Riepilogo
- La sindrome antifosfolipidica è caratterizzata da trombosi ricorrenti (arteriosa, venosa, microvascolare) e/o complicazioni della gravidanza in presenza di anticorpi antifosfolipidi persistenti (lupus anticoagulante, anti-β2-glicoproteina 1 e anticardiolipina).
- Può essere una malattia primaria o essere associata ad un’altra malattia autoimmune (in particolare il lupus eritematoso sistemico).
- Il test degli anticorpi antifosfolipidi deve essere preso in considerazione nei pazienti di età < 50 anni con tromboembolia venosa o arteriosa non provocata, trombosi in siti insoliti o complicanze della gravidanza.
- Il cardine del trattamento è la terapia antitrombotica e le raccomandazioni variano a seconda delle complicanze arteriose, venose o della gravidanza.
- Se associata a lupus eritematoso sistemico, l’idrossiclorochina è raccomandata come profilassi primaria e secondaria.
- Il trattamento antitrombotico è il gold standard ed efficace.
La sindrome antifosfolipidica (APS) è una malattia autoimmune sistemica caratterizzata da trombosi vascolare o complicazioni della gravidanza associate alla persistenza di anticorpi antifosfolipidi. In generale, la sua prevalenza nella popolazione è stimata in 40-50/100.000.
Sebbene l’associazione con i singoli anticorpi antifosfolipidi sia controversa, si ritiene che questi anticorpi siano correlati al 10-15% delle perdite ricorrenti in gravidanza.
L’APS è frequentemente associata al lupus eritematoso sistemico (LES) e ad altre malattie autoimmuni ma, in molti casi, si verifica in assenza di altre malattie autoimmuni (APS primaria). Nelle malattie autoimmuni, in particolare nel LES, la prevalenza raggiunge il 30%.
Lo stato protrombotico di questa sindrome è in gran parte dovuto ai 3 anticorpi anticoagulanti caratteristici: lupus anticoagulante, anticardiolipina e anti-β2-glicoproteina 1. Il rischio di trombosi aumenta con:
• Lupus anticoagulante o azione del solo anti β2-glicoproteina 1 (rischio maggiore di trombosi rispetto alla presenza del solo anticardiolipina).
• Elevati titoli anticorpali (in particolare IgG).
• Positività multipla agli anticorpi (associata al rischio più elevato di trombosi).
• Ulteriori fattori di rischio per trombosi al momento della diagnosi (ad es. trombosi nell’ipertensione, fumo e diabete mellito e trombosi venosa dovuta a iperlipidemia).
Le anomalie ematologiche più comunemente osservate nell’APS sono il prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata (che non viene corretto dalla miscelazione con plasma normale a causa della presenza di un anticoagulante lupico) e la trombocitopenia da lieve a moderata.
Anomalie ematologiche meno comuni sono l’anemia emolitica e le microangiopatie trombotiche (p. es., porpora trombotica trombocitopenica).
Altre caratteristiche dell’APS includono disfunzione cognitiva (anche in assenza di ictus), malattie renali, malattie delle valvole cardiache e manifestazioni cutanee come ulcere gravi e necrosi. Raramente, i pazienti con APS possono presentare contemporaneamente una trombosi in più organi, chiamata APS catastrofica, che è fatale fino al 50% dei pazienti se non trattata in tempo.
| Diagnosi |
Non esistono criteri diagnostici per l’APS, quindi è necessaria cautela quando si estrapolano i criteri di classificazione sviluppati per la ricerca alla pratica clinica, poiché non sono stati validati per l’uso clinico. Anche le manifestazioni meno comuni della malattia non soddisfano i criteri di ricerca.
La diagnosi di APS viene sospettata nei pazienti con eventi trombotici ricorrenti o inspiegabili o complicazioni della gravidanza, in particolare nei pazienti giovani o con una malattia autoimmune (p. es., LES).
Altre caratteristiche cliniche possono supportare la diagnosi, come l’esistenza di Livedo reticularis o un tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato altrimenti inspiegabile. Tuttavia, dovrebbero essere prese in considerazione anche altre cause di trombosi, come tumori maligni, trombocitopenia (compresa quella causata dall’eparina e trombofilie).
La diagnosi di APS viene stabilita dalla presenza di uno qualsiasi degli anticorpi antifosfolipidi sopra menzionati e dalla presentazione clinica appropriata.
Gli anticorpi devono essere presenti nel test ripetuto con un intervallo non inferiore a 12 settimane poiché, in altre condizioni, possono comparire transitoriamente (es. infezioni). Il test per altri anticorpi antifosfolipidi diretti contro altri antigeni (p. es., anticorpi antifosfatidilserina/protrombina) rimane controverso e non è raccomandato per l’uso di routine.
Possono verificarsi risultati falsi positivi. Gli anticorpi antifosfolipidi possono essere presenti fino al 12% della popolazione generale mentre la loro prevalenza aumenta con l’età. In assenza di APS, gli anticorpi antifosfolipidi possono essere riscontrati in infezioni, uso di farmaci e tumori maligni.
Sebbene si ritenga che gli anticorpi antifosfolipidi siano fondamentali per lo sviluppo della trombosi nell’APS, la maggior parte delle persone considerate sane che hanno anticorpi antifosfolipidi non sviluppano l’APS, in particolare quando gli anticorpi vengono osservati isolatamente, o a titoli bassi, o sono assenti nel ripetere la prova.
| Trattamento |
Un ematologo deve intervenire nel trattamento dell’APS. Se è associato a una malattia autoimmune (come il LES), può anche essere gestito da un reumatologo. Inoltre, l’ostetrico parteciperà alla gestione delle complicanze legate alla gravidanza associate all’APS.
Il trattamento dell’APS comprende la profilassi primaria per evitare i primi eventi trombotici e ostetrici, la profilassi secondaria per gli eventi trombotici venosi e arteriosi, la gestione delle trombosi ricorrenti e delle complicanze ostetriche.
> Profilassi primaria
L’aspirina rimane un trattamento controverso per prevenire un primo evento trombotico in presenza di anticorpi antifosfolipidi . Tuttavia, può essere preso in considerazione nei pazienti che presentano anticorpi antifosfolipidi ad alto rischio (ovvero, positività tripla o multipla, lupus anticoagulante, anticorpi persistenti a titolo medio-alto) e se presentano altri fattori di rischio trombotico (ad es., ipertensione, fumo). , diabete, iperlipidemia, intervento chirurgico recente).
Per i pazienti con APS associata a LES è raccomandata l’idrossiclorochina, in quanto ha dimostrato di essere benefica come profilassi primaria, inducendo la riduzione degli episodi tromboembolici. Tuttavia, l’uso dell’idrossiclorochina nell’APS primaria non è attualmente raccomandato.
> Prevenzione della trombosi venosa
Nei pazienti con APS che hanno sviluppato trombosi venosa non provocata, è raccomandata la terapia anticoagulante con eparina non frazionata o eparina a basso peso molecolare seguita da un antagonista della vitamina K (warfarin), con un target INR (International Normalized Ratio) di 2-3. .
In 2 studi randomizzati e controllati, dosi elevate di warfarin (INR 3-4) non hanno dimostrato di ridurre il rischio di recidiva di eventi trombotici venosi, ma sono state anche associate a un tasso più elevato di sanguinamento.
L’anticoagulazione dovrebbe essere continuata a lungo termine, poiché la sua sospensione è accompagnata da un alto rischio di trombosi ricorrenti. I viaggi aerei a lungo raggio possono richiedere misure aggiuntive per prevenire la tromboembolia venosa (p. es., calze compressive).
> Prevenzione della trombosi arteriosa.
Non esiste consenso a causa della mancanza di prove di alta qualità per la gestione ottimale dell’APS con trombosi arteriosa. A causa dei tassi più elevati di trombosi arteriosa ricorrente nell’APS, gli esperti raccomandano l’anticoagulazione con warfarin, con un INR target > 3,0, o una combinazione di aspirina e warfarin, con un INR target di 2-3.
Sebbene gli studi di coorte suggeriscano un tasso di trombosi ricorrente con un INR >3 ottenuto con warfarin, due studi randomizzati e controllati non hanno mostrato differenze nel tasso di recidiva con warfarin a valori INR più elevati.
Altri due studi, uno prospettico e uno retrospettivo, hanno mostrato un tasso inferiore di trombosi arteriose ricorrenti con aspirina e warfarin combinati. Altri studi hanno scoperto che la monoterapia con warfarin o aspirina era ugualmente efficace nel prevenire l’ictus ischemico in pazienti con una storia di ictus e con un solo anticorpo antifosfolipide. Pertanto, alcuni esperti hanno suggerito che i pazienti possano essere trattati con la sola aspirina, purché non vi siano altre indicazioni per la terapia anticoagulante.
> Trombosi ricorrenti nel paziente anticoagulato
Un episodio trombotico ricorrente nonostante la terapia anticoagulante è uno scenario ben noto ma relativamente raro.
Non esistono prove di alta qualità a supporto di una strategia terapeutica. Le potenziali opzioni includono l’intensificazione del trattamento con warfarin per raggiungere un INR target di 3-4, l’aggiunta di aspirina (sebbene ciò sia associato ad un aumento del rischio di sanguinamento), l’aggiunta di idrossiclorochina o una statina, utilizzando un anticoagulante diverso come l’eparina a basso peso. molecolari o la loro combinazione. Le statine hanno proprietà immunomodulanti pleiotropiche, antinfiammatorie e antitrombotiche, ma mancano studi clinici.
> Sindrome ostetrica da anticorpi antifosfolipidi
Quando la gravidanza presenta complicanze ostetriche e trombotiche, il trattamento attualmente raccomandato è l’aspirina a basso dosaggio e l’eparina a basso peso molecolare in dosi terapeutiche. Tuttavia, fino al 20% delle gravidanze non hanno successo nonostante il trattamento. Fattori di rischio per una gravidanza infruttuosa sono: tripla positività degli anticorpi antifosfolipidi, malattia autoimmune associata e manifestazioni trombotiche.
L’APS ostetrica viene trattata con idrossiclorochina, basse dosi di prednisolone fino alla 14a settimana di gestazione, immunoglobuline, scambio plasmatico e immunoadsorbimento. I portatori asintomatici di anticorpi antifosfolipidi sono candidati alla tromboprofilassi postpartum, dato l’aumento del rischio di trombosi in questo periodo. L’aspirina a basso dosaggio è stata utilizzata come profilassi primaria nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi, ma non ci sono dati chiari al riguardo.
> Sindrome antifosfolipidica catastrofica
L’APS catastrofica è caratterizzata da trombi multipli con una risposta infiammatoria sistemica e un alto tasso di mortalità. A causa della rarità di questa condizione e dell’alto tasso di mortalità, non esistono studi controllati che valutino il trattamento ottimale.
Una revisione retrospettiva del registro internazionale dei pazienti con APS catastrofica ha rilevato che la terapia anticoagulante, alte dosi di steroidi, plasmaferesi e/o immunoglobuline (triplice terapia) avevano il tasso di sopravvivenza più alto e pertanto questo è il trattamento raccomandato per la SAF catastrofica, sebbene con poche certezze,
| Nuove terapie |
> Anticoagulanti orali diretti
Non ci sono prove sufficienti per formulare raccomandazioni sull’uso di anticoagulanti orali diretti nell’APS.
Due studi randomizzati e controllati hanno valutato il suo utilizzo nell’APS. Uno di essi ha confrontato rivaroxaban con warfarin, utilizzando la variazione percentuale media nella generazione di trombina, un indicatore di ipercoagulabilità, come misura di esito primario, e ha scoperto che rivaroxaban è inferiore a warfarin nell’inibire la generazione di trombina.
L’esame dei tassi di tromboembolia venosa come misura di esito secondario non ha mostrato differenze tra i 2 interventi, né alcuna differenza negli eventi avversi.
L’altro studio, che ha esaminato la trombosi come risultato primario in una popolazione ad alto rischio (tripla positività degli anticorpi antifosfolipidi), è stato interrotto anticipatamente a causa di un tasso più elevato di eventi trombotici arteriosi nel gruppo rivaroxaban. Sono in corso studi che valutano altri anticoagulanti orali diretti, come apixaban.
| Terapia immunomodulante |
La ricerca sulle terapie immunomodulatorie è in aumento a causa dei meccanismi immunitari coinvolti nell’APS. I risultati degli studi sui topi suggeriscono che è coinvolta l’inibizione delle cellule B.
Una serie di casi pilota di fase 2 in aperto di 19 partecipanti trattati con rituximab ha suggerito che il farmaco può essere il trattamento di manifestazioni non trombotiche (ad esempio, ulcere cutanee, disfunzione cognitiva).
Un’altra revisione di una serie di casi di 24 pazienti trattati con rituximab ha notato anche miglioramenti variabili nelle ulcere cutanee, nella trombocitopenia, nella disfunzione valvolare cardiaca e nella disfunzione cognitiva, nonché in 2 pazienti con trombosi. I principali eventi avversi includevano complicazioni infettive. È stato anche dimostrato che l’attivazione del complemento avvia e amplifica la SAF.
Esistono case report che descrivono l’uso di eculizumab, un anticorpo monoclonale C5, per il trattamento dell’APS. È stato utilizzato con successo come trattamento della microangiopatia trombotica dopo trapianto renale in pazienti con storia di LES e microangiopatia trombotica renale e come profilassi della microangiopatia trombotica ricorrente dopo il trapianto. Il rischio principale è l’infezione da organismi capsulati e pertanto i pazienti devono essere immunizzati contro Neisseria meningitidis .
| Vignetta clinica e consigli per i medici |
Vignetta clinica • Un uomo di 62 anni affetto da sindrome da anticorpi antifosfolipidi con pregressa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare complicata da tromboembolia cronica. A causa dell’ipertensione polmonare è stato trasferito in un centro terziario per un’endoarteriectomia polmonare. Era positivo solo al lupus anticoagulante. Il paziente stava ricevendo warfarin a lungo termine con un INR target di 2-3. • È stato sottoposto con successo ad endoarterectomia polmonare, ma si è ripresentata poche settimane dopo la dimissione con ulcerazione e necrosi della pelle addominale; La biopsia cutanea ha evidenziato necrosi dei tessuti connettivi epidermici e dermici con microtrombosi nei vasi di piccolo e medio calibro con pannicolite nel derma circostante. Se ciò era dovuto a necrosi cutanea indotta da warfarin, è passato al danaparoid ma la necrosi cutanea e la trombocitopenia (nadir piastrinico di 18 × 109 /L) sono progressivamente peggiorate. La diagnosi presuntiva era di recidiva della sindrome antifosfolipidica, aggravata dall’intervento chirurgico, con manifestazioni che non soddisfacevano i criteri, come necrosi cutanea e trombocitopenia. È stato trattato con un regime immunosoppressivo con metilprednisolone pulsato, 1 g/die, per 3 giorni; immunoglobulina endovenosa; 3 dosi di rituximab 500 mg/settimana, più ossigenoterapia iperbarica. Dopo il trattamento, la conta piastrinica è migliorata fino a 50 × 109/l e anche le lesioni addominali sono migliorate. È stato dimesso in sicurezza a casa dopo una degenza ospedaliera di 4 settimane. |
| Spiegare la sindrome da anticorpi antifosfolipidi ai pazienti |
• La sindrome da antifosfolipidi è una condizione causata dal sistema immunitario che può portare a disturbi emorragici e complicazioni durante la gravidanza. • I coaguli possono verificarsi in qualsiasi parte del corpo, ma in particolare nel cuore, nel cervello, nelle gambe e nei polmoni. • I problemi della gravidanza includono aborti ricorrenti e nascite premature. • Nella maggior parte dei casi viene gestita da un ematologo insieme a un ostetrico (se associato alla gravidanza) e a un reumatologo (se associato a un’altra malattia del sistema immunitario). • La condizione può essere facilmente trattata con farmaci che fluidificano il sangue, solitamente somministrati a lungo termine. |
