Zusammenfassung
- Das Antiphospholipid-Syndrom ist durch wiederkehrende Thrombosen (arteriell, venös, mikrovaskulär) und/oder Schwangerschaftskomplikationen bei Vorhandensein persistierender Antiphospholipid-Antikörper (Lupus-Antikoagulans, Anti-β2-Glykoprotein 1 und Anticardiolipin) gekennzeichnet.
- Es kann sich um eine Grunderkrankung handeln oder mit einer anderen Autoimmunerkrankung (insbesondere systemischem Lupus erythematodes) einhergehen.
- Bei Patienten unter 50 Jahren mit unprovozierter venöser oder arterieller Thromboembolie, Thrombose an ungewöhnlichen Stellen oder Schwangerschaftskomplikationen sollte ein Antiphospholipid-Antikörpertest in Betracht gezogen werden.
- Die Hauptbehandlungsmethode ist eine antithrombotische Therapie. Die Empfehlungen variieren je nach Arterien-, Venen- oder Schwangerschaftskomplikationen.
- Bei systemischem Lupus erythematodes wird Hydroxychloroquin als Primär- und Sekundärprophylaxe empfohlen.
- Die antithrombotische Behandlung ist der Goldstandard und wirksam.
| Einführung |
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch Gefäßthrombosen oder Schwangerschaftskomplikationen im Zusammenhang mit persistierenden Antiphospholipid-Antikörpern gekennzeichnet ist. Im Allgemeinen wird die Prävalenz in der Bevölkerung auf 40–50/100.000 geschätzt.
Obwohl der Zusammenhang mit einzelnen Antiphospholipid-Antikörpern umstritten ist, wird angenommen, dass diese Antikörper mit 10–15 % der wiederkehrenden Schwangerschaftsverluste zusammenhängen.
APS wird häufig mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und anderen Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht, tritt jedoch in vielen Fällen ohne andere Autoimmunerkrankungen auf (primäres APS). Bei Autoimmunerkrankungen, insbesondere SLE, liegt die Prävalenz bei 30 %.
Der prothrombotische Zustand dieses Syndroms ist größtenteils auf die drei charakteristischen gerinnungshemmenden Antikörper zurückzuführen: Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin und Anti-β2-Glykoprotein 1. Das Thromboserisiko steigt mit:
• Lupus-Antikoagulans oder die Wirkung von Anti-β2-Glykoprotein 1 allein (höheres Thromboserisiko als bei alleiniger Anwesenheit von Anticardiolipin).
• Hohe Antikörpertiter (insbesondere IgG).
• Multiple Antikörperpositivität (verbunden mit dem höchsten Thromboserisiko).
• Zusätzliche Risikofaktoren für eine Thrombose zum Zeitpunkt der Diagnose (z. B. Thrombose bei Bluthochdruck, Rauchen und Diabetes mellitus sowie Venenthrombose aufgrund von Hyperlipidämie).
Die am häufigsten beobachteten hämatologischen Anomalien bei APS sind eine verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit (die aufgrund des Vorhandenseins eines Lupus-Antikoagulans nicht durch Mischen mit normalem Plasma korrigiert werden kann) und eine leichte bis mittelschwere Thrombozytopenie.
Weniger häufige hämatologische Anomalien sind hämolytische Anämie und thrombotische Mikroangiopathien (z. B. thrombotische thrombozytopenische Purpura).
Weitere Merkmale von APS sind kognitive Dysfunktion (auch ohne Schlaganfall), Nierenerkrankungen, Herzklappenerkrankungen und Hauterscheinungen wie schwere Geschwüre und Nekrose. In seltenen Fällen können bei Patienten mit APS gleichzeitig Thrombosen in mehreren Organen auftreten, die als katastrophales APS bezeichnet werden und bei bis zu 50 % der Patienten tödlich verlaufen, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt werden.
| Diagnose |
Es gibt keine diagnostischen Kriterien für APS. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die für die Forschung entwickelten Klassifizierungskriterien auf die klinische Praxis übertragen werden, da sie nicht für den klinischen Einsatz validiert wurden. Auch die selteneren Manifestationen der Erkrankung erfüllen nicht die Forschungskriterien.
Die Diagnose APS wird bei Patienten mit wiederkehrenden oder ungeklärten thrombotischen Ereignissen oder Schwangerschaftskomplikationen vermutet, insbesondere bei jungen Patienten oder mit einer Autoimmunerkrankung (z. B. SLE).
Andere klinische Merkmale können die Diagnose stützen, wie z. B. das Vorliegen von Livedo reticularis oder eine anderweitig ungeklärte verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit. Es sollten jedoch auch andere Thromboseursachen in Betracht gezogen werden, wie bösartige Erkrankungen, Thrombozytopenie (einschließlich der durch Heparin verursachten Thrombozytopenie) und Thrombophilien.
Die Diagnose APS wird durch das Vorhandensein eines der oben genannten Antiphospholipid-Antikörper und das entsprechende klinische Erscheinungsbild gestellt.
Antikörper müssen im Wiederholungstest im Abstand von mindestens 12 Wochen vorhanden sein, da sie bei anderen Erkrankungen vorübergehend auftreten können (z. B. Infektionen). Tests auf andere Antiphospholipid-Antikörper, die gegen andere Antigene gerichtet sind (z. B. Antiphosphatidylserin-/Prothrombin-Antikörper), bleiben umstritten und werden nicht für den routinemäßigen Einsatz empfohlen.
Es kann zu falsch positiven Ergebnissen kommen. Antiphospholipid-Antikörper können bei bis zu 12 % der Allgemeinbevölkerung vorhanden sein, wobei ihre Prävalenz mit zunehmendem Alter zunimmt. In Abwesenheit von APS können Antiphospholipid-Antikörper bei Infektionen, Medikamenteneinnahme und bösartigen Erkrankungen beobachtet werden.
Obwohl angenommen wird, dass Antiphospholipid-Antikörper für die Entstehung einer Thrombose bei APS entscheidend sind, entwickeln die meisten Menschen, die als gesund gelten und Antiphospholipid-Antikörper haben, kein APS, insbesondere wenn die Antikörper isoliert oder in niedrigen Titern beobachtet werden oder nicht vorhanden sind Test wiederholen.
| Behandlung |
Bei der Behandlung von APS muss ein Hämatologe eingreifen. Wenn es mit einer Autoimmunerkrankung (wie SLE) einhergeht, kann es auch von einem Rheumatologen behandelt werden. Darüber hinaus wird der Geburtshelfer an der Behandlung schwangerschaftsbedingter Komplikationen im Zusammenhang mit APS beteiligt sein.
Die Behandlung des APS umfasst die Primärprophylaxe zur Vermeidung erster thrombotischer und geburtshilflicher Ereignisse, die Sekundärprophylaxe venöser und arterieller thrombotischer Ereignisse sowie die Behandlung rezidivierender Thrombosen und geburtshilflicher Komplikationen.
> Primärprophylaxe
Aspirin bleibt eine umstrittene Behandlung zur Vorbeugung eines ersten thrombotischen Ereignisses bei Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern . Es kann jedoch bei Patienten mit Hochrisiko-Antiphospholipid-Antikörpern (d. h. dreifach oder mehrfach positiv, Lupus-Antikoagulans, mittel- bis hochtitrige persistierende Antikörper) und bei anderen thrombotischen Risikofaktoren (z. B. Bluthochdruck, Rauchen) in Betracht gezogen werden , Diabetes, Hyperlipidämie, kürzliche Operation).
Für Patienten mit APS im Zusammenhang mit SLE wird Hydroxychloroquin empfohlen, da es sich als primäre Prophylaxe als vorteilhaft erwiesen hat und zu einer Verringerung thromboembolischer Episoden führt. Allerdings wird der Einsatz von Hydroxychloroquin bei primärem APS derzeit nicht empfohlen.
> Vorbeugung von Venenthrombosen
Bei Patienten mit APS, die eine unprovozierte Venenthrombose entwickelten, wird eine Antikoagulation mit unfraktioniertem Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht gefolgt von einem Vitamin-K-Antagonisten (Warfarin) mit einem angestrebten INR (International Normalized Ratio) von 2–3 empfohlen. .
In zwei randomisierten kontrollierten Studien wurde gezeigt, dass hohe Warfarin-Dosen (INR 3–4) das Risiko eines erneuten Auftretens venöser thrombotischer Ereignisse nicht verringern, aber auch mit einer höheren Blutungsrate verbunden waren.
Die Antikoagulation sollte langfristig fortgesetzt werden, da ihr Absetzen mit einem hohen Risiko für erneute Thrombosen verbunden ist. Bei Langstreckenflügen können zusätzliche Maßnahmen zur Vorbeugung venöser Thromboembolien (z. B. Kompressionsstrümpfe) erforderlich sein.
> Vorbeugung von arteriellen Thrombosen.
Aufgrund des Mangels an qualitativ hochwertigen Beweisen für die optimale Behandlung von APS bei arterieller Thrombose besteht kein Konsens. Aufgrund der höheren Rate rezidivierender arterieller Thrombosen bei APS empfehlen Experten eine Antikoagulation mit Warfarin mit einem INR-Zielwert von >3,0 oder einer Kombination aus Aspirin und Warfarin mit einem INR-Zielwert von 2–3.
Obwohl Kohortenstudien auf eine unter Warfarin erreichte Rate wiederkehrender Thrombosen mit einem INR >3 schließen lassen, zeigten zwei randomisierte kontrollierte Studien keinen Unterschied in der Wiederauftretensrate unter Warfarin bei höheren INR-Werten.
Zwei weitere Studien, eine prospektive und eine retrospektive, zeigten eine geringere Rate wiederkehrender arterieller Thrombosen bei der Kombination von Aspirin und Warfarin. Andere Studien ergaben, dass eine Monotherapie mit Warfarin oder Aspirin bei der Vorbeugung eines ischämischen Schlaganfalls bei Patienten mit Schlaganfall in der Vorgeschichte und nur einem Antiphospholipid-Antikörper gleichermaßen wirksam war. Daher schlagen einige Experten vor, dass Patienten mit Aspirin allein behandelt werden können, sofern keine anderen Indikationen für eine Antikoagulation vorliegen.
> Wiederkehrende Thrombose beim gerinnungshemmenden Patienten
Eine wiederkehrende thrombotische Episode trotz therapeutischer Antikoagulation ist ein bekanntes, aber relativ seltenes Szenario.
Es gibt keine qualitativ hochwertige Evidenz zur Unterstützung einer Therapiestrategie. Zu den möglichen Optionen gehören die Intensivierung der Warfarin-Behandlung, um einen angestrebten INR-Wert von 3–4 zu erreichen, die Zugabe von Aspirin (obwohl dies mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist), die Zugabe von Hydroxychloroquin oder einem Statin unter Verwendung eines anderen Antikoagulans wie Heparin mit geringem Gewicht. molekular oder ihre Kombination. Statine haben pleiotrope immunmodulatorische, entzündungshemmende und antithrombotische Eigenschaften, klinische Studien fehlen jedoch.
> Geburtshilfliches Antiphospholipid-Syndrom
Wenn während der Schwangerschaft geburtshilfliche und thrombotische Komplikationen auftreten, wird derzeit die Behandlung mit niedrig dosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin in therapeutischen Dosen empfohlen. Allerdings bleiben bis zu 20 % der Schwangerschaften trotz Behandlung erfolglos. Risikofaktoren für eine erfolglose Schwangerschaft sind: dreifache Positivität von Antiphospholipid-Antikörpern, assoziierte Autoimmunerkrankungen und thrombotische Manifestationen.
Das geburtshilfliche APS wird mit Hydroxychloroquin, niedrigen Dosen Prednisolon bis zur 14. Schwangerschaftswoche, Immunglobulin, Plasmaaustausch und Immunadsorption behandelt. Asymptomatische Antiphospholipid-Antikörperträger sind aufgrund des erhöhten Thromboserisikos in diesem Zeitraum Kandidaten für eine postpartale Thromboprophylaxe. Als Primärprophylaxe bei Patienten mit Antiphospholipid-Antikörpern wurde niedrig dosiertes Aspirin eingesetzt, hierzu liegen jedoch keine eindeutigen Daten vor.
> Katastrophales Antiphospholipid-Syndrom
Katastrophales APS ist durch mehrere Thromben mit einer systemischen Entzündungsreaktion und einer hohen Sterblichkeitsrate gekennzeichnet. Aufgrund der Seltenheit dieser Erkrankung und der hohen Sterblichkeitsrate gibt es keine kontrollierten Studien zur Bewertung einer optimalen Behandlung.
Eine retrospektive Überprüfung des Internationalen Registers von Patienten mit katastrophalem APS ergab, dass Antikoagulation, hohe Dosen von Steroiden, Plasmapherese und/oder Immunglobulinen (Dreifachtherapie) die höchste Überlebensrate aufwiesen und daher dies die empfohlene Behandlung für das katastrophale SAF ist, wenn auch mit wenig Gewissheit,
| Neuartige Therapien |
> Direkte orale Antikoagulanzien
Es liegen keine ausreichenden Belege vor, um Empfehlungen zum Einsatz direkter oraler Antikoagulanzien bei APS abzugeben.
Zwei randomisierte kontrollierte Studien untersuchten den Einsatz bei APS. Einer von ihnen verglich Rivaroxaban mit Warfarin und verwendete dabei die mittlere prozentuale Änderung der Thrombinbildung, ein Marker für Hyperkoagulabilität, als primären Ergebnisindikator. Dabei stellte sich heraus, dass Rivaroxaban bei der Hemmung der Thrombinbildung Warfarin unterlegen ist.
Die Untersuchung der venösen Thromboembolieraten als sekundäres Ergebnismaß zeigte keinen Unterschied zwischen den beiden Interventionen und auch keinen Unterschied bei den unerwünschten Ereignissen.
Die andere Studie, die Thrombose als primären Endpunkt in einer Hochrisikopopulation untersuchte (dreifache Positivität von Antiphospholipid-Antikörpern), wurde aufgrund einer höheren Rate arterieller thrombotischer Ereignisse in der Rivaroxaban-Gruppe vorzeitig abgebrochen. Derzeit laufen Studien zur Evaluierung anderer direkter oraler Antikoagulanzien wie Apixaban.
| Immunmodulatorische Therapie |
Aufgrund der immunbasierten Mechanismen, die bei APS eine Rolle spielen, nimmt die Forschung zu immunmodulatorischen Therapien zu. Ergebnisse von Versuchen an Mäusen legen nahe, dass eine B-Zell-Hemmung beteiligt ist.
Eine offene Phase-2-Pilot-Fallserie mit 19 Teilnehmern, die Rituximab erhielten, deutete darauf hin, dass das Medikament zur Behandlung nichtthrombotischer Manifestationen (z. B. Hautgeschwüre, kognitive Dysfunktion) eingesetzt werden könnte.
In einer weiteren Fallserienanalyse von 24 Patienten, die Rituximab erhielten, wurden ebenfalls unterschiedliche Verbesserungen bei Hautgeschwüren, Thrombozytopenie, Herzklappendysfunktion und kognitiver Dysfunktion sowie bei 2 Patienten mit Thrombose festgestellt. Zu den wichtigsten unerwünschten Ereignissen gehörten infektiöse Komplikationen. Es wurde auch gezeigt, dass die Komplementaktivierung SAF initiiert und verstärkt.
Es gibt Fallberichte, die den Einsatz von Eculizumab, einem C5-monoklonalen Antikörper, zur Behandlung von APS beschreiben. Es wurde erfolgreich zur Behandlung der thrombotischen Mikroangiopathie nach einer Nierentransplantation bei Patienten mit SLE und renaler thrombotischer Mikroangiopathie in der Vorgeschichte sowie zur Prophylaxe einer wiederkehrenden thrombotischen Mikroangiopathie nach einer Transplantation eingesetzt. Das Hauptrisiko besteht in einer Infektion mit bekapselten Organismen und daher müssen Patienten gegen Neisseria meningitidis geimpft werden .
| Klinische Vignette und Ratschläge für Ärzte |
Klinische Vignette • Ein 62-jähriger Mann mit Antiphospholipid-Syndrom mit früherer tiefer Venenthrombose und Lungenembolie, kompliziert durch chronische Thromboembolie. Aufgrund einer pulmonalen Hypertonie wurde er zur pulmonalen Endarteriektomie in ein tertiäres Zentrum verlegt. Er war nur positiv auf Lupus-Antikoagulans. Der Patient erhielt langfristig Warfarin mit einem INR-Zielwert von 2–3. • Er unterzog sich erfolgreich einer pulmonalen Endarteriektomie, kam jedoch einige Wochen nach der Entlassung erneut mit Geschwürbildung und Nekrose der Bauchhaut zurecht; Die Hautbiopsie zeigte eine Nekrose des epidermalen und dermalen Bindegewebes mit Mikrothrombose in kleinen und mittelgroßen Gefäßen mit Pannikulitis in der umgebenden Dermis. Wenn dies auf eine Warfarin-induzierte Hautnekrose zurückzuführen war, wurde auf Danaparoid umgestellt, aber die Hautnekrose und die Thrombozytopenie (Thrombozyten-Tiefpunkt von 18 × 109/L) verschlechterten sich zunehmend. Die vermutete Diagnose war ein durch eine Operation ausgelöster Rückfall des Antiphospholipid-Syndroms mit Manifestationen, die nicht den Kriterien entsprachen, wie Hautnekrose und Thrombozytopenie. Er wurde drei Tage lang mit einer Immunsuppressionskur mit gepulstem Methylprednisolon, 1 g/Tag, behandelt; intravenöses Immunglobulin; 3 Dosen Rituximab 500 mg/Woche sowie hyperbare Sauerstofftherapie. Nach der Behandlung verbesserte sich seine Thrombozytenzahl auf 50 × 109/l und auch seine Bauchläsionen verbesserten sich. Nach einem vierwöchigen Krankenhausaufenthalt wurde er sicher nach Hause entlassen. |
| Erklären Sie den Patienten das Antiphospholipid-Syndrom |
• Das Antiphospholipid-Syndrom ist eine durch das Immunsystem verursachte Erkrankung, die zu Blutungsstörungen und Schwangerschaftskomplikationen führen kann. • Blutgerinnsel können überall im Körper auftreten, insbesondere aber im Herzen, Gehirn, den Beinen und der Lunge. • Zu den Schwangerschaftsproblemen gehören wiederkehrende Fehlgeburten und Frühgeburten. • Am häufigsten wird die Erkrankung von einem Hämatologen zusammen mit einem Geburtshelfer (bei Zusammenhang mit einer Schwangerschaft) und einem Rheumatologen (bei Zusammenhang mit einer anderen Erkrankung des Immunsystems) behandelt. • Die Erkrankung lässt sich gut mit blutverdünnenden Medikamenten behandeln, die meist über einen längeren Zeitraum verabreicht werden. |
