Lipide, koronare Herzkrankheit und Mortalität

Einführung

Die Lipidkontrolle ist wichtig, um kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verhindern. Apolipoprotein B (apoB) entwickelt sich zum vorherrschenden Merkmal, das die ätiologischen Zusammenhänge von Lipidmerkmalen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) erklärt. Der Zusammenhang von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) mit CAD ist weithin anerkannt, und auch der Zusammenhang von Triglyceriden (TG) mit CAD gewinnt zunehmend an Akzeptanz. Allerdings bleiben die Dosis-Wirkungs-Zusammenhänge dieser Lipidmerkmale mit CAD und Mortalität unklar.

Randomisierte klinische Studien (RCTs) haben gezeigt, dass eine LDL-C-Senkung das Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und die Mortalität reduziert, und dass eine intensive LDL-C-Senkung die CVD-Ereignisse im Vergleich zur standardmäßigen LDL-C-Senkung weiter reduziert. In Studien, in denen mehr und weniger intensive Statinbehandlungen verglichen wurden, oder in Studien, in denen PCSK9-Inhibitoren hinzugefügt wurden, konnte jedoch keine Verringerung der Gesamtmortalität oder der Mortalität durch koronare Herzkrankheit (KHK) nachgewiesen werden. (Proproteinkonvertase Subtilisin und Kexin Typ 9) oder Ezetimib bis zur Basistherapie mit Statinen.

Die RCT-Meta-Regression legt nahe, dass das Ausmaß der LDL-C-Reduktion in Studien an Menschen mit niedrigem LDL-C mit einer stärkeren Reduzierung der Gesamtmortalität und der Mortalität durch koronare Herzkrankheit (KHK) verbunden ist. höchste Initiale. RCTs haben gezeigt, dass Therapien, die in erster Linie die Triglyceride (TG) senken (z. B. Fibrate und Omega-3-Nahrungsergänzungsmittel), das Auftreten von Erkrankungen der Herzkranzgefäße (KHK) reduzieren, jedoch nur geringe nachweisbare Auswirkungen auf die Gesamtmortalität haben. die Ursachen oder Mortalität aufgrund von CAD. Frühere Studien haben einen negativen Zusammenhang zwischen Lipidmodifikatoren und Myopathie, erhöhten Leberenzymen und Typ-2-Diabetes gezeigt.

Zusammengenommen werfen diese Studien die Frage nach dem Risiko-Nutzen-Verhältnis einer Lipidsenkung auf, insbesondere für Gruppen mit niedrigen LDL-C- oder TG-Ausgangswerten sowie für Frauen (die ein geringeres Risiko für CAD haben als Männer). und für ältere Menschen (die im Allgemeinen mehr nicht-kardiovaskuläre Komorbiditäten haben als jüngere Menschen).

Beobachtungsstudien haben J-förmige Zusammenhänge zwischen LDL-C und TG mit der Gesamtmortalität gezeigt. Die Form dieser Assoziationen könnte jedoch auch ein Indikator für Verwirrung oder Selektionsverzerrung sein. Ein besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen Lipidmerkmalen und koronarer Herzkrankheit (KHK) und Mortalität hat klinische Auswirkungen auf die Bestimmung lipidsenkender Ziele zur Prävention koronarer Herzkrankheit (KHK).

Die Mendelsche Randomisierung (MR), eine instrumentelle Variablenanalyse mit genetischen Instrumenten, nutzt die genetische Randomisierung bei der Empfängnis, um weniger verwirrende Schätzungen als herkömmliche Beobachtungsstudien zu erhalten. MR basiert auf den instrumentellen Variablenannahmen Relevanz, Unabhängigkeit und Ausschlussbeschränkung (dh genetische Instrumente müssen mit der Exposition verbunden sein, keine gemeinsame Ursache mit dem Ergebnis haben und unabhängig vom Ergebnis angesichts der Exposition sein). .

Frühere MRT-Studien haben gezeigt, dass ApoB, LDL-C und TG positiv mit dem Risiko einer koronaren Herzkrankheit und der Gesamtmortalität verbunden sind. Diese Studien berücksichtigten jedoch keine mögliche Nichtlinearität und Unterschiede nach Geschlecht oder Alter. Um diese Lücke zu schließen, führten wir zunächst lineare MR-Analysen durch, um die Zusammenhänge zwischen genetisch vorhergesagtem ApoB, LDL-C und TG mit CAD, Gesamtmortalität und ursachenspezifischer Mortalität zu bewerten.

Bedeutung  

Apolipoprotein B (apoB), Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und Triglyceride (TG) werden mit koronarer Herzkrankheit (KHK) in Verbindung gebracht. Die Beweise aus Studien zum Zusammenhang zwischen intensiver LDL-C-Senkung und TG-Senkung mit der Mortalität sind jedoch weniger eindeutig.

Ziele  

Untersuchung der Assoziationen von ApoB, LDL-C und TG mit CAD und Mortalität, sowohl global als auch nach Geschlecht und Alter, und Charakterisierung der Formen dieser Assoziationen.

Design, Umgebung und Teilnehmer  

Diese genetische Assoziationsstudie nutzte lineare und nichtlineare Mendelsche Randomisierung (MR), um eine bevölkerungsbasierte Kohorte von Personen europäischer Abstammung aus der britischen Biobank zu analysieren, die Teilnehmer von 2006 bis 2010 rekrutierte, wobei die Follow-up-Informationen bis September 2021 aktualisiert wurden. Die Analysedaten Die Sammlung wurde von Dezember 2022 bis November 2023 durchgeführt.

Ausstellungen

Genetisch vorhergesagte ApoB, LDL-C und TG.

Wichtigste Ergebnisse und Maßnahmen  

Die primären Endpunkte waren koronare Herzkrankheit (KHK), Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität. Genetische Assoziationen mit koronarer Herzkrankheit (KHK) wurden mithilfe der logistischen Regression, Assoziationen mit der Gesamtmortalität mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Regression und Assoziationen mit der ursachenspezifischen Mortalität mithilfe der Proportional-Hazards-Regression geschätzt. Cox-Modell für spezifische Todesursachen mit Zensur für andere Todesursachen.

Ergebnisse  

An dieser Studie nahmen 347.797 Teilnehmer teil (Durchschnittsalter [SD] 57,2 [8,0] Jahre; 188.330 Frauen [54,1 %]). Es gab 23.818 Menschen, die eine DKA entwickelten, und 23.848 Menschen, die starben.

Genetisch vorhergesagte ApoB war positiv mit dem Risiko einer koronaren Herzkrankheit (Odds Ratio [OR]: 1,65 pro SD-Anstieg; 95 %-KI: 1,57–1,73) und der Gesamtmortalität (relatives Risiko [HR]: 1,11; 95 %-KI: 1,06–1,16) und kardiovaskulärer Mortalität (HR 1,36; 95 %-KI 1,24–1,50), wobei es Hinweise darauf gibt, dass die Zusammenhänge bei männlichen Teilnehmern größer sind als bei weiblichen Teilnehmern.

Die Ergebnisse waren für LDL-C ähnlich .

Genetisch vorhergesagte Triglyceride (TG) waren positiv mit CAD (OR: 1,60; 95 % -KI: 1,52–1,69), Gesamtmortalität (HR: 1,08; 95 %-KI: 1,03–1,13) und kardiovaskulärer Mortalität (HR: 1,21; 95 %-KI: 1,09–1,34); Sensitivitätsanalysen deuteten jedoch auf Hinweise auf Pleiotropie hin . Der genetisch vorhergesagte Zusammenhang von TG mit CAD blieb bestehen, war jedoch nach der Kontrolle auf ApoB nicht mehr mit den Mortalitätsergebnissen verbunden.

Die nichtlineare Mendelsche Randomisierung (MR) deutete darauf hin, dass alle diese Assoziationen über die beobachtete Verteilung jedes Lipidmerkmals hinweg monoton zunahmen, ohne dass es bei niedrigen Lipidwerten zu einer Abnahme kam. Diese Muster wurden unabhängig von Geschlecht oder Alter beobachtet.

Abbildung: Die x-Achse stellt den ApoB-Spiegel in g/l bzw. den TG-Spiegel in mmol/l dar. Die Y-Achse stellt das Odds Ratio (OR) für CAD oder das Hazard Ratio (HR) für Gesamtmortalität im Verhältnis zur Referenz dar, aufgetragen auf einer logarithmischen Skala. Der Median jedes Lipidmerkmals wird als Referenz ermittelt (1,0 g/l für ApoB und 1,5 mmol/l für TG). Schwarze Linien stellen die Dosis-Wirkungs-Assoziation dar und die blaue Schattierung stellt 95 %-KIs dar. Der Trendtest beurteilt, ob es einen linearen Trend in den schichtspezifischen Schätzungen gibt, und der fraktionierte Polynomtest untersucht, ob ein nichtlineares Modell besser zum Zusammenhang zwischen Exposition und Ergebnis passt als ein lineares Modell.