Prodromale MCI ist ein Stadium der Prädemenz mit Anzeichen oder Symptomen, die darauf hindeuten, dass sich später eine MCI entwickeln wird. Sie umfasst kognitive Defizite, motorische Symptome und Anzeichen, Schlafstörungen, autonome Dysfunktion und neuropsychiatrische Beeinträchtigungen.
Da diese frühen Manifestationen ≥ 15 Jahre vor dem Ausbruch der Demenz auftreten können, stellt die Früherkennung von MCI besondere Herausforderungen dar.
| Wie stellt sich die prodromale DLB normalerweise dar? |
Grundlegende klinische Merkmale, die für eine DLB charakteristisch sind, die sich vor dem Auftreten einer Demenz entwickelt hat und die im Allgemeinen mit leichten kognitiven Veränderungen einhergehen. Nicht bei allen Patienten liegt ein spontaner Parkinsonismus vor.
TCR ist eine Parasomnie, die Jahre oder Jahrzehnte vor dem Ausbruch von Demenz oder Parkinson auftritt und ein Vorbote einer α-Synucleinopathie sein kann. Bei Patienten mit leichten kognitiven Defiziten sagen sowohl Parkinsonismus als auch TCR stark einen späteren Übergang zu MCI statt zu Alzheimer-Krankheit (AD) oder anderen Arten von Demenz voraus.
Delir und Schwankungen in der Wahrnehmung und Erregung können im Prädemenzstadium auftreten. Visuelle Halluzinationen (VA) treten wahrscheinlich spontan auf oder werden durch Krankheit oder Medikamente verursacht.
Es wurden 3 prototypische prodromale MCI-Syndrome vorgeschlagen:
(1) leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI),
(2) deliröser Beginn oder
(3) psychiatrischer Beginn.
| ACL mit Lewy-Körperchen |
ACL mit Lewy-Körpern (ACL-CL) erfordert eine kognitive Beeinträchtigung, die vom Patienten oder einem Informanten oder Arzt, der sie kennt, geäußert wird. Außerdem sind Defizite in einem oder mehreren kognitiven Bereichen erforderlich, die größer sind als für das Alter zu erwarten, die nicht auf eine seit langem bestehende niedrige kognitive Funktion zurückzuführen sind und die nicht mit akuten medizinischen oder neurologischen Erkrankungen verbunden sind.
Diese kognitiven Defizite beeinträchtigen die typische Alltagsfunktion nicht; Es sollte eine allgemeine Erhaltung des vorherigen Grades an Unabhängigkeit bei minimaler Beeinträchtigung der alltäglichen funktionellen Fähigkeiten gegeben sein.
Kognitive Beeinträchtigungen können außerdem in einzelne oder mehrere Domänen sowie in amnestische oder nichtamnestische Beeinträchtigungen kategorisiert werden, was dabei hilft, Untergruppen nach ihrer Beziehung zu (1) pathologischen Korrelaten und Biomarkern und (2) Unterschieden in der Abnahme- und Progressionsrate zu klassifizieren zur Demenz.
| Kognitive Präsentation von ACL-CL |
Das kognitive Muster von ACL-CL ähnelt dem von MCI und umfasst deutliche Defizite in der Aufmerksamkeit/exekutiven und visuellen Verarbeitung, wobei Gedächtnis und Objekterwähnung relativ erhalten bleiben. Beeinträchtigungen bei Aufmerksamkeitsaufgaben, Verarbeitungsgeschwindigkeit und Sprachfluss stellen Aufmerksamkeits-/Ausführungsdefizite dar, und visuelle Unterscheidungs-, Montage- und figurative Zeichenaufgaben stellen visuelle und räumliche Wahrnehmungsdefizite dar.
Das Leistungsmuster von ACL-CL lässt sich am besten als nicht-amnestisches ACL mit einer oder mehreren Domänen oder als amnestisches ACL mit mehreren Domänen charakterisieren, während amnestisches ACL mit einer Domäne eher ein AD-ACL darstellt. Nicht-amnestisches ACL entwickelt sich selten zu AD, ist jedoch mit einem erhöhten Risiko für den Übergang zu MCI verbunden, wobei das Risiko im Vergleich zum amnestischen ACL zehnfach erhöht ist.
Angesichts der Tatsache, dass bei einer beträchtlichen Untergruppe von MCI-Patienten gleichzeitig eine AD-bedingte Pathologie vorliegt, die ihr kognitives Profil beeinflussen kann, sollte ACL-CL als wichtiger Teil der Differentialdiagnose bei Amnesiepatienten betrachtet werden.
| Operationalisierung der ACL-CL |
Die Identifizierung von ACL ermöglicht die Diagnose eines möglichen oder wahrscheinlichen ACL-CL auf der Grundlage der Anzahl qualifizierender klinischer Merkmale oder Biomarker. Die Begriffe „möglich“ und „wahrscheinlich“ beziehen sich auf die Wahrscheinlichkeit einer CL-Erkrankung und nicht auf das MCI-Syndrom.
Strukturierte Diagnosetools können dabei helfen, grundlegende klinische Merkmale von MCI zu identifizieren, die dem Auftreten kognitiver Schwierigkeiten vorausgehen, mit ihnen zusammenfallen oder ihnen folgen.
Kognitive Schwankungen können eine geringere Amplitude oder Häufigkeit aufweisen als bei schwereren Erkrankungen. Die klinischen Merkmale, die eine MCI unterstützen, können anderen Ursachen untergeordnet sein, was die diagnostische Spezifität verringert.
| ACL-CL und ACL-EP |
Es besteht möglicherweise Unsicherheit bei der Entscheidung, wie Patienten, die sowohl an MCI als auch an Parkinson leiden, am besten kategorisiert werden sollen. ACL-PD ist die am besten geeignete Diagnose, wenn die Parkinson-Krankheit (PD) diagnostiziert wird, bevor eine signifikante kognitive Beeinträchtigung auftritt.
Die Anwendung der 1-Jahres-Regel ähnlich der zur Trennung von MCI- und PD-Demenz verwendeten Regel kann bei der Unterscheidung einiger Fälle von ACL-CL und ACL-PD hilfreich sein, wenn das Auftreten und die Reihenfolge leichter Parkinson-Symptome und kognitiver Beeinträchtigungen eindeutig festgestellt werden können.
Andernfalls kann eine Erstdiagnose einer prodromalen CL-Erkrankung vorzuziehen sein. Die kognitiven Defizite von ACL-PD können heterogen sein, wobei Aufmerksamkeit/exekutive Funktion, visuell-räumliche Fähigkeiten und Gedächtnis überproportional beeinträchtigt sind. Ähnlich wie bei ACL-CL kommen nicht-amnestisches ACL und multidomänenamnestisches ACL häufiger vor.
| Biomarker des prodromalen MCI |
Direkte Messungen von α-Synuclein würden eine definitive Diagnose in einem frühen Stadium ermöglichen, sind jedoch noch nicht validiert. Daher sollten Ersatzbiomarker für die CL-Erkrankung verwendet werden, wie dies auch für die Diagnose von MCI der Fall ist.
| Vorgeschlagene Biomarker: |
Verringerung der Dopamintransporter (TDA)-Aufnahme in Ganglien, nachgewiesen durch SPECT oder PET: nützlich zur Unterscheidung von MCI von AD und Empfindlichkeit zur Unterscheidung von ACL-CL von ACL-AD.
Polysomnographische (PSG) Bestätigung von REM-Schlaf ohne Atonie: Der Zusammenhang zwischen einem wahrscheinlichen TCR und einer klaren Dokumentation von REM-Schlaf ohne Atonie (SRSA) auf PSG weist auf eine hohe Wahrscheinlichkeit einer zugrunde liegenden prodromalen Synukleinopathie hin.
Reduzierte Meta-Iodbenzylguanidin (MIBG)-Aufnahme bei der Myokardszintigraphie: Es scheint ausreichend Beweise dafür zu geben, dass diese abnormale Aufnahme bei einem Patienten mit MCI die Diagnose einer prodromalen MCI stützt, es sind jedoch weitere Studien erforderlich.
| Mögliche Biomarker: |
Hierbei handelt es sich um mit der CL-Erkrankung kompatible Biomarker, die bei der Beurteilung hilfreich sind, für die es jedoch noch keine ausreichenden Belege für Sensitivität und Spezifität gibt.
• Quantitatives EEG mit Verlangsamung und dominanter Frequenzvariabilität: EEG-Verlangsamung sagt Demenz bei PD und TCR voraus; Die anschließende langsame Wellenaktivität mit periodischen Schwankungen im Prä-Alpha-Bereich unterstützt MCI.
Quantitative EEG (EEGC)-Methoden zeigen, dass eine dominante Frequenz <8 Hz und eine dominante Frequenzvariabilität >1,5 Hz typisch für MCI sind und Prädiktoren für die Progression von ACL zu MCI sind.
• Relativer Erhalt medialer Temporallappenstrukturen in der strukturellen Bildgebung: Der Erhalt des Hippocampus bei Patienten mit ACL unterstützt das Fortschreiten zu MCI statt AD-Demenz mit einer Sensitivität von 85 % und einer Spezifität von 61 %.
• Inselverdünnung und Volumenverlust der grauen Substanz: Bei der prodromalen DLB kommt es zu einer Verdünnung der Inselrinde mit einer Atrophie der grauen Substanz, die vorwiegend die anterioren cingulären und medialen Frontalstrukturen betrifft. Dies steht im Gegensatz zu dem umfangreicheren Verlust der grauen Substanz in den temporalen, frontalen und parietalen Regionen von Personen mit prodromaler AD.
• Geringe okzipitale Aufnahme im Metabolismus-/Perfusionsscan: Okzipitaler Hypometabolismus im PET zusammen mit der relativen Erhaltung des posterioren cingulären Metabolismus (Cingulum-Insel-Zeichen) stellt einen Biomarker für MCI dar.
> Andere Biomarker: Derzeit gibt es keinen α-Synuclein-Radioliganden mit ausreichenden Belegen für seine Nützlichkeit bei der Bildgebung von DLB oder anderen α-Synucleinopathien. Die Messung von α-Synuclein-Aggregaten im Liquor liefert ermutigende vorläufige Ergebnisse.
Weitere Kandidaten für frühe direkte oder indirekte Biomarker sind die Identifizierung von Ablagerungen von phosphoryliertem α-Synuclein im peripheren Nervengewebe anhand von Hautbiopsien, Ganganalysen und Anomalien bei der Unterscheidung des Farbsehens.
| MCI-Beginn mit Delir |
Das Auftreten von Delir (oder akuter Verwirrtheit) als Frühsymptom der DLB wurde in zahlreichen Berichten beschrieben.
Es ist wichtig zu erkennen, dass sich MCI zunächst als Delir manifestieren kann, da die meisten Leitlinien für Verhaltensstörungen mit Delir Antipsychotika als Erstbehandlung empfehlen. Ein anhaltendes Delir kann auch den Verdachtsindex für MCI erhöhen.
Bei Patienten, bei denen ein Delir diagnostiziert wurde, sollte eine sorgfältige Suche nach anderen MCI-Merkmalen mit einer niedrigen Schwelle für Biomarkertests durchgeführt werden, insbesondere bei Patienten mit wiederkehrendem, ungeklärtem oder anhaltendem Delir. Das Ausmaß, in dem Delir-Präsentationen Biomarker-Anomalien im Zusammenhang mit MCI oder anderen prodromalen MCI-Präsentationen aufweisen, ist unklar.
| MCI mit psychiatrischem Beginn |
Frühere Studien deuteten darauf hin, dass MCI eine primäre psychiatrische Störung darstellen könnte. Eine schwere depressive Störung und eine Spätpsychose sind die häufigsten Symptome. Zu den Symptomen gehören visuelle und andere Halluzinationen sowie systemische Wahnvorstellungen wie das Capgras-Syndrom, Apathie, Angstzustände und Depressionen.
MCI-Fälle mit psychiatrischem Beginn lassen sich nur aufgrund primärer psychiatrischer Phänomene oder des neuropsychologischen Profils nicht leicht von Fällen mit spät einsetzender Psychose ohne CL unterscheiden. Obwohl primäre psychiatrische Manifestationen häufig mit leichten kognitiven Defiziten einhergehen, kann die kognitive Beurteilung und Interpretation der Leistung schwierig sein, wenn psychiatrische Symptome im Vordergrund stehen.
Erste Berichte deuten darauf hin, dass die 123I-MIBG-Szintigraphie bei MCI mit psychiatrischer Erkrankung nützlich sein könnte, obwohl weitere Studien erforderlich sind, um diese Ergebnisse zu bestätigen und den Wert anderer MCI-Biomarker in diesen Fällen zu bestimmen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass immer noch unklar ist, wie Patienten mit auffälligen, spät einsetzenden psychiatrischen Symptomen identifiziert werden können, denen möglicherweise eine zugrunde liegende CL-Erkrankung vorliegt und die anschließend eine MCI entwickeln.
| Idiopathische REM-Schlaf-Verhaltensstörung |
TCR ist durch ein abnormales Schlafverhalten während des REM-Schlafs gekennzeichnet, begleitet von einem Verlust der Muskelatonie (REM-Schlaf ohne Atonie oder SRSA) im PSG.
Für die Diagnose einer prodromalen MCI wird eine TCR-Anamnese anhand einer eindeutigen Beschwerde über die Nachstellung eines Traums durch einen Bettpartner oder einen anderen Zeugen erstellt, ohne dass Hinweise auf Störungen vorliegen, die TCR imitieren könnten.
Zu den bekannten Erkrankungen, die einen TCR imitieren, gehören Non-REM-Parasomnien (Schlafwandeln, Sprechen im Schlaf oder andere Verhaltensweisen, die sich aus Non-REM-Schlafstadien ergeben), obstruktive Schlafapnoe, verwirrendes Erwachen oder nächtliche Anfälle.
Bei fehlendem PSG wird das Risiko einer falsch-positiven TCR-Diagnose durch den Einsatz optimierter Schlaffragebögen reduziert.
TCR gilt als idiopathisch, bis es mit einer anderen bestehenden neurologischen Erkrankung in Verbindung gebracht wird, wobei die häufigste die α-Synucleinopathie (PD, ECL oder MSA) ist. Obwohl es sich möglicherweise um eine der ersten Manifestationen handelt, ist es nicht möglich, klar zu unterscheiden, ob eine Person mit TCR zuerst eine Demenz entwickelt, d eine Diagnose von PD. /primaryASM. Jeder Subtyp von MCI, der mit einem durch PSG bestätigten TCR assoziiert ist, stellt höchstwahrscheinlich eine zugrunde liegende CL-Erkrankung dar.
| Autonome Dysfunktion/Anosmie und andere unspezifische Prodromalsymptome der CL-Erkrankung |
Patienten mit MCI berichten häufig über eine autonome Dysfunktion in der Vorgeschichte, wobei 25–50 % über Verstopfung, orthostatischen Schwindel, Harninkontinenz, erektile Dysfunktion, vermehrtes Schwitzen oder Speichelfluss klagen. Da es bei älteren Menschen jedoch viele andere Ursachen für eine autonome Dysfunktion gibt, haben diese Symptome einen geringen prädiktiven Wert.
| Schlussfolgerungen und zukünftige Ausrichtung |
Die Diagnose von MCI im Demenzstadium hängt von der Identifizierung vollständig ausgeprägter zentraler klinischer Merkmale ab, die im Prodromalstadium mild sein oder fehlen können, während die Biomarker-Evidenz möglicherweise auch schwächer ist und sich sogar von denen im Prodromalstadium unterscheidet. von Demenz. Mehrere neue Kandidaten für direkte und indirekte Biomarker befinden sich in der Entwicklung.
Es ist anerkannt, dass der klinische Phänotyp neurodegenerativer Erkrankungen die Interaktion zwischen mehreren Hirnpathologien und daher mehrere Biomarker einzelner Pathologien (z. B. α-Synuclein, β-Amyloid und Tau) oder von Krankheitssurrogaten (z. B. metabolische Bildgebung/Bildgebung) widerspiegelt. EEG).
Obwohl die drei Prodromalsyndrome der MCI separat beschrieben wurden, ist es unwahrscheinlich, dass sie sich gegenseitig ausschließen, und es kann zu erheblichen Überschneidungen kommen.
Trotz der potenziellen Vorteile einer frühzeitigen Diagnose sollte man sich auch darüber im Klaren sein, wie wichtig es ist, eine falsche Diagnose einer prodromalen MCI mit den potenziell negativen Folgen zu vermeiden, die dies für den Einzelnen haben könnte. Die prädiktive Validität der hier vorgeschlagenen verschiedenen Kategorien und Kombinationen von Kriterien muss durch prospektive Studien geklärt werden, bevor sie für eine breite klinische Anwendung übernommen werden.
Das DSM5 empfiehlt die Diagnose einer leichten neurokognitiven Störung (NCD) mit CL „für Personen, die Kern- oder Hinweismerkmale in einem Stadium aufweisen, in dem die kognitiven oder funktionellen Beeinträchtigungen nicht schwerwiegend genug sind, um die Kriterien für eine schwere NCD zu erfüllen.“ ICD-11 verfolgt einen ähnlichen Ansatz zur Diagnose leichter TNC auf syndromaler Ebene und listet sowohl die CL-Erkrankung als auch die Parkinson-Krankheit als mögliche Ursachen auf.
Die diagnostische Lage für andere prodromale Manifestationen von MCI, z. B. Deliriumbeginn und psychiatrischer Beginn, ist weniger klar als für ACL. Die Operationalisierung spezifischer Kriterien für diese Syndrome ist noch nicht gerechtfertigt, und eine zuverlässige Unterscheidung zwischen der Minderheit wahnhafter und psychiatrischer Patienten, die eine zugrunde liegende CL-Pathologie haben, und der Mehrheit, bei denen dies nicht der Fall ist, wird wahrscheinlich nur erreicht, wenn geeignete Biomarker entwickelt werden. Routine.
