Résumé
- Le syndrome des antiphospholipides est caractérisé par des thromboses récurrentes (artérielles, veineuses, microvasculaires) et/ou des complications de grossesse en présence d’anticorps antiphospholipides persistants (anticoagulant lupique, anti-β2-glycoprotéine 1 et anticardiolipine).
- Il peut s’agir d’une maladie primaire ou être associée à une autre maladie auto-immune (notamment le lupus érythémateux disséminé).
- Le test des anticorps antiphospholipides doit être envisagé chez les patients de < 50 ans présentant une thromboembolie veineuse ou artérielle non provoquée, une thrombose à des sites inhabituels ou des complications de grossesse.
- Le pilier du traitement est le traitement antithrombotique et les recommandations varient en fonction des complications artérielles, veineuses ou de la grossesse.
- En cas de lupus érythémateux disséminé, l’hydroxychloroquine est recommandée comme prophylaxie primaire et secondaire.
- Le traitement antithrombotique est la référence et est efficace.
Le syndrome des antiphospholipides (APS) est une maladie auto-immune systémique caractérisée par une thrombose vasculaire ou des complications de grossesse associées à des anticorps antiphospholipides persistants. En général, sa prévalence dans la population est estimée à 40-50/100 000.
Bien que l’association avec les anticorps antiphospholipides individuels soit controversée, on pense que ces anticorps sont liés à 10 à 15 % des fausses couches récurrentes.
Le SAPL est fréquemment associé au lupus érythémateux disséminé (LED) et à d’autres maladies auto-immunes, mais, dans de nombreux cas, il survient en l’absence d’autres maladies auto-immunes (APS primaire). Dans les maladies auto-immunes, en particulier le LED, la prévalence atteint 30 %.
L’état prothrombotique de ce syndrome est dû en grande partie aux 3 anticorps anticoagulants caractéristiques : l’anticoagulant lupique, l’anticardiolipine et l’anti-β2-glycoprotéine 1. Le risque de thrombose augmente avec :
• Anticoagulant lupique ou action de l’anti β2-glycoprotéine 1 seul (risque de thrombose plus important qu’avec la présence d’anticardiolipine seule).
• Titres d’anticorps élevés (en particulier IgG).
• Positivité multiple en anticorps (associée au risque le plus élevé de thrombose).
• Facteurs de risque supplémentaires de thrombose au moment du diagnostic (par exemple, thrombose liée à l’hypertension, au tabagisme et au diabète sucré, et thrombose veineuse due à l’hyperlipidémie).
Les anomalies hématologiques les plus fréquemment observées dans le SAPL sont un temps de céphaline activée prolongé (qui n’est pas corrigé par le mélange avec du plasma normal en raison de la présence d’un anticoagulant lupique) et une thrombocytopénie légère à modérée.
Les anomalies hématologiques moins courantes sont l’anémie hémolytique et les microangiopathies thrombotiques (par exemple, purpura thrombocytopénique thrombotique).
Les autres caractéristiques du SAPL comprennent un dysfonctionnement cognitif (même en l’absence d’accident vasculaire cérébral), une maladie rénale, une valvulopathie cardiaque et des manifestations cutanées telles que des ulcères graves et des nécroses. Dans de rares cas, les patients atteints de SAPL peuvent présenter simultanément une thrombose dans plusieurs organes, appelée SAPL catastrophique, qui est mortelle chez jusqu’à 50 % des patients s’ils ne sont pas traités à temps.
| Diagnostic |
Il n’existe pas de critères diagnostiques pour le SAPL. Il convient donc d’être prudent lors de l’extrapolation des critères de classification développés pour la recherche à la pratique clinique, car ils n’ont pas été validés pour une utilisation clinique. Les manifestations les moins courantes de la maladie ne répondent pas non plus aux critères de recherche.
Le diagnostic de SAPL est suspecté chez les patientes présentant des événements thrombotiques récurrents ou inexpliqués ou des complications de grossesse, en particulier chez les patientes jeunes ou atteintes d’une maladie auto-immune (par exemple LED).
D’autres caractéristiques cliniques peuvent étayer le diagnostic, comme l’existence d’un Livedo réticulaire ou d’un temps de céphaline activée prolongé autrement inexpliqué). Cependant, d’autres causes de thrombose doivent également être envisagées, telles que la malignité, la thrombocytopénie (y compris celle provoquée par l’héparine et les thrombophilies).
Le diagnostic de SAPL est établi par la présence de l’un des anticorps antiphospholipides susmentionnés et par la présentation clinique appropriée.
Les anticorps doivent être présents dans le test répété à un intervalle d’au moins 12 semaines car, dans d’autres conditions, ils peuvent apparaître de manière transitoire (par exemple, infections). La recherche d’autres anticorps antiphospholipides dirigés contre d’autres antigènes (par exemple, les anticorps antiphosphatidylsérine/prothrombine) reste controversée et n’est pas recommandée pour une utilisation en routine.
Des résultats faussement positifs peuvent survenir. Les anticorps antiphospholipides peuvent être présents chez jusqu’à 12 % de la population générale, tandis que leur prévalence augmente avec l’âge. En l’absence d’APS, des anticorps antiphospholipides peuvent être observés dans les infections, la prise de médicaments et les tumeurs malignes.
Bien que l’on pense que les anticorps antiphospholipides jouent un rôle critique dans le développement de la thrombose dans le SAPL, la majorité des personnes considérées comme en bonne santé et qui possèdent des anticorps antiphospholipides ne développent pas de SAPL, en particulier lorsque les anticorps sont observés de manière isolée, ou à de faibles titres, ou sont absents dans le SAPL. refaire le test.
| Traitement |
Un hématologue doit intervenir dans le traitement du SAPL. S’il est associé à une maladie auto-immune (comme le LED), il peut également être pris en charge par un rhumatologue. De plus, l’obstétricien participera à la prise en charge des complications liées à la grossesse associées au SAPL.
Le traitement du SAPL comprend une prophylaxie primaire pour éviter les premiers événements thrombotiques et obstétricaux, une prophylaxie secondaire des événements thrombotiques veineux et artériels, la prise en charge des thromboses récurrentes et des complications obstétricales.
> Prophylaxie primaire
L’aspirine reste un traitement controversé pour prévenir un premier événement thrombotique en présence d’anticorps antiphospholipides . Cependant, il peut être envisagé chez les patients qui présentent des anticorps antiphospholipides à haut risque (c.-à-d. positivité triple ou multiple, anticoagulant lupique, titres d’anticorps persistants moyens à élevés) et s’ils présentent d’autres facteurs de risque thrombotique (p. ex. hypertension, tabagisme). , diabète, hyperlipidémie, chirurgie récente).
Pour les patients atteints de SAPL associé au LED, l’hydroxychloroquine est recommandée, car elle s’est avérée bénéfique en prophylaxie primaire, induisant la réduction des épisodes thromboemboliques. Cependant, l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans le SAPL primaire n’est pas actuellement recommandée.
> Prévention de la thrombose veineuse
Chez les patients atteints de SAPL ayant développé une thrombose veineuse non provoquée, une anticoagulation avec de l’héparine non fractionnée ou de l’héparine de bas poids moléculaire suivie d’un antagoniste de la vitamine K (warfarine) est recommandée, avec un INR (rapport international normalisé) cible de 2 à 3. .
Dans 2 essais contrôlés randomisés, il n’a pas été démontré que des doses élevées de warfarine (INR 3-4) réduisaient le risque de récidive d’événements thrombotiques veineux, mais étaient également associées à un taux de saignement plus élevé.
L’anticoagulation doit être poursuivie à long terme, car son arrêt s’accompagne d’un risque élevé de thrombose récurrente. Les voyages aériens long-courriers peuvent nécessiter des mesures supplémentaires pour prévenir la thromboembolie veineuse (par exemple, des bas de contention).
> Prévention des thromboses artérielles.
Il n’existe pas de consensus en raison du manque de preuves de haute qualité pour la prise en charge optimale du SAPL avec thrombose artérielle. En raison des taux plus élevés de thrombose artérielle récurrente dans le SAPL, les experts recommandent une anticoagulation avec de la warfarine, avec un INR cible > 3,0, ou une association d’aspirine et de warfarine, avec un INR cible de 2 à 3.
Bien que les études de cohorte suggèrent un taux de thrombose récurrente avec un INR > 3 obtenu avec la warfarine, deux études contrôlées randomisées n’ont montré aucune différence dans le taux de récidive avec la warfarine à des valeurs d’INR plus élevées.
Deux autres études, une prospective et une rétrospective, ont montré un taux plus faible de thrombose artérielle récurrente avec l’aspirine et la warfarine combinées. D’autres études ont montré que la monothérapie par la warfarine ou l’aspirine était tout aussi efficace pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux ischémiques chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral et ne possédant qu’un seul anticorps antiphospholipide. Par conséquent, certains experts ont suggéré que les patients puissent être traités uniquement avec de l’aspirine, à condition qu’il n’y ait pas d’autres indications d’anticoagulation.
> Thrombose récurrente chez le patient anticoagulé
Un épisode thrombotique récurrent malgré une anticoagulation thérapeutique est un scénario bien connu mais relativement rare.
Il n’existe aucune preuve de haute qualité pour étayer une stratégie thérapeutique. Les options potentielles incluent l’intensification du traitement par la warfarine pour atteindre un INR cible de 3-4, l’ajout d’aspirine (bien que cela soit associé à un risque accru de saignement), l’ajout d’hydroxychloroquine ou d’une statine, en utilisant un anticoagulant différent tel que l’héparine de faible poids. moléculaires ou leur combinaison. Les statines ont des propriétés immunomodulatrices pléiotropes, anti-inflammatoires et antithrombotiques, mais les essais cliniques font défaut.
> Syndrome obstétrical des antiphospholipides
Lorsque la grossesse présente des complications obstétricales et thrombotiques, le traitement actuellement recommandé est l’aspirine à faible dose et l’héparine de bas poids moléculaire à doses thérapeutiques. Cependant, jusqu’à 20 % des grossesses échouent malgré le traitement. Les facteurs de risque d’une grossesse infructueuse sont : une triple positivité des anticorps antiphospholipides, une maladie auto-immune associée et des manifestations thrombotiques.
Le SAPL obstétrical est traité avec de l’hydroxychloroquine, de faibles doses de prednisolone jusqu’à 14 semaines de gestation, des immunoglobulines, des échanges plasmatiques et une immunoadsorption. Les porteurs asymptomatiques d’anticorps antiphospholipides sont candidats à la thromboprophylaxie post-partum, compte tenu du risque accru de thrombose au cours de cette période. L’aspirine à faible dose a été utilisée comme prophylaxie primaire chez les patients présentant des anticorps antiphospholipides, mais il n’existe pas de données claires à ce sujet.
> Syndrome catastrophique des antiphospholipides
Le SAPL catastrophique se caractérise par de multiples thrombus avec une réponse inflammatoire systémique et un taux de mortalité élevé. En raison de la rareté de cette pathologie et du taux de mortalité élevé, il n’existe aucun essai contrôlé évaluant le traitement optimal.
Une revue rétrospective du Registre international des patients atteints de SAPL catastrophique a révélé que l’anticoagulation, des doses élevées de stéroïdes, la plasmaphérèse et/ou les immunoglobulines (trithérapie) avaient le taux de survie le plus élevé et, par conséquent, il s’agit du traitement recommandé pour le SAF catastrophique, bien qu’avec peu de certitude,
| Nouvelles thérapies |
> Anticoagulants oraux directs
Il n’existe pas suffisamment de preuves pour formuler des recommandations sur l’utilisation d’anticoagulants oraux directs dans le SAPL.
Deux essais contrôlés randomisés ont évalué son utilisation dans le SAPL. L’un d’eux a comparé le rivaroxaban à la warfarine, en utilisant le pourcentage moyen de changement dans la génération de thrombine, un marqueur de l’hypercoagulabilité, comme principal critère de jugement, et a constaté que le rivaroxaban est inférieur à la warfarine pour inhiber la génération de thrombine.
L’examen des taux de thromboembolie veineuse comme critère de jugement secondaire n’a montré aucune différence entre les 2 interventions, ni aucune différence dans les événements indésirables.
L’autre essai, qui examinait la thrombose comme critère de jugement principal dans une population à haut risque (triple positivité des anticorps antiphospholipides), a été arrêté prématurément en raison d’un taux plus élevé d’événements thrombotiques artériels dans le groupe rivaroxaban. Des essais sont en cours évaluant d’autres anticoagulants oraux directs, tels que l’apixaban.
| Thérapie immunomodulatrice |
La recherche sur les thérapies immunomodulatrices augmente en raison des mécanismes immunitaires impliqués dans l’APS. Les résultats d’essais chez la souris suggèrent que l’inhibition des cellules B est impliquée.
Une série de cas pilotes de phase 2 en ouvert portant sur 19 participants recevant du rituximab a suggéré que le médicament pourrait être utilisé dans le traitement de manifestations non thrombotiques (par exemple, ulcères cutanés, dysfonctionnement cognitif).
Une autre revue de séries de cas portant sur 24 patients recevant du rituximab a également noté des améliorations variables des ulcères cutanés, de la thrombocytopénie, du dysfonctionnement valvulaire cardiaque et du dysfonctionnement cognitif, ainsi que chez 2 patients présentant une thrombose. Les principaux événements indésirables comprenaient des complications infectieuses. Il a également été démontré que l’activation du complément initie et amplifie le SAF.
Il existe des rapports de cas décrivant l’utilisation de l’éculizumab, un anticorps monoclonal C5, pour le traitement du SAPL. Il a été utilisé avec succès comme traitement de la microangiopathie thrombotique après transplantation rénale chez des patients ayant des antécédents de LED et de microangiopathie thrombotique rénale, et comme prophylaxie de la microangiopathie thrombotique récurrente après transplantation. Le principal risque est l’infection par des organismes encapsulés et les patients doivent donc être immunisés contre Neisseria meningitidis .
| Vignette clinique et conseils aux médecins |
Vignette clinique • Un homme de 62 ans atteint du syndrome des antiphospholipides avec antécédents de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire compliquée d’une thromboembolie chronique. En raison d’une hypertension pulmonaire, il a été transféré dans un centre tertiaire pour une endartériectomie pulmonaire. Il était positif uniquement à l’anticoagulant lupique. Le patient recevait de la warfarine au long cours avec un INR cible de 2-3. • Il a subi avec succès une endartériectomie pulmonaire, mais a récidivé quelques semaines après sa sortie avec une ulcération et une nécrose de la peau abdominale ; La biopsie cutanée a montré une nécrose des tissus conjonctifs épidermiques et dermiques avec une microthrombose des petits et moyens vaisseaux avec une panniculite dans le derme environnant. Si cela était dû à une nécrose cutanée induite par la warfarine, il était passé au danaparoïde, mais la nécrose cutanée et la thrombocytopénie (nadir plaquettaire de 18 × 109/L) se sont progressivement aggravées. Le diagnostic présomptif était une rechute du syndrome des antiphospholipides, précipitée par la chirurgie, avec des manifestations ne répondant pas aux critères, telles qu’une nécrose cutanée et une thrombocytopénie. Il a été traité avec un régime d’immunosuppression avec de la méthylprednisolone pulsée, 1 g/jour, pendant 3 jours ; immunoglobuline intraveineuse; 3 doses de rituximab 500 mg/semaine, ainsi qu’une oxygénothérapie hyperbare. Après le traitement, sa numération plaquettaire s’est améliorée à 50 × 109/l et ses lésions abdominales se sont également améliorées. Il a pu rentrer chez lui en toute sécurité après un séjour à l’hôpital de 4 semaines. |
| Expliquer le syndrome des antiphospholipides aux patients |
• Le syndrome des antiphospholipides est une affection provoquée par le système immunitaire qui peut entraîner des troubles hémorragiques et des complications de grossesse. • Les caillots peuvent se former n’importe où dans le corps, mais particulièrement dans le cœur, le cerveau, les jambes et les poumons. • Les problèmes de grossesse comprennent les fausses couches à répétition et les naissances prématurées. • Elle est le plus souvent prise en charge par un hématologue, un obstétricien (si associée à une grossesse) et un rhumatologue (si associée à une autre maladie du système immunitaire). • Cette maladie peut être facilement traitée avec des médicaments anticoagulants qui sont généralement administrés à long terme. |
