Mavacamten è il primo inibitore della miosina mirato e specifico per il cuore approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento degli adulti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM). II e III della New York Heart Association sintomatici. Mavacamten è stato sviluppato per colpire il fenotipo ipercontrattile, che svolge un ruolo fondamentale nella fisiopatologia della malattia.
Negli studi clinici di fase 2 e 3, mavacamten è stato ben tollerato, ha ridotto i gradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro, ha migliorato la capacità di esercizio fisico e i sintomi ed è stato associato a miglioramenti in altri parametri clinicamente rilevanti, come gli esiti riportati. dai pazienti e dai biomarcatori circolanti. Inoltre, il trattamento con mavacamten è stato associato all’evidenza di un rimodellamento cardiaco favorevole negli studi di imaging multimodale. Mavacamten ha sostanzialmente ridotto l’idoneità delle linee guida per i candidati alla terapia di riduzione del setto con oHCM e sintomi refrattari ai farmaci.
In questo articolo, esaminiamo i dati disponibili sull’efficacia e sulla sicurezza provenienti dagli studi clinici completati e in corso su mavacamten in pazienti con oHCM sintomatica. Studi di estensione a lungo termine possono aiutare ad affrontare le questioni relative alla posizione di mavacamten negli attuali algoritmi di trattamento dell’OHCM, alle interazioni con la terapia di base, nonché al potenziale di modificazione della malattia oltre il sollievo. sintomatico di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro.
Sintesi grafica : Il percorso verso il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. (In alto a sinistra) Vengono dimostrate le osservazioni emodinamiche. Ostruzione ventricolare sinistra (LV) e sintomi correlati all’ipertrofia del ventricolo sinistro. (In basso a sinistra) Scoperta di varianti genetiche in circa il 40% dei pazienti. (Al centro) I sarcomeri nella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (oHCM) mostrano ponti trasversali miosina-actina in eccesso che vengono normalizzati da mavacamten. (In alto a destra) Osservazioni precliniche in modelli murini e suini di oHCM. (In basso a destra) I due studi clinici controllati con placebo su mavacamten nell’oHCM. HCM: cardiomiopatia ipertrofica; hsTnT, troponina T ad alta sensibilità; LA, atrio sinistro; VI, ventricolare sinistro; LVOT: tratto di efflusso del ventricolo sinistro; NT-proBNP, peptide natriuretico di tipo pro-B N-terminale; CV, qualità della vita.
La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è una malattia complessa causata dalla disfunzione dei sarcomeri cardiaci con conseguente eccesso di ponti trasversali miosina-actina cardiaci e aumento della sensibilità al calcio. Le principali caratteristiche fisiopatologiche dell’HCM comprendono l’ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), che colpisce più comunemente la regione subaortica del setto interventricolare, l’ischemia microvascolare, la fibrosi miocardica e la disfunzione diastolica. Sessant’anni fa, quando furono pubblicati i primi rapporti clinici dettagliati sulla malattia, l’HCM era considerata una condizione rara con elevata mortalità e opzioni terapeutiche limitate. Oggi, si stima che 1:500 persone nella popolazione generale abbiano un fenotipo di cardiomiopatia ipertrofica (HCM).
La cardiomiopatia ipertrofica è spesso ereditata come carattere autosomico dominante a penetranza variabile. Le variazioni patogene si verificano più frequentemente nei geni che codificano per le proteine sarcomeriche della catena pesante della miosina beta 7 (MYH7) e della proteina legante la miosina C3 (MYBPC3). Le varianti patogene dei geni che codificano per la miosina alterano lo stato rilassato delle proteine sarcomeriche, causando un aumento della contrattilità dei cardiomiociti e del fabbisogno energetico e alterando il rilassamento e il riempimento del ventricolo sinistro (LV). Circa il 60% di tutti i pazienti con HCM risultano negativi alle varianti sarcomeriche, alcuni dei quali possono avere una storia familiare della malattia ma possono avere un’eziologia poligenica. Altri pazienti sono sporadici, senza varianti genetiche rilevabili o storia familiare. Le basi molecolari dell’ipertrofia ventricolare non sono state stabilite.
Circa due terzi dei pazienti con HCM presentano un’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), un importante determinante dei sintomi e degli esiti. Il fenotipo ipercontrattile , combinato con l’ipertrofia del setto e le anomalie anatomiche dell’apparato valvolare mitralico, porta al movimento anteriore sistolico (SAM) della valvola mitrale provocando il contatto mitrale-setto e l’ostruzione subaortica che è spesso dinamica e può essere intensificata da interventi fisiologici. o farmacologici, come l’esercizio fisico, la manovra di Valsalva o un agonista beta adrenergico.
La cardiomiopatia ipertrofica ha una presentazione e un decorso clinico diversificati. Alcuni pazienti possono essere asintomatici o lievemente sintomatici, mentre altri presentano sintomi gravi che influenzano la capacità funzionale. I sintomi più frequenti sono dispnea da sforzo, palpitazioni, affaticamento, presincope e angina, quest’ultima causata da ischemia miocardica per ispessimento delle arteriole coronariche e/o aumento del consumo energetico miocardico. Le complicanze principali comprendono sincope, fibrillazione atriale ricorrente, tachicardia ventricolare, ictus, insufficienza cardiaca e morte improvvisa. Il posizionamento di un defibrillatore cardioverter impiantabile può ridurre il rischio di quest’ultimo nei pazienti ad alto rischio.
Il trattamento di prima linea dell’HCM ostruttiva (oHCM) comprende beta-bloccanti orali e/o bloccanti dei canali del calcio non diidropiridinici. Entrambe le classi di farmaci riducono la frequenza cardiaca e la loro modesta azione inotropa negativa può fornire una certa riduzione dell’ostruzione intracardiaca. La disopiramide, un antiaritmico, può essere aggiunta a causa della sua ulteriore azione inotropa negativa, ma i suoi effetti collaterali anticolinergici rappresentano limitazioni comuni. Sebbene queste tre classi di farmaci abbiano rappresentato per decenni il pilastro del trattamento farmacologico, il loro utilizzo è ampiamente supportato da studi osservazionali. Nessuno affronta i meccanismi molecolari alla base della malattia.
La terapia di riduzione del setto (SRT), ovvero la miectomia del setto o l’ablazione alcolica del setto, è raccomandata per i pazienti con oHCM sintomatica, che sono refrattari al trattamento medico. La terapia di riduzione del setto migliora sostanzialmente i sintomi e la qualità della vita, ma potrebbe non essere appropriata per i pazienti con gravi comorbidità o fragilità e per altri che preferiscono non sottoporsi a una procedura invasiva. Per essere efficaci e sicure, queste procedure richiedono una notevole esperienza da parte degli operatori, che è limitata a pochi centri di eccellenza e non è accessibile alla maggior parte dei pazienti in tutto il mondo. Pertanto, il trattamento medico dell’oHCM rimane un’importante esigenza insoddisfatta.
Mavacamten
Mavacamten è un inibitore selettivo, allosterico e reversibile della miosina cardiaca a piccolo peso molecolare, che rappresenta il primo trattamento specifico per l’oHCM mirato al meccanismo fisiopatologico centrale della malattia (vedere Riepilogo grafico). Studi preclinici hanno dimostrato che mavacamten riduce la probabilità della formazione di ponti trasversali miosina-actina diminuendo il numero di teste di miosina che possono entrare nello stato di "attivazione" (generazione di energia) e spostando la popolazione di miosina verso uno stato inferiore. Modalità "off" super rilassata e a risparmio energetico .
Modelli murini in vivo che esprimono mutazioni della miosina umana e causano oHCM sviluppano LVH dipendente dall’età. Il trattamento precoce di questi modelli con mavacamten previene lo sviluppo di LVH. Studi strutturali hanno dimostrato che mentre le mutazioni MCH interrompono le normali interazioni tra le proteine del sarcomero, mavacamten normalizza queste interazioni e ripristina la funzione fisiologica del sarcomero.
Normalizzando il rapporto tra le teste di miosina “on” e “off”, mavacamten riduce l’iperattività sarcomerica e la conseguente ipercontrattilità miocardica riducendo l’ostruzione del ventricolo sinistro e la pressione di riempimento del ventricolo sinistro. È stato inoltre dimostrato che Mavacamten riduce la forza massimale, la sensibilità al Ca2+, le richieste energetiche del miocardio e la disfunzione diastolica. In un modello felino di oHCM, è stato dimostrato che mavacamten inibisce l’ATPasi della miosina e riduce l’ostruzione del tratto di efflusso. Sono necessari ulteriori studi per stabilire se mavacamten abbia un ulteriore potenziale di modificazione della malattia per le anomalie strutturali dell’oHCM.
Sono stati condotti studi di fase 1 su mavacamten per determinarne le proprietà farmacocinetiche e valutarne la sicurezza e la tollerabilità. Il farmaco viene facilmente assorbito e ampiamente metabolizzato, principalmente attraverso gli enzimi del citocromo (CYP) P450, CYP2C19 e CYP3A4. L’emivita terminale di mavacamten dipende dallo stato metabolico del CYP2C19 e varia da 6 a 23 giorni . Induttori e inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4 possono influenzare l’esposizione sistemica a mavacamten.
Riepilogo dello studio EXPLORER-HCM
Lo studio EXPLORER-HCM ha dimostrato l’efficacia di mavacamten nel CMOH. In questo studio è stata raggiunta la significatività statistica per gli endpoint primari e secondari. Quasi il 75% dei pazienti ha mostrato una riduzione al di sotto delle soglie definite dalle linee guida per la SRT invasiva (gradiente massimo LVOT post-esercizio <50 mmHg) e il 56% ha mostrato un sollievo ancora maggiore dell’ostruzione. Mavacamten ha migliorato la classe NYHA, la prestazione fisica, aspetti chiave dello stato di salute e ha ridotto i livelli sierici di NT-proBNP e troponina I ed è stato generalmente sicuro e ben tollerato.
Nella sua revisione di EXPLORER-HCM, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha stabilito che il numero di pazienti da trattare per raggiungere un endpoint primario era 5,2, mentre il numero di pazienti necessari da danneggiare (insufficienza cardiaca o LVEF <30%) era 141.45 La FDA ha concesso a mavacamten la designazione di “terapia innovativa” e nell’aprile 2022 ha approvato mavacamten per adulti con oHCM sintomatica; È stato approvato anche in Australia, Brasile, Canada, Macao e Svizzera. Le domande ad altri organismi di regolamentazione in tutto il mondo sono in fase di revisione.
Conclusioni Mavacamten è il primo inibitore della miosina cardiaca approvato per il trattamento degli adulti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica. Fornisce una nuova opzione di trattamento farmacologico per i pazienti, che mira alla fisiopatologia di base della malattia ed è ben tollerato nella grande maggioranza dei pazienti. I risultati degli studi di estensione a lungo termine in corso e dell’esperienza reale nella pratica clinica amplieranno i risultati di efficacia e sicurezza ottenuti negli studi clinici riassunti in questa revisione. Sulla base dei dati disponibili, mavacamten è benefico, almeno nel breve e medio termine, nei pazienti con oHCM che rimangono sintomatici nonostante il trattamento con dosi singole o multiple di beta-bloccanti e bloccanti dei canali del calcio e può posticipare o evitare la necessità di riduzione del setto interventricolare terapia (SRT). |
