Traits lipidiques, maladies coronariennes et mortalité : une analyse dose-réponse

Le contrôle lipidique est essentiel pour prévenir la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. L’apolipoprotéine B (apoB) apparaît comme le trait prédominant expliquant les associations étiologiques des traits lipidiques avec la maladie coronarienne (MAC). L’association du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C) avec la coronaropathie est largement acceptée et l’association des triglycérides (TG) avec la coronaropathie gagne également en acceptation. Cependant, les associations dose-réponse de ces traits lipidiques avec la coronaropathie et la mortalité restent floues.

Des essais cliniques randomisés (ECR) ont montré que la réduction du LDL-C réduit les événements de maladies cardiovasculaires (MCV) et la mortalité, et qu’une réduction intensive du LDL-C réduit davantage les événements de MCV par rapport à la réduction standard du LDL-C. Cependant, aucune réduction de la mortalité toutes causes confondues ou de la mortalité par maladie coronarienne (MAC) n’a été démontrée dans les essais comparant des traitements aux statines plus et moins intensifs, ou dans les essais ajoutant des inhibiteurs de PCSK9. (proprotéine convertase subtilisine et kexine de type 9) ou ézétimibe en traitement de base par statines.

La méta-régression des ECR suggère que l’ampleur de la réduction du LDL-C est associée à une plus grande réduction de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité par maladie coronarienne (MAC) dans les essais menés auprès de personnes ayant un faible taux de LDL-C. initiale la plus élevée. Des ECR ont montré que les thérapies qui réduisent principalement les triglycérides (TG) (c’est-à-dire les fibrates et les suppléments d’oméga-3) réduisent les événements de maladie coronarienne (MAC), mais ont peu d’effet détectable sur la mortalité toutes causes confondues. les causes ou la mortalité due à la coronaropathie. Des études antérieures ont démontré des associations néfastes entre les modificateurs lipidiques et la myopathie, des enzymes hépatiques élevées et le diabète de type 2.

Prises ensemble, ces études soulèvent la question de l’équilibre des risques et des bénéfices de l’hypolipidémiant, en particulier pour les groupes ayant des valeurs initiales faibles de LDL-C ou de TG, ainsi que pour les femmes (qui ont un risque plus faible de coronaropathie que les hommes). , et pour les personnes âgées (qui présentent généralement plus de comorbidités non cardiovasculaires que les personnes plus jeunes).

Des études observationnelles ont démontré des associations en forme de J entre le LDL-C et les TG avec la mortalité toutes causes confondues. Cependant, la forme de ces associations pourrait également être un indicateur de biais de confusion ou de sélection. Une meilleure compréhension de la forme des associations de traits lipidiques avec la coronaropathie et la mortalité a des implications cliniques pour déterminer les cibles hypolipidémiantes pour la prévention de la maladie coronarienne (CAD).

La randomisation mendélienne (MR), une analyse de variables instrumentales avec des instruments génétiques, tire parti de la randomisation génétique à la conception pour obtenir des estimations moins confuses que les études observationnelles conventionnelles. La RM est basée sur les hypothèses de variables instrumentales de pertinence, d’indépendance et de restriction d’exclusion (c’est-à-dire que les instruments génétiques doivent être associés à l’exposition, ne partager aucune cause commune avec le résultat et être indépendants du résultat compte tenu de l’exposition). .

Des études IRM antérieures ont suggéré que l’apoB, le LDL-C et le TG sont positivement associés au risque de maladie coronarienne et de mortalité toutes causes confondues. Cependant, ces études n’ont pas pris en compte d’éventuelles non-linéarités et différences selon le sexe ou l’âge. Pour combler cette lacune, nous avons d’abord effectué des analyses IRM linéaires pour évaluer les associations d’apoB, de LDL-C et de TG génétiquement prédits avec la coronaropathie, la mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cause spécifique.

Importance  

L’apolipoprotéine B (apoB), le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et les triglycérides (TG) sont associés à la maladie coronarienne (MAC). Cependant, les preuves issues d’essais sur l’association entre une diminution intensive du LDL-C et une diminution des TG avec la mortalité sont moins définitives.

Objectifs  

Étudier les associations de l’apoB, du LDL-C et du TG avec la coronaropathie et la mortalité, à la fois au niveau mondial et par sexe et âge, et caractériser les formes de ces associations.

Conception, environnement et participants  

Cette étude d’association génétique a utilisé la randomisation mendélienne (MR) linéaire et non linéaire pour analyser une cohorte d’individus d’origine européenne basée sur la population de la biobanque britannique, qui a recruté des participants de 2006 à 2010 avec des informations de suivi mises à jour jusqu’en septembre 2021. Les données d’analyse la collecte a été réalisée de décembre 2022 à novembre 2023.

Des expositions

ApoB, LDL-C et TG génétiquement prédits.

Principaux résultats et mesures  

Les principaux critères de jugement étaient la maladie coronarienne (MAC), la mortalité toutes causes confondues et la mortalité par cause spécifique. Les associations génétiques avec la maladie coronarienne (MAC) ont été estimées à l’aide de la régression logistique, les associations avec la mortalité toutes causes confondues à l’aide de la régression à risques proportionnels de Cox et les associations avec la mortalité par cause à l’aide de la régression à risques proportionnels. Modèle de Cox pour des causes spécifiques avec censure pour d’autres causes de mortalité.

Résultats  

Cette étude a inclus 347 797 participants (âge moyen [ET], 57,2 [8,0] ans ; 188 330 femmes [54,1 %]). Il y a eu 23 818 personnes qui ont développé une DKA et 23 848 personnes qui sont décédées.

L’apoB génétiquement prédite était associée positivement au risque de maladie coronarienne (rapport de cotes [OR], 1,65 par augmentation de l’écart-type ; IC à 95 %, 1,57-1,73) et à la mortalité toutes causes confondues (risque relatif [HR], 1,11 ; IC à 95 %, 1,06-1,16) et la mortalité cardiovasculaire (HR, 1,36 ; IC à 95 %, 1,24-1,50), avec certaines preuves d’associations plus importantes chez les participants masculins que chez les participantes féminines.

Les résultats étaient similaires pour le LDL-C .

Les triglycérides (TG) génétiquement prédits étaient positivement associés à la coronaropathie (OR, 1,60 ; IC à 95 % , 1,52-1,69), à la mortalité toutes causes confondues (HR, 1,08 ; IC à 95 %, 1,03 -1,13) et à la mortalité cardiovasculaire (HR, 1,21 ; IC à 95 %, 1,09-1,34 ); cependant, les analyses de sensibilité ont suggéré des signes de pléiotropie . L’association génétiquement prédite entre TG et coronaropathie a persisté, mais n’était plus associée aux résultats de mortalité après contrôle de l’apoB.

La randomisation mendélienne (MR) non linéaire suggère que toutes ces associations augmentent de manière monotone dans la distribution observée de chaque trait lipidique, sans diminution aux faibles taux de lipides. Ces tendances ont été observées quel que soit le sexe ou l’âge.

Figure : L’axe des x représente le taux d’apoB en g/l ou le taux de TG en mmol/l. L’axe des y représente le rapport de cotes (OR) pour la coronaropathie ou le rapport de risque (HR) pour la mortalité toutes causes confondues par rapport à la référence, tracé sur une échelle logarithmique. La médiane de chaque trait lipidique est établie à titre de référence (1,0 g/l pour l’apoB et 1,5 mmol/l pour la TG). Les lignes noires représentent l’association dose-réponse et l’ombrage bleu représente les IC à 95 %. Le test de tendance évalue s’il existe une tendance linéaire dans les estimations spécifiques à la strate, et le test polynomial fractionnaire examine si un modèle non linéaire correspond mieux à l’association exposition-résultat qu’un modèle linéaire.