Tratti lipidici, malattia coronarica e mortalità: un’analisi dose-risposta

Il controllo dei lipidi è essenziale per prevenire la morbilità e la mortalità cardiovascolare. L’apolipoproteina B (apoB) sta emergendo come il tratto predominante che spiega le associazioni eziologiche dei tratti lipidici con la malattia coronarica (CAD). L’associazione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) con la CAD è ampiamente accettata e anche l’associazione dei trigliceridi (TG) con la CAD sta guadagnando consenso. Tuttavia, le associazioni dose-risposta di questi tratti lipidici con CAD e mortalità rimangono poco chiare.

Studi clinici randomizzati (RCT) hanno dimostrato che la riduzione del C-LDL riduce gli eventi di malattie cardiovascolari (CVD) e la mortalità, e la riduzione intensiva del C-LDL riduce ulteriormente gli eventi CVD rispetto alla riduzione standard del C-LDL. Tuttavia, negli studi che hanno confrontato trattamenti con statine più e meno intensivi o negli studi che hanno aggiunto inibitori di PCSK9, non è stata dimostrata alcuna riduzione della mortalità per tutte le cause o della mortalità per malattia coronarica (CAD). (proproteina convertasi subtilisina e kexina tipo 9) o ezetimibe al trattamento di base con statine.

La meta-regressione di un RCT suggerisce che l’entità della riduzione del colesterolo LDL è associata a una maggiore riduzione della mortalità per tutte le cause e della mortalità per malattia coronarica (CAD) negli studi condotti su persone con bassi livelli di colesterolo LDL. iniziale più alta. Gli studi randomizzati hanno dimostrato che le terapie che abbassano principalmente i trigliceridi (TG) (cioè fibrati e integratori di omega-3) riducono gli eventi di malattia coronarica (CAD), ma hanno un effetto poco rilevabile sulla mortalità per tutte le cause. le cause o la mortalità per CAD. Precedenti studi hanno dimostrato associazioni avverse tra modificatori lipidici con miopatia, aumento degli enzimi epatici e diabete di tipo 2.

Nel loro insieme, questi studi sollevano la questione dell’equilibrio tra rischi e benefici della riduzione dei lipidi, in particolare per i gruppi con bassi valori basali di LDL-C o TG, nonché per le donne (che hanno un rischio inferiore di CAD rispetto agli uomini). e per le persone anziane (che generalmente presentano più comorbidità non cardiovascolari rispetto ai giovani).

Studi osservazionali hanno dimostrato associazioni a forma di J tra LDL-C e TG con mortalità per tutte le cause. Tuttavia, la forma di queste associazioni potrebbe anche essere un indicatore di confusione o di errori di selezione. Una migliore comprensione della forma delle associazioni dei tratti lipidici con CAD e mortalità ha implicazioni cliniche per determinare obiettivi ipolipemizzanti per la prevenzione della malattia coronarica (CAD).

La randomizzazione mendeliana (MR), un’analisi delle variabili strumentali con strumenti genetici, sfrutta la randomizzazione genetica al concepimento per ottenere stime meno confondenti rispetto agli studi osservazionali convenzionali. La RM si basa sui presupposti delle variabili strumentali di pertinenza, indipendenza e restrizione di esclusione (vale a dire, gli strumenti genetici devono essere associati all’esposizione, non condividere alcuna causa comune con l’esito ed essere indipendenti dall’esito data l’esposizione). .

Precedenti studi MRI hanno suggerito che apoB, LDL-C e TG sono positivamente associati al rischio di malattia coronarica e mortalità per tutte le cause. Tuttavia, questi studi non hanno tenuto conto della possibile non linearità e delle differenze per sesso o età. Per colmare il divario, abbiamo prima eseguito analisi RM lineari per valutare le associazioni di apoB, LDL-C e TG geneticamente previsti con CAD, mortalità per tutte le cause e mortalità causa-specifica.

Importanza  

L’apolipoproteina B (apoB), il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) e i trigliceridi (TG) sono associati alla malattia coronarica (CAD). Tuttavia, le evidenze provenienti dagli studi sull’associazione tra la riduzione intensiva del colesterolo LDL e dei TG e la mortalità sono meno definitive.

Obiettivi  

Studiare le associazioni di apoB, LDL-C e TG con CAD e mortalità, sia a livello globale che per sesso ed età, e caratterizzare le forme di queste associazioni.

Design, ambiente e partecipanti  

Questo studio di associazione genetica ha utilizzato la randomizzazione mendeliana (MR) lineare e non lineare per analizzare una coorte basata sulla popolazione di individui di origine europea della Biobanca del Regno Unito, che ha reclutato partecipanti dal 2006 al 2010 con informazioni di follow-up aggiornate fino a settembre 2021. I dati di analisi la raccolta è stata effettuata da dicembre 2022 a novembre 2023.

Mostre

ApoB, LDL-C e TG geneticamente previsti.

Principali risultati e misure  

Gli esiti primari erano la malattia coronarica (CAD), la mortalità per tutte le cause e la mortalità causa-specifica. Le associazioni genetiche con la malattia coronarica (CAD) sono state stimate utilizzando la regressione logistica, le associazioni con la mortalità per tutte le cause utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox e le associazioni con la mortalità causa-specifica utilizzando la regressione dei rischi proporzionali. Modello di Cox per cause specifiche con censura per altre cause di mortalità.

Risultati  

Questo studio ha incluso 347.797 partecipanti (età media [DS], 57,2 [8,0] anni; 188.330 donne [54,1%]). Ci sono state 23.818 persone che hanno sviluppato DKA e 23.848 persone che sono morte.

L’apoB geneticamente previsto era positivamente associato al rischio di malattia coronarica (odds ratio [OR], 1,65 per aumento SD; IC al 95%, 1,57-1,73) e mortalità per tutte le cause (rischio relativo [HR], 1,11; IC al 95%, 1,06-1,16) e mortalità cardiovascolare (HR, 1,36; IC al 95%, 1,24-1,50), con qualche evidenza di associazioni maggiori nei partecipanti di sesso maschile rispetto alle partecipanti di sesso femminile.

I risultati sono stati simili per il C-LDL .

I trigliceridi (TG) geneticamente previsti erano positivamente associati a CAD (OR, 1,60; IC al 95 % , 1,52-1,69), mortalità per tutte le cause (HR, 1,08; IC al 95%, 1,03 -1,13) e mortalità cardiovascolare (HR, 1,21; IC al 95%, 1,09-1,34); tuttavia, le analisi di sensibilità hanno suggerito prove di pleiotropia . L’associazione geneticamente prevista tra TG e CAD persisteva, ma non era più associata a esiti di mortalità dopo il controllo per apoB.

La randomizzazione mendeliana (MR) non lineare ha suggerito che tutte queste associazioni aumentavano in modo monotono attraverso la distribuzione osservata di ciascun tratto lipidico, senza alcuna diminuzione a bassi livelli lipidici. Questi modelli sono stati osservati indipendentemente dal sesso o dall’età.

Figura: l’asse x rappresenta il livello di apoB in g/l o il livello di TG in mmol/l. L’asse y rappresenta l’odds ratio (OR) per la CAD o l’Hazard Ratio (HR) per la mortalità per tutte le cause rispetto al riferimento, tracciato su una scala logaritmica. La mediana di ciascun tratto lipidico viene stabilita come riferimento (1,0 g/l per apoB e 1,5 mmol/l per TG). Le linee nere rappresentano l’associazione dose-risposta e l’ombreggiatura blu rappresenta gli IC al 95%. Il test del trend valuta se esiste un trend lineare nelle stime specifiche dello strato, mentre il test del polinomio frazionario esamina se un modello non lineare si adatta meglio all’associazione esposizione-esito rispetto a un modello lineare.