Des recherches récentes, publiées dans la revue Sciences Advances et réalisées par des chercheurs du CONICET et des collègues espagnols, montrent que la protéine connue sous le nom de galectine-1 (Gal-1) empêche le développement du remodelage vasculaire pathologique à l’origine de l’athérosclérose et de l’AAA. Cela a été prouvé, d’une part, en comparant les niveaux d’expression de Gal-1 dans des échantillons provenant de patients atteints d’athérosclérose et d’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA) avec des tissus témoins, et, d’autre part, en réalisant différents tests. in vivo.
Le travail collaboratif a permis d’articuler l’expertise en cardiologie et maladies cardiovasculaires (CVD) du groupe dirigé par José Luis Martín-Ventura du Réseau Centre de Recherche Biomédicale pour les Maladies Cardiovaculaires (CIBERCV) et l’Université Autonome de Madrid (UAM), avec la vaste expérience que possède l’équipe dirigée par Gabriel Rabinovich , chercheur CONICET à l’Institut de biologie et de médecine expérimentale (IBYME, CONICET – F-IBYME), dans l’étude du rôle de Gal-1 dans différents scénarios pathologiques, tels que cancer, maladies auto-immunes et infections.
Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès dans le monde. Selon les chiffres de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), environ 18 millions de personnes meurent chaque année des suites de ce type de pathologie. L’athérosclérose et l’AAA sont des maladies cardiovasculaires dont la cause sous-jacente est un remodelage vasculaire pathologique.
L’athérosclérose est caractérisée par la formation de ce que l’on appelle des plaques d’athérome qui, une fois déstabilisées, libèrent leur contenu et favorisent la formation de thrombus qui bloquent la circulation sanguine. L’AAA se distingue par la dilatation de l’aorte abdominale, qui peut évoluer vers la rupture de l’artère, entraînant, dans la plupart des cas, la mort. Comme il s’agit d’une maladie asymptomatique, il est très difficile de la diagnostiquer avant qu’elle n’entraîne une issue fatale.
Jusqu’à aujourd’hui, la plupart des médicaments utilisés pour traiter ces types de maladies visent à abaisser les taux de cholestérol et d’autres lipides, ou à réduire la glycémie. Mais une fois ces pathologies avancées, elles sont très difficiles à traiter . C’est pourquoi il est très important que des recherches soient menées dans le but ultime de concevoir des médicaments capables de contrecarrer à la fois l’athérosclérose et l’AAA.
Gal-1 et remodelage vasculaire pathologique
"Nous savions, grâce à des recherches antérieures, que Gal-1 joue un rôle très important dans la régulation du système immunitaire -en agissant comme un immunomodulateur- et qu’en outre, il module certains programmes vasculaires. De cette manière, dans le cancer , Gal-1 aide les tumeurs à échapper à la réponse immunitaire et à créer de nouveaux vaisseaux sanguins – angiogenèse – qui favorisent la migration des cellules tumorales et la formation de métastases », a indiqué le Dr Gabriel Rabinovich, d’IBYME-CONICET.
« En revanche, dans les situations d’auto-immunité – dans lesquelles le système immunitaire est exacerbé et attaque les tissus fonctionnels, reconnaissant ses propres antigènes comme étrangers –, Gal-1 permet de restaurer le fonctionnement des circuits tolérogènes et d’inhiber l’inflammation. Le rôle de Gal-1 dans la modulation des programmes immunologiques et vasculaires nous amène à penser que cette protéine pourrait jouer un rôle dans l’athérosclérose, où ces deux composantes sont très marquées. Mais nous avions très peu d’expérience en cardiologie, alors lorsque Martín-Ventura a proposé de travailler ensemble, cela nous a semblé une excellente idée », a-t-il ajouté.
Expression de Gal-1 dans des aortes humaines saines, dans l’athérosclérose et dans les AAA
La première étape de la recherche consistait à comparer les niveaux de Gal-1 dans les plaques d’athérome humain avec ce qui se passait dans des échantillons de parois aortiques saines.
« Cette première étude nous a permis de constater que dans les plaques de patients atteints d’athérosclérose, l’expression de Gal-1 était fortement réduite par rapport à ce qui se passait dans les échantillons témoins. "Même si nous ne savions pas encore par quels mécanismes, cela nous a donné une indication selon laquelle le développement de l’athérosclérose pourrait être lié à la diminution de Gal-1 ", explique Rabinovich.
Par la suite, l’équipe de recherche a voulu étudier ce qui arrivait à l’expression de Gal-1 dans l’AAA humain et a constaté que, comme cela s’est produit dans l’athérosclérose, les niveaux diminuaient considérablement ; qui a indiqué que la perte de cette galectine favorise le développement de mécanismes liés au remodelage vasculaire pathologique qui est à l’origine des deux pathologies cardiovasculaires.
« Dans le cas de l’AAA, qui est une maladie qui progresse silencieusement et sans avertissement, la dérégulation de l’expression de Gal-1 pourrait même servir de biomarqueur de progression fantôme. Autrement dit, Gal 1 pourrait être une fenêtre pour détecter la pathologie à temps », indique Sebastián Maller , l’un des auteurs de l’ouvrage, qui a fait son doctorat à l’IBYME entre 2014 et 2019.
La formation de plaques d’athérome chez les souris déficientes en Gal-1 et leur inversion grâce à l’administration de Gal-1 recombinant
Après avoir observé que dans les aortes humaines de patients atteints d’athérosclérose, l’expression de Gal-1 était considérablement diminuée, l’équipe de recherche a voulu voir ce qui se passerait si des souris génétiquement modifiées pour ne pas exprimer Gal-1 étaient induites à l’athérosclérose, par rapport à ce qui se passerait si les souris de génotype sauvage sont soumises au même processus.
«Lorsque l’athérosclérose a été induite, les souris déficientes en Gal-1 présentaient des plaques d’athérome de plus en plus grandes que les souris de type sauvage. La différence était encore plus visible que ce à quoi nous nous attendions. Cela a confirmé ce que nous avions vu chez l’homme », déclare Juan Manuel Pérez-Sáez , chercheur CONICET à l’IBYME et l’un des protagonistes des travaux.
L’un des aspects les plus intéressants de la recherche a été l’administration de Gal-1 recombinant à des souris déficientes en Gal-1, induites à former des plaques d’athérosclérose, pour analyser si l’état pathologique pouvait être inversé. Les résultats ont été « étonnamment réussis », selon un communiqué du CONICET.
Le traitement a entraîné une réduction de 34 pour cent de la zone de lésion dans l’aorte par rapport à l’administration témoin par véhicule. La taille des assiettes a également été sensiblement réduite. Des effets similaires ont été observés lorsque des souris AAA déficientes en Gal-1 ont été traitées avec du Gal-1 recombinant.
"Le traitement avec Gal-1 a réduit la taille du noyau nécrotique, un marqueur d’instabilité des plaques athéroscléreuses avancées, ce qui pourrait empêcher la rupture de la plaque et les complications associées telles qu’un infarctus ou un accident vasculaire cérébral", a déclaré le Dr José Luis. Martín-Ventura, de CIBERCV et de l’Université Autonome de Madrid.
« Ces résultats sont très encourageants si l’on considère qu’il existe une lacune dans la disponibilité des traitements pour ces pathologies cardiovasculaires. Même s’il reste encore un long chemin à parcourir avant que cela puisse être appliqué aux patients, notre objectif est que cette recherche puisse avoir une continuité thérapeutique », a ajouté Rabinovich.
Les mécanismes d’action de Gal-1 dans la prévention de l’athérosclérose
Une fois qu’il a été possible de déterminer, à partir de ce qui a été observé chez des modèles humains et animaux, l’existence d’un lien entre la diminution des taux de Gal-1 et le développement de l’athérosclérose, l’équipe de recherche a cherché à élucider comment – par quels mécanismes – cette la protéine est impliquée dans la prévention du remodelage vasculaire pathologique.
Trois mécanismes fondamentaux peuvent être reconnus dans le développement de l’athérosclérose. Un mécanisme précoce est lié à ce que l’on appelle la formation de cellules spumeuses. Ce processus résulte d’une lésion des parois de l’endothélium, qui permet à une série de lipides, principalement du cholestérol, de commencer à pénétrer dans l’artère ; Ce à quoi réagissent les cellules du système immunitaire – les macrophages – qui commencent à phagocyter les lipides libérés et à prendre une forme mousseuse. Ces cellules spumeuses se déposent sur les parois des artères, produisant un processus inflammatoire.
Un deuxième mécanisme est lié au changement phénotypique des cellules dites musculaires lisses, qui sont des cellules vasculaires qui tapissent les artères. Au cours du développement de l’athérosclérose, ces cellules changent de programme, elles cessent d’être contractiles et commencent à devenir moins plastiques, plus fibreuses et prolifératives. Lors du changement de phénotype, les cellules musculaires lisses entourent les cellules spumeuses et réduisent encore le calibre de l’aorte. C’est ainsi que se forment les plaques d’athérome. Un troisième mécanisme, le plus tardif, se produit lorsque, en réponse aux deux précédents, commence à se produire une nécrose, c’est-à-dire une mort cellulaire importante, et à générer une instabilité des plaques, avec la possibilité de les briser et d’obstruer leur contenu. navires.
« La première chose que nous voulions étudier était de savoir comment Gal-1 pouvait intervenir dans la prévention de l’athérosclérose grâce à la modulation du système immunitaire. Contrairement à ce à quoi nous nous attendions, nous n’avons pas constaté de plus grand nombre de macrophages dans les plaques des souris déficientes en Gal-1. Cependant, nous avons observé que les macrophages présents étaient plus efficaces et phagocytaient davantage de lipides. Autrement dit, Gal-1 ne module pas le nombre de macrophages qui répondent à la blessure, mais il module leur fonctionnalité », a déclaré Rabinovich.
« Comme nous savons que Gal-1 joue un rôle immunosuppresseur, nous avons supposé qu’en son absence, le système immunitaire serait plus actif et recruterait davantage de macrophages. Mais il s’est avéré que le nombre de cellules recrutées pour répondre à la blessure était le même, mais que leur capacité à devenir des cellules spumeuses était plus grande », a expliqué Pérez-Sáez.
Deuxièmement, les chercheurs ont voulu savoir si Gal-1 jouait également un rôle dans l’athérosclérose à travers la modulation des programmes vasculaires, et ils ont pu déterminer que Gal-1 joue un rôle clé dans le changement phénotypique connu par les cellules musculaires lisses.
Grâce à l’étude protéomique de l’aorte de souris déficientes en Gal-1, qui permet de détecter toutes les protéines qui sont dérégulées lorsqu’un gène est délété (en l’occurrence Gal-1), ils ont vu que les protéines les plus modulées étaient des protéines mitochondriales. "Les mitochondries sont des organites dont dépendent l’énergie et le métabolisme de la cellule, dont la fonction est fortement altérée dans l’athérosclérose", a expliqué Rabinovich. À partir de cette étude, il a été déterminé que, grâce au programme de respiration mitochondriale, Gal-1 module les changements dans la fonctionnalité métabolique des cellules musculaires lisses.
« Cela signifie que Gal 1 joue un double rôle dans l’athérosclérose. D’une part, il agit comme un immunomodulateur en empêchant la formation de cellules spumeuses, mais il inhibe également le changement phénotypique des cellules musculaires lisses », a déclaré Rabinovich.
La recherche a également réussi à déterminer les effets de l’administration de Gal-1 recombinant sur ces mécanismes. « L’administration de Gal-1 recombinants à des souris athéroscléreuses déficientes en Gal-1 a empêché les macrophages de phagocyter les lipides et, par conséquent, la formation de cellules spumeuses, mais a également restauré la contractilité des cellules musculaires lisses qui avaient modifié leur phénotype. En d’autres termes, l’administration de Gal-1 recombinante peut inverser, chez la souris, les mécanismes athéroscléreux déclenchés par l’absence endogène de cette protéine », a conclu Rabinovich.
En observant ce qui se passe chez les souris atteintes d’AAA, une pathologie dont les mécanismes sont similaires à ceux de l’athérosclérose, bien qu’ils impliquent une plus grande dégradation des protéines (protéolyse), les résultats ont été similaires.
