De plus, le traitement par mavacamten était associé à des preuves d’un remodelage cardiaque favorable lors d’études d’imagerie multimodales. Mavacamten a considérablement réduit l’éligibilité aux lignes directrices pour les candidats au traitement de réduction septale avec une oHCM et des symptômes réfractaires aux médicaments.
Dans cet article, nous passons en revue les données d’efficacité et de sécurité disponibles provenant d’études cliniques terminées et en cours sur le mavacamten chez des patients atteints d’oHCM symptomatique. Des études d’extension à plus long terme pourraient aider à résoudre les problèmes liés à la position du mavacamten dans les algorithmes actuels de traitement par OHCM, aux interactions avec le traitement de fond, ainsi qu’au potentiel de modification de la maladie au-delà du soulagement. symptomatique d’une obstruction des voies d’éjection du ventricule gauche.
Résumé graphique : Le chemin vers le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive. (En haut à gauche) Les observations hémodynamiques sont démontrées. Obstruction ventriculaire gauche (VG) et symptômes liés à l’hypertrophie VG. (En bas à gauche) Découverte de variantes génétiques chez environ 40 % des patients. (Milieu) Les sarcomères dans la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMo) présentent un excès de ponts croisés myosine-actine qui sont normalisés par le mavacamten. (En haut à droite) Observations précliniques dans des modèles murins et porcins d’oHCM. (En bas à droite) Les deux essais cliniques contrôlés par placebo sur le mavacamten dans l’oHCM. HCM : cardiomyopathie hypertrophique ; hsTnT, troponine T de haute sensibilité ; LA, oreillette gauche ; VI, ventriculaire gauche ; LVOT : voie d’éjection ventriculaire gauche ; NT-proBNP, peptide natriurétique de type pro-B N-terminal ; CV, qualité de vie.
La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est un trouble complexe provoqué par un dysfonctionnement du sarcomère cardiaque entraînant un excès de ponts croisés myosine-actine cardiaque et une sensibilité accrue au calcium. Les principales caractéristiques physiopathologiques de l’HCM comprennent l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), affectant le plus souvent la région sous-aortique du septum interventriculaire, l’ischémie microvasculaire, la fibrose myocardique et le dysfonctionnement diastolique. Il y a soixante ans, lorsque les premiers rapports cliniques détaillés sur la maladie ont été publiés, la CMH était considérée comme une maladie rare caractérisée par une mortalité élevée et des options de traitement limitées. Aujourd’hui, on estime que 1 personne sur 500 dans la population générale présente un phénotype de cardiomyopathie hypertrophique (CMH).
La cardiomyopathie hypertrophique est fréquemment héritée comme un trait autosomique dominant à pénétrance variable. Les variations pathogènes se produisent le plus souvent dans les gènes codant pour les protéines sarcomères de la chaîne lourde bêta 7 de la myosine (MYH7) et de la protéine de liaison à la myosine C3 (MYBPC3). Les variantes pathogènes des gènes qui codent pour la myosine modifient l’état détendu des protéines sarcomères, provoquant une augmentation de la contractilité et des besoins énergétiques des cardiomyocytes et altérant la relaxation et le remplissage du ventricule gauche (VG). Environ 60 % de tous les patients atteints de CMH ont un test négatif pour les variantes sarcomères, dont certains peuvent avoir des antécédents familiaux de la maladie mais peuvent avoir une étiologie polygénique. D’autres patients sont sporadiques, sans variantes génétiques détectables ni antécédents familiaux. La base moléculaire de l’hypertrophie ventriculaire n’a pas été établie.
Environ les deux tiers des patients atteints de CMH présentent une obstruction des voies de sortie du VG (LVOT), un déterminant important des symptômes et des résultats. Le phénotype hypercontractile , associé à une hypertrophie septale et à des anomalies anatomiques de l’appareil valvulaire mitral, conduit à un mouvement antérieur systolique (MAS) de la valvule mitrale provoquant un contact mitral-septal et une obstruction sous-aortique souvent dynamique et pouvant être intensifiée par des interventions physiologiques. ou pharmacologiques, comme l’exercice, la manœuvre de Valsalva ou un agoniste bêta-adrénergique.
La cardiomyopathie hypertrophique a une présentation et une évolution clinique diversifiées. Certains patients peuvent être asymptomatiques ou légèrement symptomatiques, tandis que d’autres présentent des symptômes graves qui affectent la capacité fonctionnelle. Les symptômes les plus fréquents sont la dyspnée d’effort, les palpitations, la fatigue, la présyncope et l’angine, cette dernière étant provoquée par une ischémie myocardique due à un épaississement des artérioles coronaires et/ou à une augmentation de la consommation énergétique myocardique. Les complications majeures comprennent la syncope, la fibrillation auriculaire récurrente, la tachycardie ventriculaire, l’accident vasculaire cérébral, l’insuffisance cardiaque et la mort subite. La mise en place d’un défibrillateur automatique implantable peut réduire le risque de ce dernier chez les patients à haut risque.
Le traitement de première intention de la HCM obstructive (oHCM) comprend des bêtabloquants oraux et/ou des inhibiteurs calciques non dihydropyridine. Les deux classes de médicaments réduisent la fréquence cardiaque et leurs modestes actions inotropes négatives peuvent permettre une certaine réduction de l’obstruction intracardiaque. Le disopyramide, un antiarythmique, peut être ajouté en raison de son action inotrope négative supplémentaire, mais ses effets secondaires anticholinergiques constituent des limitations courantes. Bien que ces trois classes de médicaments constituent le pilier du traitement de la toxicomanie depuis des décennies, leur utilisation est largement étayée par des études observationnelles. Aucun n’aborde les mécanismes moléculaires sous-jacents de la maladie.
La thérapie de réduction septale (SRT), soit une myectomie septale, soit une ablation septale à l’alcool, est recommandée pour les patients atteints d’oHCM symptomatique, réfractaires au traitement médical. Le traitement par réduction septale améliore considérablement les symptômes et la qualité de vie, mais peut ne pas être approprié pour les patients présentant des comorbidités graves ou une fragilité et pour ceux qui préfèrent ne pas subir une procédure invasive. Pour être efficaces et sûres, ces procédures nécessitent une expérience substantielle de l’opérateur, limitée à quelques centres d’excellence et non accessible à la majorité des patients dans le monde. Par conséquent, le traitement médical de l’oHCM reste un besoin important non satisfait.
Mavacamten
Le mavacamten est un inhibiteur sélectif, allostérique et réversible de la myosine cardiaque de petit poids moléculaire, qui représente le premier traitement spécifique de l’oHCM ciblant le mécanisme physiopathologique central de la maladie (voir résumé graphique). Des études précliniques ont montré que le mavacamten réduit le risque de formation de ponts croisés myosine-actine en diminuant le nombre de têtes de myosine pouvant entrer dans l’ état « d’activation » (génératrice d’énergie) et en déplaçant la population de myosine vers un état inférieur. Mode "off" super détendu et économe en énergie .
Les modèles de souris in vivo qui expriment des mutations de la myosine humaine et provoquent l’oHCM développent une LVH dépendante de l’âge. Un traitement précoce de ces modèles avec mavacamten empêche le développement de l’HVG. Des études structurelles ont montré que même si les mutations MCH perturbent les interactions normales entre les protéines du sarcomère, le mavacamten normalise ces interactions et rétablit la fonction physiologique du sarcomère.
En normalisant le rapport des têtes de myosine « on » et « off », mavacamten réduit l’hyperactivité sarcomérique et l’hypercontractilité myocardique qui en résulte en réduisant l’obstruction du LVOT et la pression de remplissage du VG. Il a également été démontré que le mavacamten réduit la force maximale, la sensibilité au Ca2+, la demande énergétique du myocarde et le dysfonctionnement diastolique. Dans un modèle félin d’oHCM, il a été démontré que le mavacamten inhibe la myosine ATPase et réduit l’obstruction des voies d’évacuation. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le mavacamten présente un potentiel de modification supplémentaire de la maladie en cas d’anomalies structurelles de l’oHCM.
Des essais de phase 1 sur le mavacamten ont été menés pour déterminer les propriétés pharmacocinétiques et évaluer son innocuité et sa tolérabilité. Le médicament est facilement absorbé et largement métabolisé, principalement par les enzymes du cytochrome (CYP) P450, du CYP2C19 et du CYP3A4. La demi-vie terminale du mavacamten dépend de l’état métabolique du CYP2C19 et varie de 6 à 23 jours . Les inducteurs et inhibiteurs du CYP2C19 et du CYP3A4 peuvent influencer l’exposition systémique au mavacamten.
Résumé de l’essai EXPLORER-HCM
L’essai EXPLORER-HCM a démontré l’efficacité du mavacamten dans le CMOH. Dans cet essai, une signification statistique a été atteinte pour les critères d’évaluation primaires et secondaires. Près de 75 % des patients ont présenté une réduction en dessous des seuils définis dans les lignes directrices pour la SRT invasive (gradient LVOT maximum après l’exercice <50 mmHg), et 56 % ont montré un soulagement encore plus important de l’obstruction. Mavacamten a amélioré les cours NYHA, les performances physiques, les aspects clés de l’état de santé et a réduit les taux sériques de NT-proBNP et de troponine I et était généralement sûr et bien toléré.
Dans son examen de l’EXPLORER-HCM, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a déterminé que le nombre de patients à traiter pour atteindre un critère d’évaluation principal était de 5,2, tandis que le nombre nécessaire pour nuire (insuffisance cardiaque ou FEVG <30 %) était de 5,2. 141.45 La FDA a accordé au mavacamten la désignation de « thérapie révolutionnaire » et, en avril 2022, a approuvé le mavacamten pour les adultes présentant une oHCM symptomatique ; Il a également été approuvé en Australie, au Brésil, au Canada, à Macao et en Suisse. Les candidatures à d’autres organismes de réglementation dans le monde sont en cours d’examen.
Conclusions Mavacamten est le premier inhibiteur cardiaque de la myosine approuvé pour le traitement des adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique. Il offre aux patients une nouvelle option de traitement pharmacologique, qui cible la physiopathologie sous-jacente de la maladie et qui est bien tolérée chez une grande majorité de patients. Les résultats des études d’extension à long terme en cours et l’expérience réelle de la pratique clinique viendront élargir les résultats d’efficacité et de sécurité obtenus dans les essais cliniques résumés dans cette revue. Sur la base des données disponibles, le mavacamten est bénéfique, au moins à court et moyen terme, chez les patients atteints de CMOH qui restent symptomatiques malgré un traitement à dose unique ou multiple de bêtabloquants et d’inhibiteurs calciques et peut retarder ou éviter la nécessité d’une réduction septale interventriculaire. thérapie (SRT). |
