Aktuelle Forschungsergebnisse, die in der Zeitschrift Sciences Advances veröffentlicht und von CONICET-Forschern und spanischen Kollegen durchgeführt wurden, zeigen, dass das als Galectin-1 (Gal-1) bekannte Protein die Entwicklung pathologischer Gefäßumgestaltungen verhindert, die Arteriosklerose und AAA zugrunde liegen. Dies wurde einerseits durch den Vergleich der Expressionsniveaus von Gal-1 in Proben von Patienten mit Arteriosklerose und Bauchaortenaneurysma (AAA) mit Kontrollgeweben und andererseits durch die Durchführung verschiedener Tests nachgewiesen. in vivo.
Die gemeinsame Arbeit ermöglichte es, die Expertise in Kardiologie und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) der von José Luis Martín-Ventura geleiteten Gruppe am Netzwerk Biomedizinisches Forschungszentrum für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CIBERCV) und der Autonomen Universität Madrid (UAM) zu artikulieren. mit der umfangreichen Erfahrung, die das Team um Gabriel Rabinovich , CONICET-Forscher am Institut für Biologie und Experimentelle Medizin (IBYME, CONICET – F-IBYME), bei der Untersuchung der Rolle von Gal-1 in verschiedenen pathologischen Szenarien hat, wie z Krebs, Autoimmunerkrankungen und Infektionen.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sterben jährlich etwa 18 Millionen Menschen an den Folgen dieser Art von Krankheit. Atherosklerose und AAA sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen, deren zugrunde liegende Ursache ein pathologischer Gefäßumbau ist.
Arteriosklerose ist durch die Bildung sogenannter atheromatöser Plaques gekennzeichnet, die bei Destabilisierung ihren Inhalt freisetzen und die Bildung von Thromben fördern, die den Blutfluss blockieren. AAA zeichnet sich durch eine Erweiterung der Bauchaorta aus, die bis zum Bruch der Arterie führen kann, was in den meisten Fällen zum Tod führt. Da es sich um eine asymptomatische Erkrankung handelt, ist es sehr schwierig, sie zu diagnostizieren, bevor sie tödlich verläuft.
Bis heute zielen die meisten Medikamente zur Behandlung dieser Art von Krankheiten darauf ab, den Cholesterinspiegel und andere Lipidwerte zu senken oder den Blutzucker zu senken. Aber sobald diese Pathologien fortgeschritten sind, sind sie sehr schwer zu behandeln . Deshalb ist es sehr wichtig, dass die Forschung mit dem Ziel durchgeführt wird, Medikamente zu entwickeln, die sowohl Arteriosklerose als auch AAA entgegenwirken können.
Gal-1 und pathologischer Gefäßumbau
„Aus früheren Forschungen wussten wir, dass Gal-1 eine sehr wichtige Rolle bei der Regulierung des Immunsystems spielt – indem es als Immunmodulator fungiert – und dass es darüber hinaus bestimmte Gefäßprogramme moduliert. Auf diese Weise bei Krebs.“ „Gal-1 hilft Tumoren, der Immunantwort zu entkommen und neue Blutgefäße – Angiogenese – zu schaffen, die die Migration von Tumorzellen und die Bildung von Metastasen begünstigen“, erklärte Dr. Gabriel. Rabinovich von IBYME-CONICET.
„Andererseits ermöglicht Gal-1 in Situationen der Autoimmunität – in denen das Immunsystem geschwächt ist und funktionelles Gewebe angreift und seine eigenen Antigene als fremd erkennt –, die Funktion der tolerogenen Schaltkreise wiederherzustellen und Entzündungen zu hemmen. Die Rolle von Gal-1 bei der Modulation sowohl immunologischer als auch vaskulärer Programme ließ uns vermuten, dass dieses Protein eine Rolle bei der Arteriosklerose spielen könnte, wo diese beiden Komponenten stark ausgeprägt sind. Aber wir hatten sehr wenig Erfahrung in der Kardiologie, und als Martín-Ventura eine Zusammenarbeit vorschlug, schien das eine ausgezeichnete Idee zu sein“, fügte er hinzu.
Gal-1-Expression in gesunden menschlichen Aorten, bei Arteriosklerose und bei AAA
Der erste Schritt der Forschung bestand darin, die Gal-1-Spiegel in menschlichen Atherom-Plaques mit denen in Proben gesunder Aortenwände zu vergleichen.
„Diese erste Studie ermöglichte uns zu sehen, dass in den Plaques von Patienten mit Arteriosklerose die Expression von Gal-1 im Vergleich zu den Kontrollproben stark reduziert war.“ „Obwohl wir noch nicht wussten, durch welche Mechanismen, gab uns dies einen Hinweis darauf, dass die Entstehung von Arteriosklerose mit dem Rückgang von Gal-1 zusammenhängen könnte “, sagt Rabinovich.
Anschließend wollte das Forschungsteam untersuchen, was mit der Expression von Gal-1 im menschlichen AAA geschah, und stellte fest, dass die Werte, wie bei Arteriosklerose, drastisch abnahmen ; Dies deutete darauf hin, dass der Verlust dieses Galectins die Entwicklung von Mechanismen begünstigt, die mit dem pathologischen Gefäßumbau verbunden sind, der beiden kardiovaskulären Pathologien zugrunde liegt.
„Im Fall von AAA, einer Krankheit, die still und ohne Vorwarnung fortschreitet, könnte die Deregulierung der Gal-1-Expression sogar als Biomarker für die Phantomprogression dienen. Das heißt, Gal 1 könnte ein Fenster sein, um die Pathologie rechtzeitig zu erkennen“, sagt Sebastián Maller , einer der Autoren der Arbeit, der zwischen 2014 und 2019 am IBYME promovierte.
Die Bildung von Atherom-Plaques bei Mäusen mit Gal-1-Mangel und ihre Umkehrung durch die Verabreichung von rekombinantem Gal-1
Nachdem festgestellt wurde, dass in menschlichen Aorten von Patienten mit Atherosklerose die Expression von Gal-1 stark verringert war, wollte das Forschungsteam herausfinden, was passiert, wenn Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass sie Gal-1 nicht exprimieren, an Atherosklerose erkrankt sind, und was passiert, wenn Wildgenotyp-Mäuse werden dem gleichen Prozess unterzogen.
„Als Arteriosklerose induziert wurde, zeigten Gal-1-defiziente Mäuse immer größere atheromatöse Plaques als Wildtyp-Mäuse. Der Unterschied war noch deutlicher als wir erwartet hatten. Dies bestätigte, was wir beim Menschen gesehen hatten“, sagt Juan Manuel Pérez-Sáez , CONICET-Forscher bei IBYME und einer der Protagonisten der Arbeit.
Einer der interessantesten Aspekte der Forschung war, als Mäusen mit Gal-1-Mangel, die zur Bildung atherosklerotischer Plaques angeregt wurden, rekombinantes Gal-1 verabreicht wurde, um zu analysieren, ob der pathologische Zustand rückgängig gemacht werden konnte. Die Ergebnisse seien „ überraschend erfolgreich “ gewesen, heißt es in einer CONICET-Erklärung.
Die Behandlung führte zu einer 34-prozentigen Reduzierung der Läsionsfläche in der Aorta im Vergleich zur Vehikel-Kontrollabgabe. Auch die Größe der Teller wurde deutlich reduziert. Ähnliche Effekte wurden gefunden, wenn Gal-1-defiziente AAA-Mäuse mit rekombinantem Gal-1 behandelt wurden.
„Die Behandlung mit Gal-1 verringerte die Größe des nekrotischen Kerns, ein Marker für die Instabilität fortgeschrittener atherosklerotischer Plaques, was Plaquerupturen und damit verbundene Komplikationen wie Infarkt oder Schlaganfall verhindern könnte“, sagte Dr. José Luis. Martín-Ventura, von CIBERCV und der Autonomen Universität Madrid.
„Diese Ergebnisse sind sehr ermutigend, wenn man bedenkt, dass es eine Lücke in der Verfügbarkeit von Behandlungen für diese Herz-Kreislauf-Erkrankungen gibt. Obwohl es noch ein langer Weg ist, bis dies bei Patienten angewendet werden kann, ist es unser Ziel, dass diese Forschung therapeutische Kontinuität haben kann “, fügte Rabinovich hinzu.
Die Wirkmechanismen von Gal-1 bei der Vorbeugung von Arteriosklerose
Nachdem anhand von Beobachtungen an Menschen und Tiermodellen festgestellt werden konnte, dass ein Zusammenhang zwischen der Abnahme des Gal-1-Spiegels und der Entwicklung von Arteriosklerose besteht, wollte das Forschungsteam klären, wie und durch welche Mechanismen dies geschieht Protein ist an der Verhinderung pathologischer Gefäßumgestaltungen beteiligt.
Bei der Entstehung der Arteriosklerose lassen sich drei grundlegende Mechanismen erkennen. Ein früher Mechanismus hängt mit der sogenannten Bildung von Schaumzellen zusammen. Dieser Prozess erfolgt durch eine Verletzung der Endothelwände, die es einer Reihe von Lipiden, hauptsächlich Cholesterin, ermöglicht, in die Arterie einzudringen; Darauf reagieren Zellen des Immunsystems – Makrophagen –, die beginnen, die freigesetzten Lipide zu phagozytieren und eine schaumige Form anzunehmen. Diese Schaumzellen lagern sich an den Wänden der Arterien ab und lösen einen Entzündungsprozess aus.
Ein zweiter Mechanismus hängt mit der phänotypischen Veränderung der sogenannten glatten Muskelzellen zusammen, bei denen es sich um Gefäßzellen handelt, die die Arterien auskleiden. Bei der Entwicklung von Arteriosklerose ändern diese Zellen ihr Programm, sie sind nicht mehr kontraktil und beginnen, weniger plastisch, faseriger und proliferativer zu werden. Bei einer Änderung des Phänotyps umgeben glatte Muskelzellen die Schaumzellen und verringern das Kaliber der Aorta weiter. So entstehen Atherom-Plaques. Ein dritter Mechanismus, der späteste, tritt ein, wenn als Reaktion auf die beiden vorherigen eine Nekrose auftritt, d Schiffe.
„Das erste, was wir untersuchen wollten, war, wie Gal-1 durch Modulation des Immunsystems in die Vorbeugung von Arteriosklerose eingreifen kann. Entgegen unseren Erwartungen stellten wir nicht fest, dass sich in den Plaques von Mäusen mit Gal-1-Mangel eine größere Anzahl von Makrophagen befand. Wir beobachteten jedoch, dass die vorhandenen Makrophagen effizienter waren und mehr Lipide phagozytierten. Das heißt, Gal-1 moduliert nicht die Anzahl der Makrophagen, die auf die Verletzung reagieren, wohl aber deren Funktionalität“, sagte Rabinovich.
„Da wir wissen, dass Gal-1 eine immunsuppressive Rolle spielt, gingen wir davon aus, dass das Immunsystem ohne Gal-1 aktiver wäre und mehr Makrophagen rekrutieren würde. Es stellte sich jedoch heraus, dass die Anzahl der Zellen, die als Reaktion auf die Verletzung rekrutiert wurden, gleich war, ihre Fähigkeit, zu Schaumzellen zu werden, jedoch größer war“, erklärte Pérez-Sáez.
Zweitens wollten die Forscher wissen, ob Gal-1 auch bei der Arteriosklerose durch die Modulation von Gefäßprogrammen eine Rolle spielt, und sie konnten feststellen, dass Gal-1 eine Schlüsselrolle bei der phänotypischen Veränderung glatter Muskelzellen spielt.
Durch die proteomische Untersuchung der Aorta von Gal-1-defizienten Mäusen, die es uns ermöglicht, alle Proteine nachzuweisen, die dereguliert werden, wenn ein Gen gelöscht wird (in diesem Fall Gal-1), stellten sie fest, dass die Proteine am stärksten moduliert wurden waren mitochondriale Proteine. „Mitochondrien sind Organellen, von denen die Energie und der Stoffwechsel der Zelle abhängen, deren Funktion bei Arteriosklerose stark verändert ist“, erklärte Rabinovich. Aus dieser Studie wurde festgestellt, dass Gal-1 durch das mitochondriale Atmungsprogramm Veränderungen in der Stoffwechselfunktionalität glatter Muskelzellen moduliert.
„Das bedeutet, dass Gal 1 eine doppelte Rolle bei der Arteriosklerose spielt. „Einerseits wirkt es als Immunmodulator, indem es die Bildung von Schaumzellen verhindert, aber es hemmt auch die phänotypische Veränderung glatter Muskelzellen“, sagte Rabinovich.
Im Rahmen der Forschung gelang es auch, die Auswirkungen zu bestimmen, die die Verabreichung von rekombinantem Gal-1 auf diese Mechanismen hat. „Die Verabreichung von rekombinantem Gal-1 an Gal-1-defiziente atherosklerotische Mäuse verhinderte die Phagozytierung von Lipiden durch Makrophagen und damit die Bildung von Schaumzellen, stellte aber auch die Kontraktilität glatter Muskelzellen wieder her, die ihren Phänotyp verändert hatten.“ Mit anderen Worten: Die Verabreichung von rekombinantem Gal-1 kann bei Mäusen die atherosklerotischen Mechanismen umkehren, die durch das endogene Fehlen dieses Proteins ausgelöst werden“, schloss Rabinovich.
Bei der Beobachtung, was bei Mäusen mit AAA passiert, einer Pathologie, deren Mechanismen denen der Arteriosklerose ähneln, obwohl sie einen stärkeren Proteinabbau (Proteolyse) beinhaltet, waren die Ergebnisse ähnlich.
