L’MCI prodromico è uno stadio di pre-demenza con segni o sintomi che indicano che l’MCI si svilupperà successivamente e comprende deficit cognitivi, sintomi e segni motori, disturbi del sonno, disfunzione autonomica e deterioramento neuropsichiatrico.
Poiché queste manifestazioni precoci possono verificarsi ≥ 15 anni prima dell’esordio della demenza, la diagnosi precoce di MCI presenta sfide particolari.
| Come si presenta solitamente la DLB prodromica? |
Caratteristiche cliniche di base caratteristiche di una DLB sviluppate prima che potesse comparire la demenza, che sono generalmente accompagnate da lievi alterazioni cognitive. Il parkinsonismo spontaneo non è presente in tutti i pazienti.
La TCR è una parasonnia che si manifesta anni o decenni prima dell’esordio della demenza o del parkinsonismo e può presagire l’α-sinucleinopatia. Nei pazienti con deficit cognitivi lievi, sia il parkinsonismo che il TCR predicono fortemente una successiva transizione al MCI piuttosto che alla malattia di Alzheimer (AD) o ad altri tipi di demenza.
Durante la fase pre-demenza possono comparire delirio e fluttuazioni nella cognizione e nell’eccitazione. È probabile che le allucinazioni visive (VA) si verifichino spontaneamente o siano causate da malattie o farmaci.
Sono state proposte 3 prototipiche sindromi MCI prodromiche:
(1) deterioramento cognitivo lieve (MCI),
(2) esordio delirante o
(3) esordio psichiatrico.
| ACL con corpi di Lewy |
L’ACL con corpi di Lewy (ACL-CL) richiede un deterioramento cognitivo espresso dal paziente o da un informatore o medico che li conosca. Sono inoltre richiesti deficit in uno o più domini cognitivi che siano maggiori del previsto per l’età, che non rappresentino una funzione cognitiva bassa di lunga durata e che non siano associati a malattie mediche o neurologiche acute.
Questi deficit cognitivi non interferiscono con il tipico funzionamento quotidiano; dovrebbe esserci una preservazione generale del precedente livello di indipendenza con un’interferenza minima nelle abilità funzionali quotidiane.
Il deterioramento cognitivo può essere ulteriormente classificato come dominio singolo o multiplo e come amnestico o non amnestico, il che aiuta a classificare i sottogruppi in base alla loro relazione con (1) correlati patologici e biomarcatori e (2) differenze nel tasso di declino e progressione alla demenza.
| Presentazione cognitiva di ACL-CL |
Il modello cognitivo di ACL-CL è simile a quello di MCI e comprende marcati deficit nell’attenzione/elaborazione esecutiva e visiva, con memoria e menzione degli oggetti relativamente preservate. I deficit nei compiti di attenzione, nella velocità di elaborazione e nella fluidità verbale costituiscono deficit attenzionali/esecutivi, mentre i compiti di discriminazione visiva, assemblaggio e disegno figurato costituiscono deficit di percezione visiva e spaziale.
Il modello di prestazione di ACL-CL è meglio caratterizzato come ACL non amnestico a dominio singolo o multidominio, o come ACL amnestico multidominio, mentre è più probabile che l’ACL amnestico a dominio singolo rappresenti AD-ACL. L’ACL non amnestico progredisce raramente in AD, ma è associato a un aumento del rischio di transizione al MCI con un rischio dieci volte maggiore rispetto all’ACL amnestico.
Dato che un sottogruppo sostanziale di pazienti con MCI ha una coesistente patologia correlata all’AD che può influenzare il loro profilo cognitivo, ACL-CL dovrebbe essere considerato una parte importante della diagnosi differenziale nei soggetti amnesici.
| Operazionalizzazione dell’ACL-CL |
L’identificazione dell’ACL consente una diagnosi di ACL-CL possibile o probabile in base al numero di caratteristiche cliniche o biomarcatori qualificanti. I termini possibile e probabile si riferiscono alla probabilità della malattia CL e non alla sindrome MCI.
Strumenti diagnostici strutturati possono aiutare a identificare le caratteristiche cliniche di base del MCI che precedono, coincidono o seguono l’insorgenza delle difficoltà cognitive.
Le fluttuazioni cognitive possono essere di ampiezza o frequenza inferiori rispetto a malattie più gravi. Le caratteristiche cliniche che supportano il MCI possono essere secondarie ad altre cause, il che riduce la specificità diagnostica.
| ACL-CL e ACL-EP |
Potrebbe esserci incertezza nel decidere come classificare al meglio i pazienti che presentano sia MCI che parkinsonismo. ACL-PD è la diagnosi più appropriata quando la malattia di Parkinson (PD) viene diagnosticata prima che si verifichi un deterioramento cognitivo significativo.
L’adozione della regola di 1 anno simile a quella utilizzata per separare la demenza da MCI e PD può essere utile nel distinguere alcuni casi di ACL-CL e ACL-PD se l’esordio e l’ordine dei sintomi di parkinsonismo lieve e di deterioramento cognitivo possono essere chiaramente stabiliti.
Altrimenti, può essere preferibile una diagnosi iniziale di malattia prodromica della CL. I deficit cognitivi dell’ACL-PD possono essere eterogenei, con attenzione/funzione esecutiva, abilità visuospaziali e memoria colpite in modo sproporzionato. Similmente a quanto avviene nell’ACL-CL, l’ACL non amnestico e l’ACL amnestico multidominio sono più comuni.
| Biomarcatori del MCI prodromico |
Le misurazioni dirette dell’α-sinucleina offrirebbero una diagnosi definitiva in una fase iniziale, ma non sono ancora convalidate. Pertanto, dovrebbero essere utilizzati biomarcatori surrogati della malattia da CL, come nel caso della diagnosi di MCI.
| Biomarcatori proposti: |
Riduzione dell’assorbimento del trasportatore della dopamina (TDA) nei gangli dimostrata da SPECT o PET: utile per discriminare MCI da AD e sensibilità per distinguere ACL-CL da ACL-AD.
Conferma polisonnografica (PSG) del sonno REM senza atonia: l’associazione tra un probabile TCR più una chiara documentazione del sonno REM senza atonia (SRSA) sul PSG indica un’alta probabilità di una sinucleinopatia prodromica sottostante.
Ridotto assorbimento di meta-iodobenzilguanidina (MIBG) alla scintigrafia miocardica: sembrano esserci prove sufficienti che questo assorbimento anormale in un paziente con MCI supporti la diagnosi di MCI prodromico, ma sono necessari ulteriori studi.
| Possibili biomarcatori: |
Si tratta di biomarcatori compatibili con la malattia da CL che aiutano nella valutazione, ma per i quali non esistono ancora prove sufficienti di sensibilità e specificità.
• EEG quantitativo con rallentamento e variabilità della frequenza dominante: il rallentamento dell’EEG predice la demenza nella PD e nel TCR; la successiva attività delle onde lente con fluttuazioni periodiche nell’intervallo pre-alfa supporta l’MCI.
I metodi EEG quantitativi (EEGC) mostrano che una frequenza dominante <8 Hz e una variabilità della frequenza dominante >1,5 Hz sono tipiche del MCI, essendo predittori della progressione da ACL a MCI.
• Conservazione relativa delle strutture del lobo temporale mediale nell’imaging strutturale: la conservazione dell’ippocampo nei pazienti con ACL supporta la progressione verso MCI piuttosto che verso demenza AD con una sensibilità dell’85% e una specificità del 61%.
• Assottigliamento dell’isola e perdita di volume della materia grigia: nella DLB prodromica, l’assottigliamento della corticale insulare si verifica con atrofia della sostanza grigia che colpisce prevalentemente il cingolo anteriore e le strutture frontali mediali. Ciò contrasta con la perdita più estesa di materia grigia nelle regioni temporali, frontali e parietali dei soggetti con AD prodromico.
• Basso assorbimento occipitale alla scansione del metabolismo/perfusione: l’ipometabolismo occipitale alla PET insieme alla relativa conservazione del metabolismo del cingolo posteriore (segno dell’isola del cingolo) costituisce un biomarker di MCI.
> Altri biomarcatori: attualmente non esiste alcun radioligando α-sinucleina con prove sufficienti a sostegno della sua utilità nell’imaging della DLB o di altre α-sinucleinopatie. La misurazione degli aggregati di α-sinucleina nel liquido cerebrospinale fornisce risultati preliminari incoraggianti.
Altri candidati per biomarcatori precoci diretti o indiretti includono l’identificazione di depositi di α-sinucleina fosforilata nel tessuto nervoso periferico da biopsia cutanea, analisi dell’andatura e anomalie nella discriminazione della visione dei colori.
| Esordio del MCI con delirio |
La comparsa di delirio (o confusione acuta) come caratteristica iniziale della DLB è stata descritta in numerosi studi.
È importante riconoscere che il MCI può inizialmente presentarsi come delirio perché la maggior parte delle linee guida per i disturbi comportamentali associati al delirio raccomandano gli antipsicotici come trattamento di prima linea. Il delirio prolungato può anche aumentare l’indice di sospetto per MCI.
Nei pazienti con diagnosi di delirio, dovrebbe essere eseguita un’attenta ricerca di altre caratteristiche di MCI con una soglia bassa per il test dei biomarcatori, specialmente in quelli con delirio ricorrente, inspiegabile o prolungato. Non è chiara la misura in cui le presentazioni con delirio mostrano anomalie dei biomarcatori associati al MCI o ad altre presentazioni prodromiche del MCI.
| MCI ad esordio psichiatrico |
Studi precedenti suggerivano che il MCI potesse presentarsi come un disturbo psichiatrico primario. Il disturbo depressivo maggiore e la psicosi a esordio tardivo sono le manifestazioni più comuni. I sintomi includono allucinazioni visive e di altro tipo e deliri sistemici come la sindrome di Capgras, apatia, ansia e depressione.
I casi di MCI ad esordio psichiatrico non sono facilmente differenziabili dai casi di psicosi ad esordio tardivo non-CL sulla base solo dei fenomeni psichiatrici primari o del profilo neuropsicologico. Sebbene le manifestazioni psichiatriche primarie siano spesso accompagnate da lievi deficit cognitivi, la valutazione cognitiva e l’interpretazione della prestazione possono essere difficili quando i sintomi psichiatrici sono prominenti.
I rapporti iniziali suggeriscono che la scintigrafia con 123I-MIBG può essere utile nel MCI ad esordio psichiatrico, sebbene siano necessari ulteriori studi per confermare questi risultati e per determinare il valore di altri biomarcatori MCI in questi casi. In sintesi, non è ancora chiaro come identificare i pazienti con sintomi psichiatrici prominenti ad esordio tardivo che potrebbero avere una malattia CL sottostante e successivamente progredire verso MCI.
| Disturbo idiopatico del comportamento del sonno REM |
Il TCR è caratterizzato da un comportamento anomalo di attivazione del sonno durante il sonno REM, accompagnato da perdita di atonia muscolare (sonno REM senza atonia o SRSA) nel PSG.
Per la diagnosi di MCI prodromico, l’anamnesi di TCR si ottiene da una chiara denuncia di una rievocazione di un sogno da parte di un compagno di letto o di un altro testimone, senza evidenza di disturbi che potrebbero simulare il TCR.
Condizioni note che imitano un TCR includono parasonnie non-REM (sonnambulismo, sonnambulismo o altri comportamenti derivanti da fasi del sonno non-REM), apnea ostruttiva del sonno, risvegli confusionali o convulsioni notturne.
In assenza di PSG, il rischio di una diagnosi di TCR falso positivo è ridotto dall’uso di questionari sul sonno ottimizzati.
Il TCR è considerato idiopatico finché non è associato ad un’altra condizione neurologica in corso, la più comune delle quali è l’α-sinucleinopatia (PD, ECL o MSA). Sebbene possa trattarsi di una delle prime manifestazioni, non è possibile distinguere chiaramente se una persona che si presenta con TCR svilupperà prima la demenza, cioè se progredirà verso una diagnosi primaria di MCI, o prima il parkinsonismo, cioè verso una diagnosi di PD. /primaryASM. È molto probabile che qualsiasi sottotipo di MCI associato a TCR confermato da PSG rappresenti una malattia CL sottostante.
| Disfunzione autonomica/anosmia e altri sintomi prodromici non specifici della malattia da CL |
I pazienti con MCI riferiscono frequentemente una storia di disfunzione autonomica, con il 25%-50% che lamenta uno o più casi di stitichezza, vertigini ortostatiche, incontinenza urinaria, disfunzione erettile, aumento della sudorazione o salivazione. Tuttavia, poiché esistono molte altre cause di disfunzione autonomica negli anziani, questi sintomi hanno un basso valore predittivo.
| Conclusioni e direzione futura |
La diagnosi di MCI nello stadio di demenza dipende dall’identificazione di caratteristiche cliniche fondamentali pienamente espresse che possono essere lievi o assenti nello stadio prodromico, quando l’evidenza dei biomarcatori può anche essere più debole e addirittura differire da quella riscontrata nello stadio prodromico. di demenza. Sono in fase di sviluppo numerosi nuovi biomarcatori candidati, diretti e indiretti.
È riconosciuto che il fenotipo clinico dei disturbi neurodegenerativi riflette l’interazione tra diverse patologie cerebrali e, quindi, più biomarcatori di singole patologie (ad esempio, α-sinucleina, β-amiloide e tau) o di surrogati della malattia (ad esempio, imaging metabolico/ EEG).
Sebbene le 3 sindromi prodromiche del MCI siano state descritte separatamente, è improbabile che si escludano a vicenda e potrebbero esserci sostanziali sovrapposizioni.
Nonostante i potenziali benefici della diagnosi precoce, si dovrebbe anche essere consapevoli dell’importanza di evitare una falsa diagnosi di MCI prodromico con le potenziali conseguenze negative che ciò potrebbe avere per un individuo. La validità predittiva delle diverse categorie e combinazioni di criteri qui proposte deve essere chiarita da studi prospettici prima che vengano adottate per un uso clinico diffuso.
Il DSM5 raccomanda una diagnosi di disturbo neurocognitivo lieve (NCD) con CL "per gli individui che presentano caratteristiche fondamentali o suggestive in una fase in cui i deficit cognitivi o funzionali non sono abbastanza gravi da soddisfare i criteri per un disturbo neurocognitivo maggiore". L’ICD-11 adotta un approccio simile alla diagnosi di TNC lieve a livello sindromico ed elenca sia la malattia CL che la PD come possibili cause.
La posizione diagnostica per altre manifestazioni prodromiche del MCI, vale a dire l’esordio delirante e l’esordio psichiatrico, è meno chiara che per l’ACL. L’operazionalizzazione di criteri specifici per queste sindromi non è ancora giustificata e una differenziazione affidabile della minoranza di pazienti deliranti e psichiatrici che hanno una patologia CL sottostante, dalla maggioranza che non ce l’ha, sarà probabilmente raggiunta solo quando saranno sviluppati biomarcatori applicabili. routine.
